Descrição da doença
O linfoma não-Hodgkin (NHL) é um grupo de neoplasias malignas originárias de gânglios linfáticos e outros tecidos linfóides, e é um tipo importante de linfoma (excepto o linfoma Hodgkin) que varia desde os mais inertes até às mais agressivas neoplasias malignas humanas. a nova classificação WH0 identifica cada tipo de linfoma como uma doença separada, com diferentes tipos de linfoma combinando tumor Os diferentes tipos de linfoma são considerados como doenças separadas entre si e são recomendadas diferentes estratégias terapêuticas, combinando o envolvimento do tumor no local primário, características etiológicas específicas, morfologia, fenótipo imunohistoquímico, anomalias citogenéticas, e características clínicas específicas. A base etiológica, citogenética e genética molecular de certos tipos está bem estabelecida. Os resultados de ensaios clínicos aleatórios multicêntricos internacionais multicêntricos são um bom guia para a selecção clínica de regimes apropriados. Cen Xinan, Departamento de Hematologia, Universidade de Pequim Primeiro Hospital
Classificação das doenças
A classificação de malignidades linfáticas tem sido desenvolvida de forma constante no século XX. No início do século XX, o linfoma não-Hodgkin (NHL) foi separado do linfoma de Hodgkin (HL) devido ao reconhecimento das células R-S. Nos anos 50 Gall e Mallory propuseram a primeira classificação sistemática do NHL em linfoma folicular gigante, linfossarcoma, e sarcoma reticulocítico, uma classificação bastante simples que provou ser imprecisa e aplicável apenas superficialmente na prática clínica. Posteriormente, Henry Rappaport et al. reconheceram a importância do tipo de crescimento na classificação da NHL, e o uso do tamanho celular e da morfologia como base para a classificação provou ser mais útil clinicamente. Na década de 1970, o reconhecimento de que a NHL era uma malignidade dos linfócitos e derivada das células T e B levou ao reconhecimento de que a NHL era uma malignidade dos linfócitos. Isto levou a classificações de base imunológica de linfomas como a classificação Lukes-Collins nos Estados Unidos e a classificação Kiel proposta por Lennert et al. na Europa. A fim de normalizar a terminologia e melhorar a comunicação eficaz entre patologistas e clínicos, foi proposta em 1982 a classificação de Formulação de Trabalho. A classificação de Kiel dominou a prática clínica europeia durante as duas décadas seguintes, enquanto que a Working Formulation era o sistema de classificação dominante na América do Norte.
Durante as duas últimas décadas, novos estudos do sistema imunitário e anomalias genéticas na NHL identificaram muitos tipos de linfoma anteriormente não reconhecidos. Em reconhecimento destes novos linfomas clinicamente relevantes, em 1994, o International Lymphoma Study Group propôs a “European and American Modified Lymphoma Classification”, referida como a classificação REAL, que se baseia em características morfológicas, imunofenotípicas, genéticas e características clínicas, e tem gradualmente demonstrado a sua exactidão científica na prática clínica. Em 2001, com base na classificação REAL, a OMS publicou a classificação de “tumores de tecidos linfóides”, a qual é referida como classificação da OMS. A nova classificação da OMS de tumores malignos linfocíticos tem em conta as anomalias morfológicas, clínicas, imunológicas e genéticas, e tenta incluir componentes clínicos e patológicos na classificação de NHL e outros tumores malignos linfóides para fornecer orientações clínicas e terapêuticas de referência. Estudos clínicos demonstraram que esta nova classificação tem boa relevância clínica e maior precisão diagnóstica do que a classificação anteriormente aplicada. A classificação identifica cada tipo de linfoma como uma doença independente, e os diferentes tipos de linfoma são considerados independentes uns dos outros, combinando o local primário de envolvimento tumoral, características etiológicas específicas, morfologia, fenótipo imunohistoquímico, anomalias citogenéticas, e características clínicas específicas.
A classificação do linfoma da OMS foi amplamente utilizada no mundo em 2001 e foi revista pela 4ª vez em 2008. O princípio principal da nova classificação da OMS é que os fenótipos morfológicos, imunohistoquímicos, genéticos, moleculares e características clínicas são combinados para formar uma base sólida para a classificação de doenças, e novos conhecimentos e ideias são incorporados na mesma. Segue-se uma lista da classificação do linfoma da OMS de 2008.
