P15: Quais são os princípios para o uso de inibidores de tirosina cinase (TKI) em populações especiais?
A: Os seguintes princípios são principalmente citados a partir das instruções dos respectivos medicamentos Wuhan Union Medical College Hospital, Departamento de Hematologia, Wei-Ming Li
A) Aplicação de imatinibe em populações especiais
1) Dosagem em doentes pediátricos
Quando o paciente é uma criança com mais de 3 anos de idade, a dose diária recomendada é de 260 mg/m2 (dose máxima de 400 mg/m2) na fase crónica e 340 mg/m2 (dose máxima de 600 mg/m2) na fase acelerada ou aguda, com base em dados de estudos clínicos ultramarinos. várias centenas de miligramas.
Não há experiência de tratamento em crianças com menos de três anos de idade.
Não há ajustes de dosagem especiais para pacientes idosos.
3) Dosagem em doentes com insuficiência renal
A depuração renal do imatinibe é insignificante e não se prevê qualquer redução na depuração sistémica em doentes com insuficiência renal. Como os ensaios clínicos nunca foram realizados em doentes com insuficiência renal, não se pode recomendar nenhum ajustamento da dose. É necessário um cuidado especial na dosagem do medicamento em pacientes com insuficiência renal grave.
4) Dosagem em doentes com insuficiência hepática
A administração de mesilato de imatinibe em doentes com deficiência hepática pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas. Como não existe informação clínica sobre a utilização do Mesilato de Imatinib em doentes com deficiência hepática, não é possível fazer recomendações para o ajuste da dose. Este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência hepática e a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente ponderada antes de se utilizar este produto em pacientes com insuficiência hepática grave, conforme o caso.
B) Aplicação de nilotinibe em populações especiais
1) Dosagem em crianças e adolescentes
Não tem havido estudos clínicos em crianças ou adolescentes, pelo que o fármaco não é recomendado para uso em doentes com menos de 18 anos de idade.
2) Dosagem em doentes idosos Os doentes com mais de 65 anos de idade não necessitam de ajustes de dose especiais.
3) Dosagem em doentes com insuficiência renal
Os estudos clínicos não foram realizados em doentes com insuficiência renal. Apenas uma pequena proporção deste produto e dos seus metabolitos é excretada pelos rins, pelo que não se prevê que a depuração global seja reduzida em doentes com insuficiência renal. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com insuficiência renal.
4) Dosagem em doentes com deficiência hepática
O tratamento com este produto não é recomendado para pacientes com deficiência hepática cujas transaminases (ALT) excedem 2,5 vezes o normal ou cuja bilirrubina (TBIL) é elevada mais de 1,5 vezes o normal.
Se devem ser utilizadas cápsulas de nilotinibe, deve ser considerada uma redução de dose em doentes com insuficiência hepática concomitante. Para pacientes com deficiência hepática leve ou moderada, começar com 300mg duas vezes por dia e aumentar gradualmente a dose para 400mg duas vezes por dia, observando a tolerância do paciente.
Para os doentes com graves deficiências hepáticas, começar com 200mg duas vezes por dia e aumentar gradualmente a dose para 300mg duas vezes por dia, e aumentar a dose para 400mg duas vezes por dia como tolerado.
C) Dasatinib em populações especiais
1) Dosagem em doentes pediátricos Devido à falta de dados clínicos de segurança e eficácia, este produto não é recomendado para o tratamento de doentes pediátricos e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Em doentes idosos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente significativas relacionadas com a idade. Por conseguinte, não é necessário um ajustamento específico da dose para pacientes idosos.
3) Dosagem em doentes com funções renais deficientes
Os ensaios clínicos deste produto não foram realizados em doentes com função renal reduzida (os ensaios excluíam doentes com concentrações de creatinina sérica (Scr) > 1,5 vezes o limite superior do normal). Como a depuração renal do dasatinib e dos seus metabolitos é <4%, não se espera que a depuração sistémica seja reduzida nos doentes com insuficiência renal. < span="">
4) Dosagem em doentes com deficiência hepática
Os doentes com deficiência hepática leve, moderada ou grave podem receber a dose inicial recomendada. No entanto, este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes com deficiência hepática.
