1. introdução
Embora relatórios domésticos anteriores afirmassem que as metástases cerebrais representavam apenas 3,5%-10% dos tumores intracranianos [1]; recentemente, relatórios estrangeiros indicaram que a incidência de metástases cerebrais pode ser 4-5 vezes superior à de tumores cerebrais primários e tornou-se uma doença importante que ameaça a saúde humana [2]. Por conseguinte, é importante optimizar o plano de tratamento das metástases cerebrais para prolongar a sobrevivência dos pacientes e melhorar a qualidade de sobrevivência. Recentemente, a Associação Americana de Cirurgiões Neurológicos (a Associação Americana de Cirurgiões Neurológicos
A Associação Americana de Cirurgiões Neurológicos (AANS) e o Congresso de Cirurgiões Neurológicos (CNS) Secção Conjunta de Oncologia organizaram recentemente uma reunião de especialistas em microcirurgia, cirurgia estereotáxica, radioterapia e terapia medicamentosa para o tratamento de metástases cerebrais. As Directrizes Baseadas em Evidências AANS/CNS 2010 para o Tratamento de Metástases Cerebrais (a seguir denominadas as Directrizes) foram desenvolvidas com base numa revisão sistemática da literatura relevante de 1990 a 2008 e, em menor medida, desde 1970, utilizando bases de dados como o Medline. As Directrizes estão divididas em oito secções que abrangem o papel da radioterapia cerebral integral, ressecção cirúrgica, radiocirurgia estereotáxica e quimioterapia na gestão de metástases cerebrais recém-diagnosticadas, o tratamento de metástases cerebrais recorrentes e/ou progressivas, o uso de drogas profiláticas antiepilépticas, terapia hormonal e o uso de novas terapias [2-3]. As Directrizes são de valor de referência para o tratamento padronizado de metástases cerebrais e são explicadas abaixo.
2. classificação das provas e força da recomendação na directriz
2.1 As fontes de evidência estão divididas em 3 categorias ① Categoria I Evidência fornecida por um ou mais ensaios clínicos controlados aleatórios bem concebidos ou meta-análises; ② Evidência fornecida por observações clínicas bem concebidas e controlos simultâneos; ③ Categoria III Opinião de peritos, estudos de casos ou estudos históricos controlados [3].
2.2 Há três tipos de força de recomendação ① recomendação positiva (Nível 1) princípios de tratamento com elevada credibilidade clínica e aceitação universal; ② recomendação de adopção (Nível 2) tratamentos e técnicas com credibilidade clínica; ③ consideração cautelosa (Nível 3) estratégias de tratamento com resultados clínicos incertos [3].
3. detalhes das directrizes
3.1 O papel da radioterapia do cérebro inteiro no tratamento das metástases cerebrais recém-diagnosticadas
3.1.1 Indicações Principalmente para metástases do cérebro solitário recentemente diagnosticadas em adultos adequados para ressecção cirúrgica, mas as recomendações desta Directriz não se aplicam ao cancro do pulmão de pequenas células, leucemia, linfoma, tumores de células germinais e mieloma múltiplo, que são relativamente sensíveis à radioterapia [4].
3.1.2 A ressecção cirúrgica + radiação cerebral total (WBRT) é superior apenas à WBRT e é também superior à ressecção cirúrgica apenas em termos de controlo melhorado da metástase inicial e controlo global do tumor (evidência de Classe I) [4]. As Directrizes recomendam positivamente a ressecção cirúrgica + WBRT pós-operatória para aqueles com bom estado funcional geral (autocuidado, menos de 50% de repouso no leito) e lesões extracranianas limitadas, mas não há provas suficientes de ressecção cirúrgica + WBRT para aqueles com más pontuações de estado funcional, em cancro avançado ou com múltiplas metástases cerebrais (Classe 1) [4].
3.1.3 Não há diferença significativa na mediana de sobrevivência, controlo local de tumores ou alterações na função neurocognitiva entre a dose/split WBRT “padrão” (30Gy/10 doses) em comparação com uma dose bioequivalente (por exemplo 39Gy/10 doses) (evidência classe I) [4].
3.1.4 Não existem provas suficientes da necessidade de seleccionar um regime de dose/segmentação para WBRT baseado no tipo patológico de tumor [4].
