O mieloma múltiplo (MM) é uma malignidade hematológica comum, e o tratamento individualizado de doentes com MM tem sido um problema para os hematologistas clínicos. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) classifica actualmente os pacientes MM em duas categorias, os que são adequados para transplantes de células estaminais hematopoiéticas e os que não o são, com base na estratégia global de tratamento para pacientes MM. Os dados de 2008 do Registo Internacional de Transplantes de Medula Óssea mostram que o MM é actualmente a neoplasia hematológica maligna com o maior número de transplantes completados em cada ano, dos quais quase 90% são transplantes autólogos de células estaminais hematopoiéticas/progenitológicas ( As indicações para transplante de MM baseiam-se numa combinação da idade do paciente, função dos órgãos e estado de aptidão física. Os principais componentes do processo de tratamento para pacientes adequados ao transplante de células estaminais hematopoiéticas para MM são a selecção da terapia de indução, o momento do transplante, a aplicação da modalidade apropriada de transplante de células estaminais e a terapia de manutenção pós-transplante. Este artigo discute apenas as decisões de tratamento individualizado adequadas aos doentes com HSCT MM. Huang Wenrong, Departamento de Hematologia, Hospital Pequim 301
Selecção do regime de terapia de indução antes do transplante
A eficácia da terapia de indução afecta directamente a eficácia do TCTH autólogo subsequente, e o estudo clínico de Bolonha 96 demonstrou que as taxas de CR/nCR para o TCTH simples e duplo foram de 52% e 73% respectivamente para aqueles que responderam à terapia de indução, enquanto que para aqueles que não responderam à terapia de indução, as taxas de CR/nCR foram de apenas 11% e 12% para o TCTH simples e duplo. Portanto, os regimes de terapia de indução adequados para doentes com TCTH MM devem atingir vários objectivos: controlo rápido da doença e lutar pela máxima remissão; recuperação de lesões relacionadas com a doença (por exemplo, insuficiência renal) sempre que possível; visar o mínimo de efeitos secundários do tratamento; reduzir a morte precoce da doença; e minimizar a perturbação da recolha de células estaminais.
Os regimes de terapia por indução adequados para transplante de células estaminais hematopoiéticas devem ser seleccionados com base numa combinação de três factores: estado do paciente, risco de tumor e regime de tratamento. Os factores do paciente incluem factores importantes tais como a idade do paciente, estado físico, complicações relacionadas com a MM e doenças concomitantes. Os factores tumorais incluem estratificação do factor de risco citogenético e carga tumoral associada ao prognóstico da MM. O centro médico da mayo classifica a MM activa em grupos de risco elevado, intermédio e padrão com base no perfil citogenético. o grupo de risco elevado é caracterizado por Del 17p, t(14;16) e t(14;20); o grupo de risco intermédio por t(4;14), Del 13 e subdiploidy; o grupo de risco padrão é caracterizado por hiperdiplóide, t(11;14) e t(6;14). As células MM com anomalias genéticas como o t(4;14) e Del 13 foram mal tratadas com medicamentos anti-angiogénicos como o salbutamol, e as taxas de CR/nCR foram apenas 8,5% e 12% em doentes MM com t(4;14) e Del 13 anomalias tratadas com salbutamol combinado com dexametasona, e aumentaram para 40% e 39%, respectivamente, quando combinadas com bortezomib , mas o bortezomib não melhorou taxas de remissão por indução em pacientes com Del 17pMM. Com o uso de drogas como a talidomida, lenalidomida e bortezomib nos últimos anos, a taxa de resposta à terapia de indução em MM melhorou significativamente, com taxas de VGPR inferiores a 20% para os regimes iniciais de VAD e M2, mas quase 70% para o bortezomib combinado com talidomida e dexametasona, e até 80% para o regime RVD de bortezomib combinado com lenalidomida e dexametasona. . Como a maioria dos pacientes MM são submetidos ao TCTH autólogo, a selecção de regimes de indução para pacientes MM prontos para transplante deve ter em conta o impacto do regime na qualidade das células estaminais, para além dos factores do paciente, características do tumor e a eficácia do próprio regime. Para além de agentes alquilantes como o Marfalan, que podem afectar as células estaminais, a aplicação da nova droga lenalidomida também pode ter um efeito tóxico cumulativo sobre as células estaminais. Os pacientes MM sobre lenalidomida devem, de preferência, ter as suas células estaminais autólogas colhidas antes de 6 meses de dosagem inicial, e os estudos clínicos actuais não encontraram um efeito significativo da talidomida e do bortezomib na colheita de células estaminais em pacientes MM. As recomendações do NCCN 2010 para a terapia de indução para pacientes MM com transplante de células estaminais hematopoiéticas são principalmente uma combinação de bortezomib, dexametasona, adriamicina, talidomida e lenalidomida.