P16: Quais são os efeitos adversos não hematológicos dos inibidores da tirosina cinase (TKI)?
R: Os três TKI têm mecanismos de acção semelhantes e, por conseguinte, algumas das reacções adversas não hematológicas são também semelhantes.
Se ocorrer uma reacção adversa grave não hematológica durante a administração de TKI, o tratamento deve ser imediatamente interrompido e gerido de forma agressiva até que a reacção adversa se resolva. O tratamento subsequente pode ser iniciado com uma dose adequadamente reduzida, com o grau de redução da dose escolhido de acordo com a gravidade da reacção adversa inicial.
É importante informar os doentes que não devem ficar alarmados ou excessivamente preocupados quando ocorre uma reacção adversa. A maioria das reacções adversas causadas pela TKI são leves a moderadas e não põem a vida em risco, podendo normalmente ser geridas até ao seu desaparecimento. Apenas num pequeno número de casos graves será necessário parar ou mudar o medicamento permanentemente. Por conseguinte, é importante realizar os testes relevantes, tal como prescrito pelo seu médico, para detectar reacções adversas em tempo útil. Quando ocorre uma reacção adversa, é importante consultar o seu médico assistente e tomar medidas imediatas.
As reacções adversas aos medicamentos (RAMs) são classificadas nas cinco classes seguintes de acordo com a sua incidência.
Muito comum: 10% < ADR
Comum: 1 % < ADR ≤ 10%.
Incomum: 0,1% < ADR ≤ 1%.
Raro: 0,01% < ADR ≤ 0,1%.
Muito raro: ADR ≤0.01%.
Segue-se uma lista de reacções adversas comuns com referência às instruções do medicamento para que os pacientes as compreendam. Contudo, é importante usar o medicamento sob a orientação de um médico e não por conta própria.
(A) Reacções adversas comuns não hematológicas ao Imatinib
As reacções adversas muito comuns incluem: inchaço periférico (incluindo edema facial e inchaço dos membros inferiores), fadiga, dores de cabeça, náuseas, vómitos, diarreia, dispepsia, dor abdominal, erupção cutânea, cãibras musculares (vulgarmente conhecidas como cãibras), dores musculoesqueléticas, aumento de peso.
Reacções adversas comuns incluem: mal-estar, febre, arrepios, calafrios, rigidez, perda de apetite, insónia, tonturas, perturbações do paladar, sensação anormal, hipoestesia, inchaço das pálpebras, conjuntivite, aumento do lacrimejar, visão turva, hemorragia subconjuntival, olhos secos, rubor, sangramento, rinorreia, dispneia, tosse, inchaço, flatulência, obstipação, refluxo gastro-esofágico, úlceras da boca, boca seca, gastrite, enzimas hepáticas elevadas, face inchaço, puffiness periorbital, prurido, eritema, pele seca, alopecia, cabelo desbastado, suores nocturnos, reacções fotoalérgicas, inchaço das articulações, perda de peso.
(B) Reacções adversas não hematológicas mais comuns ao nilotinibe
Reacções adversas muito comuns incluem: perda de apetite, dor de cabeça, náuseas, obstipação, diarreia, vómitos, erupção cutânea, prurido, alopecia, pele seca, mialgia, fadiga, hipofosfatemia (incluindo diminuição do fósforo sanguíneo), hiperbilirrubinemia (incluindo aumento da bilirrubina sanguínea), aumento da alanina-aminotransferase, aumento da aspartatoaminotransferase, aumento da lipase.
