O primeiro passo na fertilização in vitro – transferência de embriões (IVF-ET) é obter um número suficiente de oócitos de boa qualidade, no entanto os doentes com reserva ovariana diminuída (DOR) têm frequentemente dificuldade em obter oócitos ideais devido à má resposta às gonadotrofinas, resultando em última análise em taxas de gravidez mais baixas. Os estudos descobriram que os doentes com DOR representam 9-24% da FIV [[i]]. Portanto, as formas de melhorar a função de reserva ovariana nas mulheres com DOR estão a tornar-se cada vez mais um tema quente de investigação. Desde que Casson [[ii]] foi pioneiro no uso de pré-tratamento com desidroepiandrosterona (DHEA) antes da estimulação ovariana em 1998, um recente inquérito a 196 centros de FIV em 45 países em todo o mundo [[iii]] descobriu que aproximadamente 25,8% dos centros utilizavam DHEA como pré-tratamento para pacientes com resposta ovariana deficiente com algum sucesso. Neste artigo, iremos rever a utilização de DHEA em doentes com DOR. 1. as funções fisiológicas do DHEADHEA é o esteroide mais abundante na circulação do sangue humano. Entra na circulação principalmente sob a forma de sulfato de DHEA (DHEA-S), que tem efeitos androgénicos fracos, e é convertido nos tecidos periféricos principalmente em testosterona (T) e estradiol (E2) para exercer efeitos biológicos indirectos. Os níveis circulantes de DHEA diminuem acentuadamente com a idade; os níveis de DHEA atingem um pico nos seres humanos entre os 20 e 30 anos de idade e diminuem aproximadamente 2% por ano após os 30 anos de idade, atingindo um mínimo de aproximadamente 10% a 20% do pico aos 80 anos de idade [[iv]]. Embora tenha passado mais de 80 anos desde que Butenandt isolou e purificou pela primeira vez o DHEA em 1931, as suas funções fisiológicas e o seu papel no ovário ainda não são totalmente compreendidas. O que é certo é que o DHEA é uma importante hormona precursora da síntese de hormonas esteróides no folículo, mas o papel biológico do DHEA não se limita aos precursores das hormonas esteróides, mas pode também proteger o sistema nervoso central, inibir doenças neurodegenerativas, melhorar a depressão e outros estados de humor adversos, regular e estabilizar a imunidade do corpo, melhorar o metabolismo lipídico, prevenir a osteoporose, e ter efeitos protectores cardiovasculares [[v]]. A eficácia clínica do DHEA em pacientes com DOR foi relatada pela primeira vez por Casson em 2000 num estudo de caso de cinco pacientes diagnosticados com hiporesponsividade ovariana a quem foi administrado DHEA oral antes da gonadotropina e que encontraram uma melhoria significativa na resposta ovariana [[vi]], embora apenas uma das cinco pacientes tenha tido uma gravidez dupla, todas elas com um aumento de 2 vezes no pico do estrogénio e um aumento de 1 vez na produção de óvulos. Em 2006 Barad et al[[vii]] compararam ciclos de FIV antes e depois do DHEA em 25 pacientes com DOR e mostraram um aumento significativo na contagem de oócitos, transferência de embriões e pontuação de grau embrionário após a administração de DHEA, sugerindo assim que o DHEA não só aumentou a contagem de oócitos e embriões, mas também melhorou a qualidade dos oócitos e embriões. Subsequentemente, Barad et al [[viii]] relataram outro estudo, incluindo 190 mulheres com baixa função de reserva ovariana em DHEA, no qual 89 casos no grupo de estudo receberam DHEA micronizado oral a 75 mg/d durante 4 meses antes do tratamento de FIV, e 101 casos no grupo de controlo, que não tomaram DHEA e foram directamente para o tratamento de FIV. Embora o grupo de controlo fosse mais velho (41,6 ± 0,4 vs 40,0 ± 0,4 anos), os resultados revelaram uma taxa de gravidez clínica significativamente mais elevada no grupo DHEA em comparação com o grupo