Neoplasias linfocíticas progenitoras
Leucemia linfoblástica B/linfoma
Leucemia/linfoma T-lympast
Linfoma de célula B maduro, célula T, linfoma de célula NK
Linfoma de células B maduras
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeno
Leucemia linfocítica pro-B
Linfoma esplénico da zona marginal
Leucemia das células pilosas
Linfoma esplénico/leucemia, não classificável*
Linfoma eritrocitário difuso de pequenas células B do baço*
Variante do linfoma de células pilosas*
Linfoma linfo-plasmático
Macroglobulinemia da Walden
Doença de cadeia pesada
doença de cadeia pesada alfa
doença gama de cadeia pesada
μ doença de cadeia pesada
Mieloma de células plasmáticas
Plasmacitoma isolado de osso
Plasmacitoma extramedular
Linfoma extraconjuntival da mucosa associada ao tecido linfóide da zona marginal (linfoma MALT)
Linfoma intranodal de zona marginal
Linfoma da zona marginal dos gânglios linfáticos em crianças*
Linfoma folicular
Linfoma folicular* em crianças
Linfoma do centro folicular primário cutâneo
Linfoma de células estromais
Linfoma difuso de grandes células B, não específico (DLBCL, NOS)
Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos
DLBCL primário do sistema nervoso central
DLBCL cutâneo primário, tipo perna
Envelhecido EBV-positivo DLBCL*
DLBCL associado à inflamação crónica
Granuloma linfomatóide
Linfoma primário mediastinal (tímico) de grandes células B
Linfoma intravascular de grandes células B
Linfoma de grandes células B positivo ALK
Linfoma plasmocitóide
Linfoma de grandes células B resultante da doença HHV8-positiva multicêntrica de Castleman
Linfoma exsudativo primário
Linfoma de Burkitt
Linfoma indiferenciado de grandes células B entre o linfoma difuso de grandes células B e o linfoma de Burkitt
Linfoma de células B
Linfoma não classificável de células B entre o linfoma difuso de grandes células B e o linfoma clássico de Hodgkin
Linfoma não classificável de células B entre o linfoma difuso de grandes células B e o linfoma clássico de Hodgkin
Linfoma de células T/NK maduras
Leucemia linfocítica pro-T
Leucemia linfocítica granular grande T
Perturbações linfoproliferativas crónicas das células NK*
Leucemia agressiva das células NK
Perturbações linfoproliferativas sistémicas da EBV-positivas de células T da infância
Linfoma em forma de bolha de varíola
Leucemia/linfoma de células T adultas
Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal
Linfoma de células T associado à enteropatia
Linfoma hepatoesplénico de células T
Linfoma subcutâneo de células T do tipo lipofuscinose
Granuloma mixóide
Síndrome de Sezary
Doença linfoproliferativa cutânea primária CD30-positiva de células T
Papulose linfomatóide
Linfoma cutâneo primário mesenquimatoso de grandes células
Linfoma cutâneo primário γδ Linfoma de células T
Linfoma primário cutâneo agressivo pró-epidérmico CD8-positivo citotóxico de células T*
Linfoma cutâneo primário pequeno/médio CD4-positivo de células T*
Linfoma periférico de células T, não específico
Linfoma angioimunoblástico de células T
Linfoma mesenquimatoso de grandes células, ALK-positivo
Linfoma mesenquimatoso de grandes células, ALK-negativo*
Linfoma de Hodgkin
Linfoma linfocitário nodular dominante de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin clássico
Linfoma de Hodgkin clássico de esclerose nodular
Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos
Linfoma de Hodgkin clássico de células mistas
Linfócitos-ablativos clássicos do linfoma de Hodgkin
Doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD)
Lesões da fase inicial
Hiperplasia de células plasmáticas
Mononucleose Infecciosa tipo PTLD
PTLD polimórfico
PTLD monomórfico (tipo de célula B e tipo de célula T/NK)#
O PTLD clássico da linfoma de Hodgkin
* Os itálicos indicam que a classificação é provisória. O Grupo de Trabalho da OMS ainda não teve base suficiente para reconhecer este tipo de doença como uma doença à parte.
Epidemiologia
A incidência anual de NHL nos países ocidentais é de 14/100.000-19/100.000, representando 4% de todos os tumores, e tem vindo a aumentar a uma taxa anual de 3%-4% desde 1970. A incidência de NHL aumenta com a idade, e a relação entre a incidência masculina e a feminina é de 3:2.