Cronologia do transplante de células estaminais hematopoiéticas
Fermand JP et al. relataram que o transplante precoce com TCTH autólogo uma vez que o paciente tenha alcançado um bom resultado com a terapia de indução é preferível ao transplante tardio após a progressão, embora o TCTH autólogo precoce tenha demonstrado ser mais eficaz do que o transplante tardio. Embora a sobrevivência global (OS) tenha sido de 64,6 meses para o TCTH autólogo precoce e 64 meses para o transplante tardio, não houve diferença significativa na OS entre transplante precoce e tardio; contudo, a mortalidade relacionada com o transplante (TRM) foi de 9% para o transplante precoce em comparação com 14% para o transplante tardio, e o tempo de sobrevivência sem sintomas e a toxicidade relacionada com o tratamento foi significativamente mais longo para o transplante precoce do que para o transplante tardio. O Registo Europeu de Transplante de Medula Óssea (EBMT)[8] relatou que pacientes com mieloma múltiplo submetidos a transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas de dose reduzida (RIC allo-HSCT) tiveram uma SO e sobrevivência sem progressão (PFS) significativamente melhor quando transplantados na primeira remissão do que os transplantados na não primeira remissão. Os pacientes com MM que foram submetidos ao RIC allo-HSCT dentro de 1 ano de doença tinham SO e PFS significativamente mais longos do que os transplantados após 1 ano de doença, e TRM significativamente mais baixos do que os pacientes com MM transplantados após 1 ano de doença. Portanto, quer se considere o TCTH autólogo ou o TCTH alogénico, este deve ser realizado o mais cedo possível após a doença do doente MM ter sido controlada por terapia de indução.
Escolha da modalidade de transplante de células estaminais hematopoiéticas
Existem quatro tipos principais de HSCT disponíveis para o tratamento de MM: HSCT autólogo simples (AHSCT), HSCT autólogo duplo (DAHSCT), HSCT autólogo simples HSCT sequencial de dose reduzida alogénico (AHSCT + RIC allo-HCT) e HSCT alogénico de medula clara (MAC allo-HCT). HCT). A escolha da modalidade de transplante deve basear-se em vários factores tais como a idade do paciente, estado físico, estratificação do risco de tumor, resposta ao tratamento e estado do doador.
O estudo único autólogo do HSCT IFM 90 relatou que o AHSCT foi significativamente melhor do que a quimioterapia convencional por si só para pacientes MM, tanto em termos de taxa de resposta ao tratamento como de SO e PFS. Por conseguinte, recomenda-se o AHSCT para prolongar a sobrevivência dos doentes e melhorar a qualidade de vida em doentes MM com 65-75 anos ou menos, que sejam capazes de cuidar de si próprios e que não tenham nenhuma deficiência significativa na função dos órgãos. Como a profundidade da resposta após tratamento em pacientes MM está intimamente relacionada com o tempo de progressão, alguns estudiosos procuraram aumentar a profundidade da resposta ao tratamento aumentando a intensidade do pré-tratamento com AHSCT para melhorar o resultado do transplante do paciente. Contudo, Moreau P et al [9] descobriram que a mafalana combinada com a radioterapia corporal total (TBI) no AHSCT não aumentou as taxas de remissão, e que o SO e a EFS dos pacientes diminuíram em vez disso. Também descobriram que BU/CY, um regime de pré-tratamento comumente utilizado noutros transplantes de tumores hematológicos, não aumentou a eficácia em comparação com Marfalan 200, e que as taxas de sobrevivência foram significativamente mais baixas no grupo BU/CY em comparação com Marfalan 200. Por conseguinte, Marfalan 200 mg/m2 tornou-se agora o regime de pré-tratamento aceite para AHSCT. Estudos recentes demonstraram que a combinação de Marfalan com bortezomib em regimes de pré-tratamento pode aumentar significativamente a eficácia do AHSCT se os doentes não tiverem sofrido efeitos secundários graves, tais como neurotoxicidade durante a administração anterior de bortezomib. Portanto, para pacientes adequados com MM, um regime de pré-tratamento do AHSCT pode ser considerado com Marfalan em combinação com bortezomib.