de controlo (28,1% vs 10,9%, 95% CI 1,2-11,8, p < 0,05). Embora a maioria dos estudos disponíveis sugiram que o uso de DHEA aumenta o número de folículos e ovos obtidos, melhora a qualidade dos folículos e aumenta as taxas de gravidez, existe uma falta de evidências médicas de alto nível suficientes baseadas em evidências. Taxas de gravidez FIV (RD:15%, 95% CI: 0,03 a 0,26) e taxas de nascimento vivo (RD:0,11, 95% CI: 0,003 a 0,22) em doentes com baixa resposta ovariana, mas não se constatou que o pré-tratamento oral com DHEA estivesse associado a taxas mais elevadas de gravidez e de nascimento vivo. Além disso, estudos recentes mostraram diferentes resultados clínicos com DHEA em doentes com insuficiência ovariana prematura de diferentes genótipos ou subtipos de FMR1 [[x]]. Portanto, é inconclusivo se o uso de DHEA ou outras drogas androgénicas irá necessariamente aumentar as hipóteses de sucesso da FIV em mulheres com baixa função de reserva ovárica. 3. mecanismos de acção do DHEA para melhorar o resultado do tratamento em pacientes com DOR 3.1 O substrato de síntese da hormona esteróide DHEA é uma importante hormona precursora da síntese da hormona esteróide no folículo. Por conseguinte, Mcnatty et al. concluíram [[xi]] que o DHEA é um substrato essencial para a síntese de hormonas esteróides de acordo com a doutrina das duas células, duas gonadotrofinas. Em ciclos exógenos de ovulação de gonadotropina, o DHEA é o precursor de até 48% de testosterona (T) no fluido folicular, que é a substância precursora do E2. Se o DHEA for anormalmente baixo, a falta de androstenediona (A), T e E2 substratos sintéticos pode levar a baixos níveis destas hormonas, que desempenham um papel importante no crescimento folicular, maturação e ovulação. 3.2 Aumento do recrutamento folicular Doses baixas de andrógenos podem aumentar o recrutamento folicular e promover o crescimento e desenvolvimento folicular. o mecanismo exacto não é bem compreendido e pode ser que os andrógenos promovam a secreção do factor de crescimento-1 (IGF-1) semelhante à insulina, o que aumenta a capacidade de resposta dos ovários através da amplificação dos efeitos das gonadotropinas. em 1998, Casson[2] et al. relataram que, antes de um ciclo de promoção da ovulação O DHEA foi administrado e após 8 semanas o paciente teve um aumento instantâneo do IGF-1. Os níveis aumentados de andrógenos intrafoliculares também promovem a secreção da hormona anti-mulleriana (AMH) e inibem a B pelas células granulosas [[xii]]. Os níveis de androgénio do fluido folicular e do mRNA da célula de granulosa AR foram positivamente correlacionados com os níveis de mRNA do receptor FSH [[xiii]]. Os andrógenos induzem a produção de receptores FSH de células de granulosa e aumentam a sensibilidade das células de granulosa ao FSH, promovendo assim a síntese de estrogénio e o desenvolvimento folicular. Com base nestas teorias, sugere-se portanto que a melhoria do resultado clínico após a utilização combinada de inibidores da aromatase em ciclos de ovulação promotores em pacientes com baixa função de reserva ovariana pode ser o resultado da produção de receptores FSH induzidos por androgénio em células de granulosa [[xiv]]. Outros estudos sugeriram que os andrógenos têm um efeito inibidor sobre a apoptose e que o período de pico da acção do DHEA coincide com o ciclo de recrutamento folicular [[xv]]. 