A incidência e subtipos de NHL variam com a distribuição geográfica, sendo o linfoma de células T mais comum na Ásia do que nos países ocidentais, enquanto alguns subtipos de linfoma de células B, tais como o linfoma folicular, são mais comuns nos países ocidentais. Outro subtipo de NHL está associado à infecção com o vírus T-lymphotropic virus I humano (HTLV-1) e é particularmente comum no sul do Japão e nas Caraíbas.
Causas e patogénese
Os doentes com imunodeficiências primárias e secundárias são susceptíveis à NHL, incluindo doentes com infecção pelo VIH; doentes com transplante de órgãos, imunodeficiências congénitas, síndrome seca, e doentes com artrite reumatóide.
Vários factores ambientais têm sido associados ao desenvolvimento da NHL, incluindo infecções, produtos químicos, etc. Vários estudos têm demonstrado que a exposição a pesticidas está associada a uma maior incidência de NHL. Se a NHL pode ocorrer em doentes tratados com linfoma de Hodgkin (HL) como consequência da HL ou como consequência do tratamento para a HL permanece pouco claro. No entanto, os factores infecciosos têm sido responsáveis pela rápida propagação de epidemias de NHL em algumas regiões nos últimos anos. O Quadro 1 mostra a relação entre estes factores infecciosos e o desenvolvimento do NHL. A infecção das células T pelo HTLV-1 leva directamente ao desenvolvimento de linfoma de células T adultas numa pequena proporção de doentes infectados. O risco cumulativo de NHL ao longo da vida em doentes infectados com HTLV-1, que é transmitido por linfócitos infectados através da transmissão de sangue materno e infantil, ou sexualmente transmitido, é de 2,5%. A idade média dos doentes adultos com linfoma de células T é de aproximadamente 56 anos, o que indica um longo período de latência.
O EBV tem estado associado ao desenvolvimento do linfoma de Burkitt na África Central e ao desenvolvimento de NHL agressivo em doentes imunossuprimidos nos países ocidentais. Na Ásia e América do Sul, a infecção por EBV está fortemente associada ao desenvolvimento do linfoma extranodal NK/T-células. Em contraste, os doentes infectados com VIH são mais propensos a desenvolver NHL de célula B agressiva, que pode ser causada pela sobreexpressão da IL6 por macrófagos infectados.
A infecção por Helicobacter pylori no estômago causa linfoma do tecido linfóide associado à mucosa gástrica (MALT). As bactérias não convertem directamente os linfócitos em linfoma; pelo contrário, a intensa resposta imunitária e a estimulação antigénica crónica induzida pelas bactérias conduzem a tumores.
Para além de factores infecciosos, uma série de outras doenças ou exposições podem causar linfoma.
Quimioterapia e radioterapia prévias
Genética: As malignidades linfocíticas estão associadas a anomalias genéticas. As anomalias genéticas podem ser identificadas a vários níveis, incluindo alterações cromossómicas (por exemplo, translocações, adições ou supressões), rearranjos de genes específicos, e sobreexpressão, subexpressão, ou mutações de oncogenes específicos. Muitos linfomas contêm translocações cromossómicas que envolvem genes receptores de antigénios. No linfoma difuso de grandes células B, a translocação t(14;18) ocorre em 30% dos doentes e resulta na sobreexpressão do gene bcl-2 no cromossoma 18. Alguns outros doentes sem esta translocação também exercem uma sobreexpressão da proteína bcl-2. Esta proteína está envolvida na inibição da apoptose – o mecanismo de morte celular mais frequentemente induzido por agentes quimioterápicos citotóxicos. Taxas de recorrência mais elevadas são observadas em doentes com tumores que exageram a proteína bcl-2. Em alguns tipos, como o t(14; 18) visto no linfoma folicular; t(8; 14) visto no linfoma de Burkitt; e t(11; 14) visto no condiloma; a maioria dos doentes diagnosticados com estes tipos têm estas anomalias. Estes defeitos podem ter importância prognóstica.
Apresentação clínica
O linfoma não-Hodgkin pode ocorrer em qualquer idade.
A apresentação clínica mais comum é o aumento linfonodal superficial progressivo e indolor, mais comummente no pescoço, seguido das axilas, virilhas, e supratentorial.
