As perturbações da ovulação são perturbações endócrinas comuns, com uma prevalência de até 25-30% na infertilidade. As manifestações clínicas são variadas, tais como distúrbios menstruais (hipomenorreia, desbaste e amenorreia), hirsutismo, obesidade e infertilidade. Devido à anovulação prolongada, o endométrio está a sobreproliferar sem o efeito neutralizante da progesterona cíclica, correndo por isso um risco elevado de desenvolver cancro endometrial ou da mama. O tratamento da ovulação é, portanto, não só uma solução para o problema da fertilidade feminina, mas também uma necessidade de combater as doenças das mulheres. A ovulação normal depende da regulação do eixo hipotálamo-pituitário-ovariano (HPOA) e da função parassimpática/autocrina dos ovários. As causas das perturbações da ovulação são complexas e classificadas clinicamente como anovulação hipotalâmica, anovulação pituitária, anovulação ovariana e anovulação devido a anomalias na função de outras glândulas endócrinas. A ovulação induzida refere-se ao uso de drogas ou cirurgia para induzir a ovulação em pacientes com doenças ovulatórias, geralmente com o objectivo de induzir o desenvolvimento de um único folículo ou de um pequeno número de folículos. A superovulação, também conhecida como hiperestimulação ovariana controlada (COH), refere-se ao uso de drogas para induzir o desenvolvimento e a maturação de múltiplos folículos dentro de uma gama controlada, geralmente em pacientes com função ovulatória normal. A previsão da ovulação é uma ferramenta clínica importante no diagnóstico das doenças ovulatórias e requer normalmente vários ciclos de observação contínua para determinar se a ovulação está a ocorrer. Os métodos comuns utilizados para diagnosticar a ovulação incluem a monitorização da temperatura corporal basal, exame do muco cervical, teste da hormona endócrina reprodutiva, monitorização por ultra-sons e biópsia endometrial. Existe uma variedade de medicamentos promotores da ovulação que actuam a diferentes níveis do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano e produzem os seus efeitos através de diferentes mecanismos. Após o rastreio sistemático das causas da infertilidade e a confirmação de que as perturbações da ovulação são a única causa de infertilidade, a maioria dos casais inférteis pode ser tratada com medicação razoável e sistemática com resultados clínicos satisfatórios. As taxas de gravidez são quase comparáveis com as da população normal e quanto mais cedo o tratamento, melhor o resultado. Muitas mulheres inférteis a nível primário têm apenas uma disfunção ligeira do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, que não só é atrasada mas até exacerbada por um tratamento inadequado. Portanto, a identificação da causa e do local da lesão e a escolha correcta da terapia medicamentosa apropriada é a chave para se conseguir uma indução de ovulação bem sucedida. A aplicação de fármacos promotores da ovulação deve ter uma indicação clara e é geralmente utilizada apenas em pacientes com hipofunções hipotalâmico-hipófise ou incoordenação, e em ciclos de tratamento de concepção assistida artificialmente. Os medicamentos estimulantes da ovulação não são eficazes em mulheres com distúrbios da ovulação devido a distúrbios sistémicos ou lesões dos próprios ovários, tais como hipoplasia congénita dos ovários, pós-menopausa ou falha prematura dos ovários. Antes do tratamento, deve ser feita uma história detalhada e um exame físico cuidadoso, especialmente para clarificar a função de órgãos importantes e o estado das trompas de Falópio, a fim de prevenir a gravidez ectópica e garantir a segurança do tratamento, e para excluir factores de infertilidade masculina antes da aplicação. Citrato de clomifeno (CC) (a) Estrutura química e preparação O clomifeno é também conhecido como clomídeo, serofeno, e tem o nome químico 1-cloro-2-[p-(2,-dietilaminoetóxi)fenil]-1,2-difeniletil citrato. Foi sintetizada pela primeira vez em 1956 e começou a ser utilizada clinicamente em 1960. É obtida por