3.2 O papel da ressecção cirúrgica no tratamento das metástases cerebrais recém-diagnosticadas
3.2.1 Indicações Recentemente diagnosticadas, metástases cerebrais solitárias de adultos adequadas para ressecção cirúrgica [5].
3.2.2 A ressecção cirúrgica + WBRT é superior à ressecção cirúrgica apenas em termos tanto de sítio primário de metástases como de controlo de lesões em todo o cérebro [5] (Grau 1).
3.2.3 Tanto a ressecção cirúrgica + WBRT como a radioscirurgia estereotáxica (SRS) ± WBRT são estratégias de tratamento eficazes com taxas de sobrevivência dos doentes essencialmente iguais. Contudo, a eficácia do SRS para tumores com diâmetro >3cm com efeitos de ocupação significativos (mudança de linha média >1cm) não foi demonstrada (grau 2) [5]. As Directrizes sugerem que em doentes com metástases cerebrais solitárias, a SRS por si só é comparável à ressecção cirúrgica + WBRT em termos de melhoria da função e sobrevivência do doente se a SRS curativa for dada prontamente uma vez identificadas novas metástases no septo distante (Grau 3) [5].
3.2.4 Experiência doméstica Alguns autores sugeriram que a cirurgia deve ser preferida para metástases cerebrais com lesões maiores que 2 cm, desde que haja uma indicação de cirurgia [6]. Isto porque: (1) a maioria das metástases cerebrais estão localizadas na junção da matéria cinzenta e branca, que é superficial e fácil de operar, com poucas complicações e rápida recuperação após a cirurgia; (2) para lesões múltiplas, a craniotomia também pode ser considerada para ressecção numa única operação se as lesões responsáveis forem adjacentes; (3) o tratamento cirúrgico pode não só prolongar a vida dos pacientes e melhorar a sua qualidade de vida, mas também clarificar o diagnóstico patológico para aqueles com metástases como primeira manifestação, de modo a deduzir a lesão primária e orientar (3) O tratamento cirúrgico não só prolonga a esperança de vida e melhora a qualidade de vida dos doentes com a primeira manifestação de metástases, mas também clarifica o diagnóstico patológico, deduzindo assim a lesão primária e orientando um tratamento sistemático abrangente [6]. Outros autores, com base numa análise retrospectiva de 102 pacientes com metástases cerebrais solitárias ressecadas cirurgicamente, sugeriram que os factores associados à melhoria do prognóstico incluíam idade <65 anos, ausência de metástases extracranianas, controlo do site primário, pontuação do paciente KPS ≥70, patologia tumoral do cancro do pulmão de células não pequenas, e radiocirurgia estereotáxica [7].
3.3 Papel do SRS no tratamento das metástases cerebrais recém-diagnosticadas
3.3.1 Indicações Metástases cerebrais sólidas recentemente diagnosticadas em adultos com um diâmetro máximo inferior a 3 cm e um efeito de ocupação suave (deslocamento da linha média inferior a 1 cm) [8].
3.3.2 A comparação do SRS+WBRT apenas com o WBRT mostrou que: (i) em pacientes com uma única metástase cerebral e uma pontuação no KPS ≥ 70, o SRS+WBRT único foi capaz de prolongar significativamente a sobrevivência do paciente (grau 1) em comparação com o WBRT sozinho; (ii) em pacientes com uma a quatro metástases cerebrais e uma pontuação no KPS ≥ 70, o SRS+WBRT único foi superior ao WBRT sozinho em termos de controlo local do tumor e manutenção do funcionamento do paciente Em doentes com duas a três metástases cerebrais, um único SRS+WBRT prolongou significativamente a sobrevivência dos doentes em comparação com o WBRT sozinho (grau 2); ④ Em doentes com metástases cerebrais únicas ou múltiplas e KPS <70, um único SRS+WBRT foi superior ao WBRT sozinho na melhoria da sobrevivência dos doentes (grau 3) [8 -9].