Alguns pacientes apresentam aumento linfonodal profundo, sendo a invasão linfonodal mediastinal a mais comum, e a maioria deles não apresenta sintomas óbvios no início, mas apenas aparece por imagem. Os sintomas são agravados quando se deitam ou se dobram. A lesão pode também invadir gânglios linfáticos retroperitoneais ou mesentéricos, causando dor abdominal, massas abdominais, obstrução intestinal, compressão de órgãos abdominais, ou febre prolongada e inexplicável.
As lesões também começam frequentemente fora dos nódulos e podem invadir quase todos os órgãos ou tecidos.
O envolvimento primário do tracto gastrointestinal é mais comum, sendo o estômago o local mais comum, e pode manifestar-se como dor epigástrica, massas abdominais, perda de apetite, e hemorragia gastrointestinal.
A nasofaringe é facilmente envolvida, com sintomas tais como dor de garganta e congestão nasal, e as amígdalas locais podem ser aumentadas de um dos lados.
O linfoma também invade frequentemente o fígado e o baço, manifestando-se como hepatoesplenomegalia e icterícia.
As manifestações cutâneas do linfoma são mais comuns e podem incluir grumos de pele, nódulos, placas infiltrativas, úlceras, pápulas, etc.
O esqueleto, sistema nervoso central, tiróide, pulmão, peito e rim podem estar envolvidos, resultando em sintomas.
Os pacientes têm frequentemente sintomas sistémicos tais como febre, suores nocturnos e emaciação.
Diagnóstico e diferenciação
(A) Base diagnóstica
1.Symptoms e sinais
(1) O linfoma não-Hodgkin (NHL) tem, na sua maioria, um aumento dos gânglios linfáticos indolor.
(2) A lesão começa frequentemente fora do nódulo, e pode invadir quase todos os órgãos e tecidos, incluindo o tracto digestivo, pele, anel de Wechsler, tiróide, osso, medula óssea e sistema nervoso. Os sintomas correspondentes, tais como massa, pressão, infiltração ou hemorragia, manifestam-se respectivamente.
(3) Sintomas sistémicos: febre, suores nocturnos, perda de peso.
2.Pathological exame
O diagnóstico da NHL deve basear-se no diagnóstico patológico, e a biopsia dos gânglios linfáticos é o meio mais comummente utilizado. Em caso de aumento dos gânglios linfáticos sem dor, a biopsia dos gânglios linfáticos deve ser realizada o mais cedo possível. Quando houver uma suspeita clínica elevada de NHL, podem ser realizadas múltiplas biópsias de diferentes locais, se necessário, se o diagnóstico patológico for hiperplasia reactiva. A excisão cirúrgica das lesões envolvidas fora dos nós da NHL é também comummente utilizada.
Uma biópsia completa dos gânglios linfáticos é a base para um diagnóstico patológico correcto, e a excisão cirúrgica em vez de aspiração fina da agulha é favorecida para a biópsia inicial. Em termos de selecção do local, os gânglios linfáticos resistentes são considerados primeiro, e os locais menos afectados por factores inflamatórios, tais como supraclavicular, supraclavicular, cervical, e axilar, enquanto os locais submandibulares e inguinais são susceptíveis à inflamação local. Para gânglios linfáticos profundos, gânglios pulmonares ou massas retroperitoneais mediastinoscopia, toracoscopia, TAC ou punção guiada por ultra-sons (estes meios relativamente menos invasivos) podem ser utilizados para obter patologia o mais cedo possível; para sítios especiais extra-nodais como o estômago, intestino, e centro, biopsia endoscópica e biopsia de lesão aberta são necessários para obter patologia.
Para compreender a nova classificação de linfoma da OMS em 2008, uma vez que cada subclasse é uma doença independente com a sua própria patogénese, imunofenótipo, características citogenéticas e características clínicas únicas, os clínicos precisam de cooperar plenamente com patologistas experientes para obterem um diagnóstico preciso a partir de uma análise abrangente das manifestações clínicas, morfologia celular e imunofenótipo.
3.Blood bioquímica
Além de avaliar a função dos órgãos vitais do doente, o nível de desidrogenase sérica láctica está relacionado com o prognóstico da doença primária, e o nível elevado de ácido úrico deve alertar para o risco de danos renais na síndrome de lise tumoral após a quimioterapia.
4.Bone aspiração e biópsia de medula
para determinar se existe envolvimento da medula óssea no linfoma.
5. Exame CT ou PET-CT
O exame PET-CT pode não só determinar o local da lesão mas também distinguir a actividade metabólica do local da lesão, o que é especialmente útil para a análise da eficácia.