3.3. receptor de androgénio ou outros efeitos de via não-clássica Estudos recentes descobriram que os andrógenos podem actuar através do receptor de androgénio (RA) ou através de vias não-clássicas [[xvi]]. Estudos imunohistoquímicos confirmaram a expressão da RA nos folículos humanos [[xvii]], e a alta expressão da RA na superfície dos folículos antrais e dos seios nasais iniciais, seguida de uma diminuição [[xviii]], pode sugerir que os andrógenos desempenham um papel importante no desenvolvimento folicular nesta fase. O modelo ARKO confirmou ainda mais o papel da AR específica da célula granulosa no desenvolvimento do folículo antral e na prevenção da atresia folicular. ElBeltagy et al. [[xx]] descobriram que a expressão AR da célula granulosa foi significativamente aumentada após cultura in vitro de células de granulosa com DHEA. Por conseguinte, é possível que, como agente androgénico, o DHEA possa estar envolvido no recrutamento e crescimento e desenvolvimento folicular através da upregulação da expressão AR ou da sinalização directa com receptores androgénicos. 3.4 Redução das taxas de aneuploidia e aborto embrionário A taxa de aneuploidia cromossómica em embriões humanos aumenta com a idade [[xxi]. [xxii]]. A redução das taxas de aneuploidia pode ser explicada, pelo menos em parte, pela melhoria da qualidade embrionária e pelo aumento das taxas de gravidez. Um estudo de subgrupos de doentes com baixa função ovariana em diferentes idades revelou que, embora todos apresentassem FSH elevada, AMH diminuída e baixa resposta à estimulação ovariana, foi demonstrada significativamente mais aneuploidia em doentes mais velhos em comparação com doentes mais jovens [[xxiii]]. Num estudo de caso-controlo de 2007 [[xxiv]], oito casos de ovários envelhecidos em DHEA ( Em 2010, num estudo de caso-controlo 1:2 combinado [[xxv]], foi utilizado o rastreio genético pré-implantação (PGS) para rastrear X, Y, e 13 embriões). Os resultados mostraram que a aplicação de DHEA foi significativamente mais eficaz no rastreio dos cromossomas X, Y, 13, 16, 18, 21 e 22. Os resultados mostraram que a utilização de DHEA reduziu significativamente o número e a proporção de aneuploidia cromossómica em embriões, com a redução mais significativa da aneuploidia a ocorrer com a utilização a curto prazo de DHEA (4 a 12 semanas). Estudos recentes descobriram também que o uso de DHEA reduz a taxa de abortos espontâneos para além de reduzir significativamente a aneuploidia relacionada com a idade [[xxvi]]. 3.5 Melhorar o microambiente ovariano É indiscutível que o número de folículos que restam diminui progressivamente com a idade e é geralmente assumido que a qualidade dos oócitos diminui ao mesmo tempo, mas os efeitos da adição de DHEA questionam esta teoria convencional. Verificou-se que as jovens mulheres DOR não tinham um aumento da aneuploidia embrionária, embora também mostrassem sinais típicos de envelhecimento dos ovários [[xxvii]]; por outro lado, Gleicher et al[25] mostraram que a adição de DHEA reduziu significativamente a aneuploidia embrionária relacionada com a idade. Pode portanto especular-se que o DHEA possa ser capaz de transformar os oócitos danificados, envelhecidos em oócitos jovens, mas isto é altamente improvável; deveria então ser outra possibilidade: que os oócitos em repouso e adormecidos nos ovários de doentes jovens com DOR que se encontram em folículos primordiais não recicláveis não sejam verdadeiramente senescentes. Uma vez recrutados os folículos, estes entram no ambiente ovariano dependente da idade. O ambiente ovariano afecta a segregação cromossómica durante a meiose à medida que a mulher envelhece, aumentando a aneuploidia embrionária. Bentov et al. [[xxviii]], que mostraram um aumento significativo do número de folículos em ratos envelhecidos após a administração da coenzima de nutrientes mitocondriais Q10 (CoQ10), fornecem outra perspectiva sobre o microambiente envelhecido e os folículos não envelhecidos. A hipótese de que o microambiente envelhece e os folículos não envelhecem é validada de outra perspectiva. 