A necessidade de duplo HSCT autólogo em pacientes MM adequados para o AHSCT deve ser determinada pelo resultado do primeiro transplante. Como resultado, o duplo transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (DAHSCT) foi em tempos considerado o padrão de cuidados para pacientes com mieloma múltiplo transplantado. Contudo, uma análise estratificada da eficácia do TCTH autólogo duplo versus TCTH autólogo único revelou que, se os doentes MM não obtiveram uma resposta parcial muito boa (VGPR) ou melhor no primeiro transplante, precisavam de ser capazes de aumentar o grau de remissão e ganhar uma vantagem de sobrevivência no segundo transplante, com o SO de 7 anos a melhorar de 11% no TCTHSC simples para 43% no TCTHD; se os doentes MM obtiveram um VGPR no Se os pacientes MM conseguissem mais do que o VGPR no primeiro transplante, não se poderia conseguir mais nenhum aumento na remissão e no benefício de sobrevivência a partir do segundo transplante a pedido. Subsequentemente, o estudo clínico de Bolonha 96 também confirmou que embora a eficácia global do DAHSCT fosse significativamente melhor do que a de um único HSCT autólogo, os pacientes MM que obtiveram nCR ou CR ou superior após o primeiro transplante não puderam beneficiar de um segundo HSCT autólogo. Portanto, desde 2007, as directrizes da NCCN recomendam um segundo TCTH autólogo para pacientes adequados ao TCTH autólogo se o primeiro transplante não alcançar um resultado acima do VGPR, enquanto um segundo TCTH autólogo não é recomendado se o primeiro transplante alcançar um resultado acima do VGPR.Desikan KR et al [11] comparativamente estudados Desikan KR et al [11] compararam o regime de pré-tratamento para segundo transplante em pacientes com DAHSCT e constataram que o aumento da intensidade do pré-tratamento com radioterapia sistémica (TBI) ou ciclofosfamida (Cy) sobre Marfalan 200 mg/m2 não melhorou a taxa de remissão completa, mas, em vez disso, resultou numa diminuição significativa da OS e EFS devido ao aumento da toxicidade do pré-tratamento, com OS e EFS medianos de 76 e 61 meses no grupo MEL e 25 e 15 meses no grupo MEL+TBI grupo aos 25 e 15 meses, respectivamente, e 39 e 27 meses no grupo MEL+Cy. Portanto, o regime de pré-tratamento para pacientes MM submetidos a um segundo HSCT continua a ser apropriado com Marfalan 200 mg/m2.
TCTH autólogo único, sequencial de dose reduzida e alogénico (AHSCT + TCT-RIC allo-HCT) Embora o TCTH autólogo seja a principal modalidade de transplante para pacientes MM, o TCTH autólogo não cura MM e os pacientes terão uma progressão da doença potencialmente fatal dentro de 10 anos, na sua maioria. Bruno B et al. descobriram que os pacientes MM com menos de 65 anos de idade foram divididos em dois grupos com base na disponibilidade de dadores irmãos compatíveis com HLA e na preferência dos pacientes, com um grupo a receber duplo transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (DAHSCT) e o outro grupo a receber um único transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas com uma dose reduzida de pré-tratamento de dadores irmãos compatíveis com HLA. Não houve diferença significativa na TRM entre os dois grupos, com uma taxa de RC de 26% e uma RC de 63% no grupo DAHSCT e uma RC de 55% e uma RC de 31% no grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT; as mortes relacionadas com doenças foram significativamente mais elevadas no grupo DAHSCT do que no grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT. O estudo clínico da PETHEMA também confirmou que o grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT tinha uma taxa de RC significativamente mais alta do que o grupo DAHSCT e o grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT tinha uma taxa de RC significativamente mais alta do que o grupo DAHSCT, enquanto que o grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT tinha uma taxa de RC significativamente mais alta do que o grupo DAHSCT. O grupo HSCT tinha uma taxa CR significativamente mais elevada do que o grupo DAHSCT, e o grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT também tinha uma taxa PFS mais elevada do que o grupo DAHSCT. Dados do European Bone Marrow Transplant Registry (EBMT) sobre pacientes com MM submetidos ao RIC Allo-HSCT mostraram que o regime de pré-tratamento contendo Maryland ou globulina anti linfócitos (ATG) foi um factor de mau prognóstico, com SO de 3 anos significativamente mais baixo nos pacientes pré-tratados com Maryland do que nos sem Maryland (18% vs 47%), e SO de 3 anos significativamente mais baixo nos pacientes pré-tratados com ATG do que nos sem ATG ( O regime de pré-tratamento para pacientes MM submetidos ao Allo-HSCT RIC era preferível ao marfalan combinado com fludarabina.