6.Other
Gastroscopia, várias colonoscopias, e imagens gastrointestinais podem ajudar a detectar o envolvimento do tracto gastrointestinal do linfoma. O exame de ressonância magnética craniana e o exame de punção lombar do líquido cefalorraquidiano podem ajudar a detectar o envolvimento neurológico.
(ii) Diagnóstico
Aumento linfonodal progressivo indolor e/ou envolvimento de tecido orgânico extra-nodal, com ou sem febre, suores nocturnos e desperdício. O diagnóstico pode ser confirmado com base na biópsia dos gânglios linfáticos ou dos tecidos de órgãos envolvidos.
As características patológicas da NHL são: destruição das estruturas normais dos gânglios linfáticos ou tecidos envolvidos por células tumorais; morfologia heterogénea dos linfócitos malignamente proliferadores; e invasão do envelope dos gânglios linfáticos.
(C) Encenação
O estadiamento clínico comum ainda é o estadiamento Ann Arbor, mas a correlação entre este estadiamento e o prognóstico clínico não é tão boa como a do linfoma de Hodgkin, e uma vez que a NHL é uma doença sistémica com uma patogénese “saltitante”, o Índice Prognóstico Internacional (IPI) é agora preferido para determinar a extensão da doença. A vantagem do IPI é que integra a condição global do paciente e tem uma correlação mais forte com o prognóstico clínico.
(iv) Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial da NHL distingue-se principalmente da hiperplasia reactiva, tuberculose, linfadenite crónica, infecção viral, linfoma de Hodgkin, doença nodal, cancro metastásico, etc. Todas as doenças acima referidas têm diferentes manifestações clínicas correspondentes, e as típicas são fáceis de distinguir.
Tratamento do linfoma não-Hodgkiniano
(A) Princípios de tratamento
Como a NHL é uma doença sistémica, a maioria dos pacientes deve ser tratada principalmente com quimioterapia combinada.
A intensidade da quimioterapia combinada deve ser decidida após a integração da condição do paciente, características patológicas, fase da doença e Índice Prognóstico Internacional (IPI). a nova classificação WH0 identifica cada tipo de linfoma como uma doença separada, e diferentes tipos de linfomas combinam envolvimento tumoral no local primário, características etiológicas específicas, morfologia, fenótipo imunohistoquímico, anomalias citogenéticas, e características clínicas específicas. diferentes tipos de linfomas são vistos como independentes uns dos outros e diferentes estratégias de tratamento. Os resultados de ensaios clínicos randomizados multicêntricos internacionais são um bom guia para a selecção clínica de regimes apropriados.
(II) Selecção de regimes de quimioterapia para diferentes tipos de NHL
O tratamento da NHL difere nos regimes e regimes utilizados em vários tipos diferentes de NHL. Por exemplo, o regime de tratamento de primeira linha para linfoma difuso de grandes células B é CHOP + rituximab ou EPOCH + rituximab; o regime de tratamento de primeira linha para linfoma de células fixadas é HyperCVAD/MTX-AraC + rituximab ou EPOCH + rituximab ou cladribine + rituximab, etc. ; o regime de tratamento de primeira linha para linfoma periférico de células T é preferível aos ensaios clínicos ou CHOP ou HyperCVAD alternando com methotrexate de alta dose e citarabina; as opções de tratamento de primeira linha para linfoma folicular podem ser fludarabina + rituximab ou CHOP + rituximab ou bendamustina + rituximab ou CVP + rituximab ou FND + rituximab ou rituximab ou radioimunoterapia, etc.
(iii) Imunoterapia
A imunoterapia é um tratamento em rápido desenvolvimento nos últimos anos: inclui interferão, várias citocinas, e vários anticorpos monoclonais. Entre eles, os anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximab) têm alcançado uma eficácia clínica significativa. Embora os anticorpos monoclonais anti-CD20 também tenham uma certa eficácia quando aplicados isoladamente, a melhoria da eficácia é mais significativa quando combinados com quimioterapia. Por conseguinte, actualmente, na aplicação clínica, excepto para doentes com mau estado geral, incapazes de tolerar quimioterapia ou terapia de manutenção do rituximab após a remissão da doença, a aplicação combinada com quimioterapia é geralmente defendida.