Reacções adversas comuns incluem: dor abdominal, dispepsia, perda de apetite, eritema, artralgia, cãibras musculares, dor óssea, dor nas extremidades, fraqueza, edema periférico, foliculite, infecções das vias respiratórias superiores (incluindo faringite, nasofaringite, rinite), papilomas cutâneos, desequilíbrios electrolíticos (incluindo baixo magnésio, alto potássio, baixo potássio, baixo sódio, baixo cálcio, alto cálcio, alto fósforo), diabetes mellitus, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia tonturas, neuropatia periférica, hipoestesia, anomalias sensoriais, hemorragia ocular, edema periocular, prurido ocular, conjuntivite, olhos secos (incluindo doença ocular seca), angina de peito, arritmias cardíacas (incluindo bloqueio ventricular, flutter, pré-contracção, taquicardia, fibrilação atrial, bradicardia), palpitações, intervalo QT prolongado, hipertensão, ruborização, dispneia, dispneia de esforço, epistaxe, tosse , dificuldades vocais, pancreatite, desconforto abdominal, inchaço, dispepsia, distúrbios gustativos, flatulência, suores nocturnos, eczema, rubéola, eritema, hiperidrose, contusões, acne, dermatite (incluindo alérgica, esfoliante e semelhante à acne), pele seca, dores musculoesqueléticas no peito, dores musculoesqueléticas, dores nas costas, dores no pescoço, dores lombares, frequência urinária, dores no peito (incluindo dores não cardíacas no peito), dores, febre, desconforto no peito diminuição da hemoglobina, aumento da amilase sanguínea, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da gama-glutamil transferase, aumento da creatina fosfoquinase, diminuição do peso corporal, ganho de peso.
(C) Reacções adversas não hematológicas mais comuns ao dasatinib
Reacções adversas muito comuns incluem retenção de líquidos (incluindo derrame pleural), dispneia, tosse, dor abdominal, vómitos, diarreia, dor de cabeça, náuseas, erupção cutânea, sangramento, fadiga, dor músculo-esquelética, infecção (incluindo bacteriana, viral, fúngica, não específica), edema superficial, febre.
Reacções adversas comuns incluem: sepse (incluindo resultado fatal), pneumonia (incluindo pneumonia bacteriana, viral e fúngica), infecção/inflamação do tracto respiratório superior, infecção pelo vírus do herpes, infecção por colite do intestino delgado, anorexia, perturbações do apetite, hiperuricemia, depressão, insónia, distúrbios visuais (incluindo distúrbios visuais, visão turva e acuidade visual reduzida), olhos secos, zumbido, insuficiência cardíaca congestiva/insuficiência cardíacab , derrame pericárdico, arritmias (incluindo taquicardia), palpitações, hipertensão, rubor, edema pulmonar, hipertensão pulmonar, infiltrados pulmonares, pneumonia, hemorragia gastrointestinal, colite (incluindo colite neutropénica), gastrite, inflamação das mucosas (incluindo mucosite/estomatite), dispepsia, inchaço, prisão de ventre, distúrbios dos tecidos moles orais, queda de cabelo, dermatite (incluindo eczema), prurido, acne, pele secura, urticária, hiperidrose, artralgia, mialgia, inflamação muscular, fraqueza muscular, rigidez músculo-esquelética, fraqueza, dor, dor no peito, edema generalizado, frio, perda de peso, aumento de peso.
P17: Quais são os princípios de gestão das reacções adversas não hematológicas devido à administração TKI?
A: Para algumas das reacções adversas comuns não hematológicas, elas são resumidas como se segue.
1) Gestão da retenção de líquidos (i.e., inchaço).
Todos os três TKI têm cerca de 50% dos pacientes com retenção de fluidos, incluindo inchaço da face e membros inferiores, que é geralmente ligeiro a moderado. Alguns pacientes graves podem desenvolver múltiplas efusões da cavidade plasmática (por exemplo, as efusões pleurais são mais comuns com o dasatinibe), que podem ser geridas por fármacos diuréticos ou adição a curto prazo de hormonas, ou descontinuação do fármaco se a reacção for grave.
2) Ajuste da dose em caso de toxicidade hepática grave.
Se a bilirrubina (TBIL) > 3 vezes o limite superior da gama normal ou transaminases (ALT) > 5 vezes o limite superior da gama normal, é aconselhável descontinuar os medicamentos TKI e adicionar protecção hepática ou medicamentos colestáticos até que os indicadores acima caiam abaixo de 1,5 ou 2,5 vezes o limite superior da gama normal, respectivamente.