eterificação de 4-hidroxidifenilcetona com cloridrato de dietilaminocloroetano para obter p-dietilaminooxidifenilcetona, que é sujeita a adição, hidrólise, eliminação e cloração para fazer clorostilbeno [(911-45-5)], e finalmente formada num sal com ácido cítrico para obter o produto. (ii) Mecanismo de acção O clomifeno tem um mecanismo químico semelhante ao do estrogénio. Tem um forte efeito anti-estrogénico e uma fraca actividade estrogénica. Pode competir com o estrogénio endógeno para receptores aos níveis hipotalâmico e pituitário, aliviando o feedback negativo do estrogénio e aumentando a frequência dos impulsos da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), o que, por sua vez, faz com que a hipófise liberte a hormona estimulante do folículo (FSH) e a hormona luteinizante (LH), com a FSH a promover o desenvolvimento e a maturação do folículo, enquanto o aumento dos níveis de estradiol causa um efeito de feedback positivo, promovendo a libertação de grandes quantidades de GnRH do hipotálamo e a libertação de (iii) Indicações (iii) Indicações Há dois pré-requisitos para a utilização de CC: primeiro, anovulação ou ovulação esporádica em doentes com um certo nível de estrogénio endógeno, tais como os que têm ciclos menstruais, testes positivos de progesterona, ou E2>100pg/ml; segundo, o eixo HPOA tem uma função de feedback positivo sonoro. As principais indicações são 1) PCOS. 2) Amenorreia secundária baixa ou normal de gonadotropina, por exemplo, pacientes com amenorreia hipotalâmica, amenorreia após uso de contraceptivos, etc. 3) Amenorreia e síndrome de overflow quando a bromocriptina é ineficaz, a CC pode ser adicionada. 4) Hemorragia uterina anovulatória, especialmente em pacientes com hemorragia uterina anovulatória adolescente e insuficiência luteal. 5) Técnicas de concepção assistida, superovulação em combinação com outros medicamentos. (iv) Contra-indicações Contra-indicações em doentes com doenças hepáticas, doenças renais, quistos ovarianos e outros tumores ginecológicos. (v) Efeitos secundários Os efeitos secundários estão relacionados com a dose. Os mais comuns são: rubor, inchaço, desconforto mamário, náuseas, vómitos, perturbações visuais, dores de cabeça, queda de cabelo, etc. Os sintomas desaparecerão espontaneamente após a descontinuação do medicamento e não necessitam de tratamento. O clomifeno não é teratogénico. (vi) DOSAGE 50-100mg/d durante 5 dias do 3º ao 5º dia do ciclo menstrual natural ou induzido artificialmente. Após 2-4 dias de descontinuação, o desenvolvimento folicular pode ser monitorizado por tiras-teste de urina LH ou por ultra-som. Quando há um pico LH, ou quando o folículo dominante atinge 18-20mm, adicionar o HCG 10000IU por via intramuscular para promover a maturação e ovulação folicular final e para manter a função luteal. Quando a ovulação é induzida com clomifeno, o seu efeito anti-estrogénico causa inibição prolongada dos receptores de estrogénio pituitário e hipotalâmico, o que enfraquece o efeito de feedback positivo dos níveis elevados de E2 produzidos pelos folículos na glândula pituitária, e pode fazer com que o pico endógeno de LH seja insuficientemente elevado, ou que o pico de LH apareça cedo, mas com um pico baixo devido ao desenvolvimento de múltiplos folículos, resultando em falha de ovulação e luteinização das células de granulosa antes da ovulação. Considerar a utilização de HCG para induzir a ovulação. Os pacientes são aconselhados a ter relações sexuais no mesmo dia e na noite seguinte ou a realizar IUI. Para pacientes que não conseguem conceber apenas com clomifeno, considerar a adição de uma pequena quantidade de estrogénio ao mesmo tempo, por exemplo 1-4 mg/d de estradiol valerato (Tegretol) durante 10 dias a partir do quinto dia de menstruação para melhorar a qualidade do muco cervical e aumentar a espessura do endométrio para a entrada do esperma e implantação do embrião. (vii) Efeito do tratamento Taxa de ovulação 60-80%, taxa de gravidez 11-56%. O citrato de clomifeno (CC), ao antagonizar a ER