(iv) Transplante hematopoiético de células estaminais
Em pacientes que falham o tratamento convencional ou recaem após a remissão, deve ser considerado o transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas. Actualmente, é defendido que em algumas NHL agressivas com IPI elevado (≥2 pontos), o TCTH autólogo pode ser consolidado na primeira linha, a fim de obter uma melhor sobrevivência sem doenças e um tempo de sobrevivência global. Num pequeno número de doentes, o TCTH alogénico pode mesmo ser considerado.
(v) Radioterapia
Em geral, a radioterapia pode ser utilizada como suplemento à quimioterapia, principalmente para o tratamento adjuvante de grandes sítios tumorais após a quimioterapia, bem como para algumas lesões residuais. No entanto, para linfoma extranodal limitado de células NK/T do tracto aerodigestivo superior, a radioterapia precoce é de grande valor para melhorar a sobrevivência global e a sobrevivência sem doenças, com uma dose recomendada de ≥50 Gy.
(vi) Cirurgia
O estado do tratamento cirúrgico é mais útil na remoção da lesão para o diagnóstico definitivo e raramente é utilizado no tratamento da NHL.
Prognóstico da doença
O linfoma não-Hodgkin varia desde os mais inertes até aos mais agressivos malignos humanos. O comportamento biológico da NHL varia consoante o tipo patológico, e o prognóstico clínico é inconsistente.
Muitas características clínicas e moleculares biológicas do pré-tratamento da NHL estão intimamente relacionadas com a sobrevivência do paciente, tais como idade ao diagnóstico, sintomas sistémicos (B), estado físico geral, LDH sérica, soro β2 microglobulina, número de locais de envolvimento extra-nodal, fase da doença, lesões gigantes, imunohistoquímica Ki67, expressão da proteína bcl-2, mutações P53, etc.
Em 1993, Shipp et al. propuseram o Índice Prognóstico Internacional (IPI) para a NHL, que classificou o prognóstico em quatro categorias: baixo risco, baixo risco médio, alto risco médio, e alto risco, com taxas de sobrevivência global esperada de 73%, 51%, 43%, e 26%, respectivamente, a 5 anos. Idade superior a 60 anos, fase III ou IV, uma ou mais lesões extra-nodais, acamados ou a necessitar de cuidados por terceiros, e LDH sérica elevada são os cinco IPIs com mau prognóstico, e o prognóstico de NHL pode ser julgado com base no número de IPIs que o paciente tem.
Prevenção de doenças
Uma vez que a causa dos doentes com linfoma não é muito clara, os métodos de prevenção incluem (1) minimizar as infecções, evitando a exposição à radiação e outras substâncias tóxicas, especialmente drogas que têm um efeito supressor sobre a função imunológica; (2) exercitar-se adequadamente, reforçando a aptidão física, e melhorar a resistência à doença.
Características clínicas, tratamento e prognóstico de vários tipos comuns de linfoma não-Hodgkin
Linfoma difuso de grandes células B: O linfoma difuso de grandes células B é o tipo mais comum de NHL, representando quase um terço de todos os casos. este tipo de linfoma é responsável pela maioria dos casos de linfoma anteriormente clinicamente “agressivo” ou “intermédio a altamente maligno”.
O diagnóstico correcto de linfoma difuso de grandes células B requer um hematopatologista baseado em biopsia apropriada e provas de imunofenotipagem das células B. Pacientes com invasão mediastinal proeminente são por vezes diagnosticados com um subtipo separado chamado linfoma mediastinal difuso primário de grandes células B, que surge no mediastino anterior e pode ter origem no timo, geralmente com septos fibrosos mesenquimais distintos, numa idade mediana mais jovem (37 anos) e mais frequentemente em mulheres (66%).
O linfoma difuso de grandes células B pode ter um gânglio linfático primário ou uma lesão extra-nodal primária. Mais de 50% dos doentes têm invasão extra-nodal na altura do diagnóstico. As lesões extra-nodais mais comuns são o tracto gastrointestinal e a medula óssea, representando cada uma 15-20% dos doentes. Qualquer órgão pode ser envolvido e é necessária uma biópsia de diagnóstico. Por exemplo, o linfoma difuso de grandes células B do pâncreas tem um prognóstico muito melhor do que o cancro pancreático, mas será uma oportunidade perdida se não for realizada uma biópsia. A incidência de linfoma difuso primário de grandes células B do cérebro tem aumentado nos últimos anos.