Em pacientes MM, embora o grupo AHSCT+RIC Allo-HSCT tenha melhorado as taxas de remissão e de sobrevivência em comparação com o DAHSCT, a taxa de recaída e progressão da doença após o transplante do Allo-HSCT RIC foi significativamente mais elevada do que a do MAC Allo-HSCT. Allo-HSCT, a sobrevivência sem doenças a longo prazo foi melhor com o Allo-HSCT MAC do que com o Allo-HSCT RIC, enquanto a incidência de GVHD aguda e crónica não diferiu significativamente entre o Allo-HSCT MAC e o Allo-HSCT RIC. Em comparação com o HSCT autólogo, o MAC Allo-HSCT também teve uma taxa de recidivas significativamente mais baixa e um PFS significativamente mais elevado do que o grupo HSCT, e de particular interesse, o grupo MAC Allo-HSCT mostrou uma vantagem platô na sobrevivência após 5 anos de transplante. Por conseguinte, vale a pena considerar MAC Allo-HSCT para pacientes relativamente jovens (por exemplo, pacientes com menos de 45 anos de idade), com tumores agrupados num grupo de alto risco de mau prognóstico e com dadores irmãos HLA. No entanto, a mortalidade relacionada com transplantação (TRM) de pacientes MM submetidos ao Allo-HSCT MAC é elevada, com um TRM de 1 ano de quase 40%. Embora o TRM tenha diminuído com melhorias nas técnicas de transplante e terapia de apoio, continua a ser um grande problema a ultrapassar nos pacientes MM submetidos ao Allo-HSCT MAC. Por conseguinte, MAC Allo-HSCT precisa de ser usado com cautela no tratamento de MM. Para os doentes MM adequados para MAC Allo-HSCT, Hunter HM et al [16] reportaram que o regime de pré-tratamento Mel/TBI era superior ao Cy/TBI. a taxa de RC no grupo Mel/TBI como regime de pré-tratamento foi de 64,7% e a taxa de recorrência/progressão de doença de 5 anos foi de 36,7%, enquanto a taxa de RC no grupo Cy/TBI como regime de pré-tratamento foi de 47,2% e a recorrência de doença de 5 anos/ taxa de progressão de 80,8%.
Terapia de manutenção após transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas
O estudo clínico TT1 mostrou que os doentes que conseguiram manter uma remissão sustentada durante 3 anos após o TCTH tiveram uma sobrevida mediana de 6,4 anos, enquanto que os que conseguiram uma remissão após o TCTH tiveram uma sobrevida mediana de apenas 1,8 anos após a progressão da doença. Do mesmo modo, o estudo clínico TT2 confirmou que os pacientes que mantiveram uma remissão sustentada durante 3 anos após o TCTH tiveram uma sobrevida significativamente melhor do que aqueles cuja doença progrediu após a remissão (p<0,0001). Portanto, como manter os pacientes MM em remissão sustentada após o transplante através de terapia de manutenção é uma área de interesse permanente. O interferão tem sido utilizado para terapia de manutenção nos primeiros tempos, mas a maioria dos estudos concluiu que o interferão como terapia de manutenção não melhora significativamente o prognóstico dos pacientes. O mais certo medicamento actualmente utilizado como terapia de manutenção é a talidomida, que prolonga significativamente tanto a sobrevivência global como a sobrevivência livre de doenças em doentes com MM. São necessários mais estudos clínicos com os medicamentos mais recentes lenalidomida e bortezomib como terapia de manutenção.
Resumo
O transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas/progenitológicas é actualmente a principal modalidade de transplante de MM e é significativamente mais eficaz do que a quimioterapia convencional, enquanto que o transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas acabará quase inevitavelmente por resultar em recaída ou progressão da doença e ainda não é um meio de cura de MM. Embora o TCTH alogénico tenha potencial teórico para curar a MM, a mortalidade relacionada com transplantação e a recorrência de doenças continuam a ser questões-chave a serem abordadas, e são limitadas pela disponibilidade de doadores. Para os doentes com MM adequados ao TCTH, o benefício do doente só poderá ser maximizado se for escolhido um procedimento de tratamento individualizado baseado em medicina baseada em provas e nas circunstâncias individuais do doente.