3.3.3 A SRS + WBRT é comparável à SRS apenas na melhoria da sobrevivência dos doentes (Grau 2), mas há provas de Classe I de que a SRS + WBRT reduz a recorrência à distância; por conseguinte, as Directrizes recomendam a monitorização regular dos doentes tratados com SRS apenas para permitir a detecção precoce da recorrência de lesões locais e à distância e o tratamento imediato de reparação [8].
3.3.4 Tanto a ressecção cirúrgica + WBRT como a SRS ± WBRT são estratégias de tratamento eficazes, e os pacientes tratados com ambos os regimes têm sobrevida semelhante; contudo, não há tratamento baseado em evidências de SRS para lesões maiores (>3 cm) ou aquelas com efeitos de ocupação significativos (mudança de linha média >1 cm) (nível 2) [8].
3.3.5 Tanto o SRS sozinho como o WBRT sozinho são estratégias eficazes para o tratamento de metástases cerebrais, mas o SRS sozinho é superior ao WBRT em termos de sobrevivência prolongada em pacientes com menos de 3 metástases (grau 3) [8].
3.3.6 Experiência doméstica Qian Wei et al [10] propuseram com base num resumo de 780 casos de metástases cerebrais tratadas com a faca gama: ① é apropriado tratar tumores com um diâmetro médio de <3 cm e um diâmetro máximo de ≤4 cm; ② a grande maioria dos doentes pode ser tratada numa sessão, e é apropriado tratar até 4 lesões numa sessão; ③ para metástases com um diâmetro inferior a 2 cm, 6-8 lesões podem ser tratadas numa sessão; ④ para doentes com mais metástases e um tumor maior (4) Para pacientes com mais lesões metastáticas e volumes tumorais maiores, o tratamento pode ser dividido em várias sessões; (5) Aqueles com hipertensão intracraniana antes do tratamento não podem ser completamente considerados como contra-indicações e podem ser tratados com manitol e hormonas ao mesmo tempo. Shen Guangjian et al[11] concluíram que a radiocirurgia é mais eficaz em metástases cerebrais que respondem bem à combinação de dexametasona e manitol, e sugeriram-na como um critério grosseiro mas prático para seleccionar casos e julgar o prognóstico, especialmente para aqueles para os quais o diagnóstico patológico não está disponível.
3.4 O papel da quimioterapia no tratamento das metástases cerebrais recém-diagnosticadas
3.4.1 Indicações Para metástases cerebrais de adultos recém-diagnosticadas, mas as recomendações desta directriz não se aplicam às metástases cerebrais de tumores de células germinativas que são muito sensíveis à quimioterapia [12].
3.4.2 WBRT versus quimioterapia O Guia sugere que quatro estudos clínicos de Classe I realizados com carboplatina, cloroetilnitrosoureas, tegafur e temozolomida mostraram que a aplicação rotineira de quimioterapia após o WBRT não é útil para prolongar a sobrevivência do paciente e não é recomendada [12]. Contudo, as Directrizes também sublinham que há dois pontos a ter em conta ao desenvolver regimes de tratamento individualizados: em primeiro lugar, a grande maioria dos dados recolhidos até à data limita-se ao cancro do pulmão e ao cancro da mama de células não pequenas, pelo que outros tipos patológicos de tumor não estão excluídos de beneficiar de um regime de WBRT+chemoterapia; em segundo lugar, alguns ensaios clínicos demonstraram que a quimioterapia simultânea na altura da WBRT melhora as taxas de resposta, particularmente em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas Por conseguinte, são encorajados os ensaios clínicos nesta área [12].
3.5 Tratamento de metástases cerebrais recorrentes/progressivas
3.5.1 Indicações Metástases cerebrais recorrentes/progressivas em adultos que foram submetidos a WBRT, ressecção cirúrgica e/ou radiocirurgia, ou seja, onde as metástases se repetiram ou aumentaram de tamanho no local inicial e/ou outros locais no cérebro após tratamento inicial [12].
3.5.2 Escolha do tratamento As Directrizes recomendam que planos de tratamento individualizados devem ser desenvolvidos com base no estado funcional geral do paciente, extensão da doença, tipo de cancro primário, tamanho e número de metástases, local da doença e eficácia do regime de tratamento inicial, tais como a escolha de terapia de suporte, ressecção cirúrgica, regime de quimioterapia relativamente ligeira ou terapia de re-radiação (WBRT e/ou SRS) (Nível 3) [13].