Resultados de perfil de expressão gênica: A caracterização da expressão génica de mais de 1000 genes por tecnologia de microarranjo genético na Universidade de Stanford em colaboração com o Instituto Americano de Investigação do Cancro mostrou que o DLBCL contém três subtipos moleculares diferentes: tipo tipo de célula B do centro germinal (tipo GCB), que expressa genes característicos de células B do centro germinal normal e tem um melhor prognóstico; tipo de célula B activada (tipo ABC), que expressa genes característicos de células B do sangue periférico e plasmócitos activados, com um pior prognóstico; e perfil de expressão tipo III, outros tipos heterozigóticos sem características claras, mas com o mesmo prognóstico que o ABC. Os patologistas, após uma posterior determinação do tipo clinicopatológico, estudaram a classificação do DLBCL por métodos imunohistoquímicos, utilizando alguns marcadores representativos do espectro de diferenciação, nos tipos GCB e NON-GCB, este último incluindo o ABC e o tipo III classificado por perfis de expressão genética, e estes marcadores incluem: CD10 e bcl-6 como marcadores GCB e MUM1 como marcador NON-GCB. rosenwald et al. relataram taxas de sobrevivência global de 5 anos de GCB tipo 76% e de NON-GCB tipo 5 anos de sobrevivência global de 34%.
O regime padrão de tratamento de primeira linha deve ser rituximab (R) + regime CHOP, e uma melhor eficácia pode ser alcançada aumentando a densidade de dose do regime e encurtando o tempo entre cursos, tal como o regime R-CHOP14. O R-EPOCH também pode ser utilizado como regime de tratamento de primeira linha. As opções de tratamento de segunda linha incluem DHAP, ESHAP, GDP, ICE, miniBEAM, e MINE. Para pacientes primários com factores prognósticos adversos significativos (grupo de alto risco no International Prognostic Index IPI), a quimioterapia de indução à CR seguida de quimioterapia de alta dose combinada com transplante autólogo de células estaminais do sangue periférico pode melhorar significativamente a sua sobrevivência a longo prazo sem doenças e a sobrevivência global. Em pacientes com doença recidivante, o salvamento por transplante alcançará melhores resultados do que a quimioterapia convencional de salvamento.
Linfoma MALT: O linfoma MALT representa aproximadamente 8% do NHL, e este linfoma de pequenas células apresenta-se em locais extra-nodais. Reconhecer que as manifestações gástricas deste tipo de linfoma estão associadas à infecção por H. pylori é um passo importante para o reconhecer como uma doença isolada.
Para diagnosticar correctamente o linfoma MALT, os hematopatologistas baseiam o diagnóstico no pequeno infiltrado linfocitário característico, que é monoclonal às células B e CD5 negativo. Em alguns casos, isto pode transformar-se num linfoma difuso de grandes células B, e ambos os diagnósticos requerem uma biópsia. O diagnóstico diferencial inclui infiltrados linfocíticos de órgãos extra-nodais benignos e outros linfomas de pequenas células de células B.
O linfoma MALT pode ocorrer no estômago, órbita, intestinos, pulmões, tiróide, parótida, pele, tecido mole, bexiga, rim e sistema nervoso central. Por vezes apresenta-se como uma massa neoplásica que é detectada em imagens de rotina, ou como alguns sintomas locais tais como desconforto epigástrico no linfoma gástrico. Cerca de 40% destes linfomas estão confinados ao órgão afectado, enquanto 30% dos doentes têm invasão do órgão e linfonodos regionais adjacentes. No entanto, também podem ocorrer metástases distantes, especialmente após transformação em linfoma difuso de grandes células B. Muitos doentes que desenvolvem este linfoma têm um processo auto-imune ou inflamatório, como a síndrome seca (linfoma MALT parótico), a tiroidite de Hashimoto (linfoma MALT da tiróide), ou a gastrite H. pylori (linfoma MALT gástrico).
Os doentes com linfoma gástrico precisam de ser examinados para detectar a presença de infecção por H. pylori. A endoscopia e a ultra-sonografia podem ajudar a determinar a extensão da invasão gástrica. A maioria dos doentes com linfoma MALT tem um bom prognóstico, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 75%. Os doentes com baixos índices de IPI têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 90%, enquanto que os doentes com índices de IPI elevados caem para 40%.