3.6 Efeitos imunomoduladoresBelgorosky et al [[xxix]] descobriram num estudo de ratos com Kaohsiungemia induzida por DHEA que o DHEA aumentou a infiltração de linfócitos T nos ovários e aumentou selectivamente as células T CD4+ e diminuiu os linfócitos CD8+ T. Estudos de Luchetti [[xxx]] e Sander [[xxxi]] et al também encontrou os mesmos resultados, e neste último estudo foi também encontrado um aumento concomitante do factor de necrose tumoral-α (TNF-α), enquanto os linfócitos T CD4+ e CD8+, e TNF-α estão sem dúvida todos envolvidos no desenvolvimento da doença auto-imune. Um estudo de Shih [[xxxii] et al. concluiu que os andrógenos melhoraram significativamente a condição dos ratos com insuficiência ovárica auto-imune prematura, bem como os glicocorticóides. Como quantidades moderadas de andrógenos têm menos efeitos secundários e melhor cumprimento do que os glicocorticóides, os andrógenos podem tornar-se um tratamento eficaz para a infertilidade auto-imune. Num estudo de Barad [8], a medida em que o uso de DHEA aumentou as taxas cumulativas de gravidez foi positivamente correlacionada com a duração do tratamento, e o aumento mais rápido nas taxas de gravidez foi encontrado após 2 meses de uso contínuo de DHEA, com o pico a ocorrer após 4-5 meses de uso. O Centro de Reprodução Humana em Nova Iorque, EUA, recomenda que os pacientes com DOR tomem DHEA durante pelo menos 6 semanas, com uma extensão apropriada para os pacientes mais jovens [[xxxiii]]. O DHEA é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) como um alimento saudável nos EUA e está disponível como suplemento. Tem efeitos secundários relativamente raros, principalmente relacionados com andrógenos, tais como acne, crescimento do pêlo facial e voz baixa, contudo Karp et al [[xxxiv]] também relataram um caso de convulsões num paciente que toma DHEA. A segurança a longo prazo da administração de DHEA permanece desconhecida, sendo a preocupação de segurança mais significativa que o DHEA como precursor androgénico pode aumentar as malignidades estrogénicas ou relacionadas com andrógenos [[xxxv]]. O DHEA é actualmente utilizado no campo reprodutivo como uma indicação rara (indicações órfãs) [[xxxvi]], e muitos centros reprodutivos exigem que os doentes assinem um termo de consentimento informado antes de utilizarem este medicamento. Muitos centros de fertilidade exigem que os pacientes assinem um termo de consentimento informado antes de utilizarem este medicamento. 5. Perspectivas: Os médicos têm utilizado muitos tratamentos diferentes para doentes com baixa resposta ovariana na FIV, e o suplemento de DHEA é certamente um dos mais amplamente utilizados. Infelizmente, até à data, com excepção de um pequeno ensaio aleatório controlado (prova de nível 1) por Wiser [[xxxvii] et al, os estudos sobre a eficácia do DHEA têm sido, em grande parte, de provas de baixo nível. Portanto, há uma necessidade urgente de realizar estudos prospectivos controlados multicêntricos randomizados com grandes amostras. Dada a falta de dados suficientes para apoiar a eficácia clínica do DHEA, a sua utilização generalizada ainda não pode ser totalmente recomendada [[xxxviii]], mas isto não parece de modo algum ter amortecido o entusiasmo pela sua utilização em centros de FIV em todo o mundo. Isto não só porque pode reduzir significativamente a dose de fármacos promotores de ovulação relativamente caros e melhorar as taxas de gravidez, mas mais importante, se a especulação de que o microambiente ovariano está a envelhecer e os oócitos não estão, uma vez provados correctos, então oferecerá sem dúvida uma grande esperança de gravidez em pacientes com DOR. Pode-se esperar um prolongamento significativo da idade reprodutiva através da reconstrução do ambiente ovariano nos jovens, e o DHEA poderia ser a primeira droga a "rejuvenescer" os ovários.