A terapia TKI subsequente pode ser continuada em doses reduzidas. Em adultos, a dose diária de imatinib é reduzida de 400 mg para 300 mg ou de 600 mg para 400 mg; o nilotinib é reduzido de 800 mg/dia para 600 mg/dia e o dasatinib é reduzido de 100 mg/dia para 70 mg/dia.
3) Gestão da dor músculo-esquelética.
A causa da dor esquelética pode estar relacionada com a eliminação de células de leucemia da medula óssea. Ocorre normalmente durante o primeiro mês de tratamento e normalmente resolve-se por si só. Os sintomas geralmente envolvem o fémur, a tíbia, a anca e as articulações do joelho.
Para dores musculoesqueléticas ou articulares mais graves, podem ser utilizados analgésicos, incluindo anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, por exemplo aspirina, ibuprofeno, Xilazina, etc.), como indicado na tabela seguinte.
Nenhum historial anterior de hemorragia gastrointestinal (IG)
ou Plaquetas >100 x 109/L
NSAID
História anterior de hemorragia gastrointestinal (IG)
inibidor da bomba de NSAID + prótons, bloqueador do receptor de histamina NSAID + H2, inibidor da ciclo-oxigenase
Plaquetas <100 x 109/L
ou medicação AINE contra-indicada
Paracetamol (usar com cuidado) Analgésicos narcóticos suaves
(* Há um debate sobre se o paracetamol deve ser utilizado em doentes tratados com imatinibe. Houve casos de doentes na fase acelerada da LMC que morreram de insuficiência hepática após terem tomado paracetamol para a febre durante o tratamento com imatinibe. (Não foi possível determinar se a morte do paciente estava relacionada com o uso de drogas paracetamol). Nota: Os AINEs são irritantes para o estômago e por isso os pacientes com historial de hemorragia gastrointestinal ou inferior às plaquetas normais precisam de ser tratados com inibidores adicionais da bomba de protões de protecção gástrica ou bloqueadores dos receptores de histamina H2. Além disso, na minha experiência pessoal, alguns pacientes requerem a adição de hormonas (por exemplo, prednisona) para alívio.
4) Gestão de espasmos musculares dolorosos (vulgarmente conhecidos como cãibras).
Este sintoma é um sintoma comum de reacções adversas em doentes com CML tratados com TKI (particularmente imatinib) e é mais frequentemente visto nas mãos, pés, gastrocnémio de panturrilha e coxas. As cãibras dolorosas podem envolver contracções musculares persistentes e a frequência, padrão e gravidade da ocorrência não mudam com o tempo.
Embora o tratamento TKI não afecte os níveis de iões de cálcio e magnésio, a toma de suplementos de cálcio e magnésio pode aliviar os sintomas de espasmos dolorosos. A quinidina também tem um efeito aliviador dos sintomas.
5) Gestão de náuseas e vómitos.
Sintomas de náuseas e vómitos são muito comuns no tratamento imatinibular. A gravidade da náusea e do vómito varia de suave a moderada. Como a náusea está relacionada com a dose, a dose diária de imatinibe pode ser separada e tomada com duas refeições. Se persistirem náuseas, medicamentos anti-náusea como proclorperazina, ortansilon podem ser considerados para alívio.
6) Gestão de erupções cutâneas.
A erupção alérgica é uma reacção adversa muito comum à terapia TKI, vista principalmente nos antebraços e tronco e menos frequentemente no rosto. A erupção aparece frequentemente como uma lesão eritematosa ou maculopapular com prurido mais grave, embora a maioria das erupções sejam leves e auto-limitadas. As erupções leves podem ser controladas através do uso de esteróides (por exemplo, prednisona) ou anti-histamínicos (por exemplo, paracetamol, Xylazina).
Este artigo é publicado com a gentil permissão da Dra. Lai Wai Ming.