Tratamento: A doença pode ser curada quando limitada. O tratamento local, tal como radioterapia ou cirurgia, pode ser eficaz na erradicação da doença. A maioria dos pacientes com linfoma MALT gástrico infectado por H. pylori-infecção pode alcançar remissão a longo prazo após a erradicação da infecção, pelo que os pacientes devem ser tratados primeiro com infecção anti-H. pylori, que deve ser seguida por endoscopia rigorosa durante um período de observação relativamente longo, e a radioterapia local pode ser administrada a pacientes com resposta sustentada deficiente. A fim de preservar a função gástrica e assegurar a qualidade de vida dos pacientes, o tratamento cirúrgico não é basicamente considerado neste momento. Para pacientes avançados com lesões extensas, a quimioterapia combinada é frequentemente utilizada como tratamento principal, combinada com a radioterapia local.
Linfoma de células da manga: O linfoma de células da manga é responsável por 6% de todo o NHL. Estes linfomas foram anteriormente classificados entre outros subtipos, e apenas na última década, mais ou menos, foram reconhecidos como um grupo separado de doenças. O reconhecimento de que estes linfomas têm translocações cromossómicas características t(11;14), ou seja, translocações entre o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossoma 14 e o gene Bcl-1 no cromossoma 11, com sobreexpressão regular da proteína Bcl-1 e, mais caracteristicamente, a Ciclina D1, afirmou a existência desta classe de linfomas.
O hematopatologista fez o diagnóstico correcto do linfoma de células fixadas com base nos resultados morfológicos e no facto de o tumor ser um linfoma de células B. Tal como com outros subtipos de linfoma, é importante uma biopsia adequada. O diagnóstico diferencial do linfoma de células estaminais inclui outros linfomas de pequenas células de células B. Em particular, tanto o linfoma de células fixadas como o linfoma linfocítico pequeno têm uma expressão CD5 característica. Os núcleos são frequentemente ligeiramente recortados.
A manifestação mais comum do linfoma é o aumento dos gânglios linfáticos, frequentemente acompanhado de sintomas sistémicos. Quase 70% dos doentes têm doença de fase III ou IV na altura do diagnóstico, frequentemente com infiltração da medula óssea e do sangue periférico. Os órgãos extra-nodais podem ser invadidos, e a invasão gastrointestinal é particularmente importante para o reconhecimento da doença. Os doentes com lesões linfomatosas do pólipo no intestino grosso têm frequentemente um linfoma condilomatoso. Os doentes com invasão gastrointestinal têm frequentemente invasão do anel linfático faríngeo, etc. A taxa de sobrevivência de 5 anos para o linfoma linfático é de aproximadamente 25%, com apenas uma minoria de pacientes com alta pontuação de IPI a sobreviver 5 anos, e até 50% para pacientes com baixa pontuação de IPI.
Tratamento: A eficácia dos regimes CHOP para o linfoma nodular é insatisfatória, com apenas uma minoria de doentes a obterem uma remissão completa. Os regimes de quimioterapia combinada melhorada (tais como HyperCVAD/MTX-AraC e EPOCH) acompanhados de transplante autólogo ou alogénico de medula óssea são frequentemente indicados para pacientes jovens. Vários ensaios clínicos internacionais mostraram melhores resultados clínicos com a combinação de rituximab(R) e quimioterapia, pelo que R-HyperCVAD/MTX-AraC, R-EPOCH, R-CHOP e rituximab em combinação com cladribina são actualmente recomendados como opções de tratamento de primeira linha. O transplante de células estaminais hematopoiéticas é considerado como terapia de consolidação de primeira linha para pacientes jovens. O rituximab em combinação com a talidomida mostrou melhores resultados clínicos e pode ser utilizado como uma opção de tratamento de segunda linha. O bortezomib inibidor proteasómico mostrou eficácia inicial em conjunto de linfomas refractários recaídos e também pode ser utilizado como opção de tratamento de segunda linha.
Linfoma folicular: O linfoma folicular representa 22% do NHL a nível mundial e 30% do NHL nos Estados Unidos. Este tipo de linfoma pode ser correctamente diagnosticado com base apenas em achados morfológicos.
Uma avaliação por um hematopatologista de uma biopsia apropriada é suficiente para fazer o diagnóstico de linfoma folicular. O tumor consiste em pequenas células líticas e grandes células em proporções variáveis que constituem o crescimento folicular. Confirmação do imunofenótipo de células B, da presença do t(14;18) e da expressão anormal de BCL