3.6 O papel da terapia profiláctica anti-epiléptica na gestão das metástases cerebrais
3.6.1 Indicações Pacientes adultos com metástases cerebrais sólidas que não tenham tido epilepsia prévia [14].
3.6.2 As Directrizes não recomendam o uso rotineiro de medicamentos antiepilépticos em tais pacientes (Grau 3) [14].
3.7 O papel das hormonas no tratamento das metástases cerebrais
3.7.1 Indicações Adultos com um diagnóstico de metástases cerebrais [15].
3.7.2 Selecção da terapia hormonal de acordo com a situação ① Os doentes com metástases cerebrais assintomáticas sem efeitos de ocupação não necessitam de terapia hormonal. (ii) Os corticosteróides podem ser cuidadosamente considerados para o alívio temporário dos sintomas naqueles com efeitos de ocupação mas sintomas ligeiros. A dose inicial recomendada de dexametasona é de 4-8 mg/d (grau 3). (iii) Dexametasona a 16 mg/d ou superior (grau 3) é recomendada para metástases cerebrais com sintomas graves secundários ao aumento da pressão intracraniana e edema cerebral [15].
3.7.3 Escolha do tipo de hormona As Directrizes consideram a dexametasona como a melhor escolha (Grau 3).
3.7.4 Duração da administração de hormonas Os regimes de tratamento individualizados devem ser desenvolvidos com base numa compreensão completa dos efeitos secundários da aplicação de hormonas a longo prazo, que devem geralmente ser afilados durante cerca de 2 semanas, ou ligeiramente mais para os indivíduos sintomáticos (nível 3) [15].
3.8 O papel das novas terapias nas metástases cerebrais
3.8.1 Novos sensibilizadores da radioterapia Embora os resultados de uma análise de subgrupo de uma grande amostra de estudos prospectivos controlados aleatorizados tenham mostrado que a aplicação precoce de motexafin-gadolínio (MGd) atrasou a progressão dos sintomas neurológicos nos doentes, aumentando a sensibilidade à radioterapia, as Directrizes não consideram suficientes as provas da utilização rotineira de MGd (Nível 2) [16].
3.8.2 Terapia intra-estromagnética A radioterapia, quimioterapia e/ou outros tratamentos intra-estromais novos ou existentes têm ainda de ser mais investigados devido à falta de provas médicas suficientes baseadas em provas [16].
3.8.3 Novos agentes quimioterápicos Temozolomida combinados com radioterapia cerebral total é eficaz no tratamento das metástases cerebrais do melanoma (nível 2) [16, 17]; temozolomida ou fotemustina também pode beneficiar alguns pacientes com metástases cerebrais (nível 3) [16].
3.8.4 Agentes de alvo molecular As Directrizes sugerem que o gefitinib inibidor do factor de crescimento epidérmico (gefitinib) pode ser utilizado no tratamento de metástases cerebrais do cancro do pulmão de células não pequenas (Grau 3) [16].
4. conclusão
Nos últimos anos, a incidência de metástases cerebrais tem vindo a aumentar. As razões para tal podem estar relacionadas com os seguintes factores: (1) a influência de factores ambientais e o advento de uma sociedade em envelhecimento aumentaram a incidência global de tumores na população; (2) a melhoria dos cuidados médicos pode estar relacionada com o facto de a esperança de vida dos pacientes com tumores ter sido prolongada, permitindo assim tempo suficiente para o desenvolvimento de metástases cerebrais sintomáticas; (3) a melhoria da tecnologia de imagem aumentou a taxa de detecção de metástases cerebrais assintomáticas, etc. Embora a combinação de radioterapia cerebral completa, ressecção cirúrgica, radiocirurgia estereotáxica, quimioterapia e terapias emergentes tenha desempenhado um papel positivo no alívio dos sintomas dos pacientes e no prolongamento da sobrevivência [4-12, 16, 20],
Esta orientação, baseada numa revisão sistemática da literatura pela Secção Conjunta de Oncologia do AANS e CNS, é uma referência importante para o tratamento individualizado das metástases cerebrais, mas terá de ser validada e melhorada na prática clínica.