na hipófise do hipotálamo, alivia o efeito inibidor do feedback do estrogénio no hipotálamo/glândula hipófise, aumenta a secreção de gonadotropinas hipofisárias e induz o crescimento e desenvolvimento folicular, mas também ocupa a ER no endométrio e tecido cervical, exercendo efeitos antiestrogénicos, resultando em edema inadequado do tecido endometrial, metamorfose incompleta e implante incompleto. Isto leva a edema insuficiente do tecido endometrial, metaplasia incompleta, deglutição reduzida das vesículas durante a janela de implantação, e secreção reduzida do muco cervical com uma consistência pegajosa, o que não é conducente à penetração dos espermatozóides e afecta a gravidez. No entanto, devido ao seu baixo custo, facilidade de utilização, segurança e eficácia, continua a ser um dos medicamentos de promoção da ovulação mais utilizados na prática clínica. Gonadotropina (Gn) (a) Tipos e propriedades físico-químicas 1.Human gonadotropina menopausal (HMG) Gonadotropina urinária (Lopressor). HMG é uma gonadotropina glicoproteína extraída da urina de mulheres na menopausa, cada uma contendo 75 IU FSH e 75 IU LH. Foi utilizada pela primeira vez em Israel em 1959 por Lunenfeld e outros para induzir a ovulação e obter uma gravidez a longo prazo. 2. a hormona estimulante do folículo urinário (HMG) contém LH que é prejudicial à indução da superovulação, pelo que nos últimos anos a maioria das empresas farmacêuticas purificaram o HMG para assegurar o conteúdo de FSH, ao mesmo tempo que reduzem grandemente o conteúdo de LH. O FSH é obtido a partir da urina de mulheres menopausadas por imunocromatografia e foi obtido pela primeira vez em 1983 como um produto contendo apenas actividade FSH, que é praticamente livre de actividade de LH e tem efeitos fisiológicos semelhantes aos do FSH, estimulando o crescimento e desenvolvimento folicular, aumentando os níveis de estrogénio e promovendo a proliferação endometrial. A FSH de alta pureza é como um produto purificado adicional. Através da biotecnologia, a FSH foi aspirada da matéria-prima HMG e em 1993, a FSH humana de alta pureza foi produzida com uma pureza de mais de 95%. A FSH de alta pureza é mais segura de utilizar, tem menos efeitos adversos, é fácil de administrar e pode ser administrada pelos pacientes por injecção subcutânea. Existem três tipos de morfologia endometrial: A, B e C. Tipo A (aqueles com três linhas claras): uma linha lateral hiperecoica entre o endométrio e o miométrio e uma linha central hiperecoica claramente visível, formada pelas duas camadas superficiais do endométrio em estreita proximidade; Tipo B: uma linha hiperecoica entre o endométrio e o miométrio e uma linha hiperecoica claramente visível, formada pelas duas camadas superficiais do endométrio. Tipo B: ecogenicidade endometrial abaixo do miométrio e falta de uma linha central hiperecóica; Tipo C: ecogenicidade endometrial acima do miométrio e falta de uma linha central hiperecóica. (a) Pico E2 A alteração do nível E2 em circulação é um ponteiro para a alteração da função folicular no ovário, por isso é amplamente utilizado para monitorizar o desenvolvimento folicular durante a promoção da ovulação. Valores de E2 de 3000 pg/ml devem alertar o doente para o desenvolvimento da síndrome de hiperestimulação ovariana. (b) Medição de LH: picos de LH a 40-200 UI/L antes da ovulação e ovulação ocorrer dentro de 24-36 horas após o pico de LH. 42,4% da ovulação ocorre no mesmo dia que o pico de LH e 54,6% no dia seguinte, ou seja, cerca de 97% da ovulação ocorre dentro de 24 horas após o pico de LH, pelo que é um método de diagnóstico fiável. O pico urinário LH é normalmente 3-6 horas mais tarde do que o pico sanguíneo LH, e cerca de 1/3 excede 6-12 horas. Um nível urinário de LH de 20 IU/L sugere o ponto de partida de um pico urinário de LH, e um pico de ≥40 IU/L é considerado um pico. A ovulação ocorre 12 a 24 horas após o pico do LH urinário. Este método é semi-quantitativo, simples, económico, não invasivo e fácil de auto-monitorizar pelos pacientes.