A microcefalia primária refere-se ao desenvolvimento de menos tecido cerebral do que o normal durante a gravidez. A microcefalia secundária é uma condição em que o tecido cerebral se desenvolve normalmente durante a gravidez e é limitado após o nascimento. Pesquisas actuais sugerem que a microcefalia primária é causada por uma redução no número de neurónios que se dividem durante a produção neuronal, enquanto a microcefalia secundária é causada por uma redução no número de junções peduncular e dendritos durante a diferenciação neuronal. Outros estudos encontraram uma relação genética entre microcefalia e microcefalia, e este artigo irá rever o progresso dos factores que influenciam a microcefalia. A microcefalia é definida por uma redução na circunferência da cabeça e é assim considerada como o resultado de uma redução significativa no volume de tecido cerebral do indivíduo. A microcefalia é clinicamente diagnosticada como uma condição em que o diâmetro occipitofrontal é três desvios padrão menor do que o de uma pessoa da mesma idade e sexo, enquanto o comprimento do fémur está dentro de dois desvios padrão do normal, e está frequentemente associado a retardamento mental [1]. Como 55% do cérebro humano é constituído pelo córtex cerebral, os indivíduos com microcefalia têm uma área cortical significativamente reduzida e muito do seu desenvolvimento é retardado, levando a um atraso mental [2]. A incidência de microcefalia é baixa e tem sido pouco notificada tanto a nível nacional como internacional. Desde que Mochida e Walshi resumiram pela primeira vez a microcefalia, tem havido avanços emocionantes nesta área de investigação ao longo do tempo [3, 4]. 2. classificação da microcefalia A classificação da microcefalia em primária e secundária é útil para compreender a etiologia da microcefalia. A microcefalia primária refere-se ao tecido cerebral que se desenvolve significativamente menos do que o normal na semana gestacional durante a gravidez; a microcefalia secundária refere-se ao tecido cerebral que se desenvolve normalmente durante a gravidez e é restringido após o nascimento, resultando num desenvolvimento inferior ao normal. A investigação actual sugere que a microcefalia primária é devida a uma diminuição no número de neurónios que se dividem durante a produção neuronal, enquanto a microcefalia secundária é devida a uma diminuição no número de ligações pedunculadas e dendritos durante a diferenciação neuronal. A primeira ocorre antes das 32 semanas de gestação (a neurogénese ocorre principalmente às 21 semanas de idade gestacional) e caracteriza-se por uma redução das células neuronais, enquanto a segunda ocorre após o nascimento (as ligações sinápticas e a formação de mielina ocorrem após o nascimento) e caracteriza-se por uma redução do número de ligações sinápticas ou uma redução da actividade dos neurónios com um número normal de neurónios [5, 6]. 3 Causas da microcefalia 3.1 Factores não genéticos A etiologia da microcefalia primária é principalmente não genética, e alguns estudiosos calcularam a proporção de cada factor influenciador em 106 casos de microcefalia: infecção precoce da gravidez [7] (especialmente infecção por Toxoplasma gondii) 20,75%, encefalopatia hipóxico-isquémica neonatal 16,98%, hemorragia intracraniana neonatal 10,78%, parto prematuro 12,26%, anomalias cromossómicas 7,55%, encefalopatia meningocócica 5,66% [8], além de lesões cerebrais traumáticas acidentais, infecção com sífilis e elevado consumo de álcool materno são também factores influentes [9, 10]. A redução de neuroblastos fetais devido à exposição ao álcool também envolve importantes factores genéticos (por exemplo, actividade de óxido nítrico sintase) [11], tendo assim importantes implicações sociais para a identificação de gravidezes de alto risco que podem estar em risco de síndrome alcoólica fetal (que pode levar a retardamento mental e microcefalia). 3.2 Factores genéticos Outros estudos descobriram que a microcefalia também tem uma ligação genética, e este artigo irá centrar-se nos factores genéticos da microcefalia. Neuritogénese: Todas as células do sistema nervoso central do feto são derivadas de células pseudoplexiformes neuroepiteliais. Estas células nervosas recém-nascidas migram gradualmente para um determinado local e começam a formar sinapses funcionais. Os precursores destas células nervosas sofrem duas divisões mitóticas, a primeira das quais ocorre no neuroepitélio como uma divisão equilibrada do neuroepitélio, seguida de uma divisão desequilibrada adicional, que multiplica as células nervosas. A alteração do número de células neuroepiteliais divisíveis é, portanto, a forma mais eficaz de aumentar o número final de células neuronais. Durante a neurogénese, os neurónios que não conseguem estabelecer ligações com células ou tecidos alvo morrem num determinado momento, e descobriu-se que o β-catenin desempenha um papel importante no estabelecimento de ligações neuronais. A sobreexpressão da β-catenin em ratos resultou num aumento significativo do volume cerebral à nascença. Estes sugerem que a β-catenin desempenha um papel importante no controlo da divisão neuronal. Os factores de transcrição desempenham também um papel importante na neurogénese. Por exemplo, o recentemente descoberto factor de transcrição activador 5 (ATF5), um factor básico de transcrição leucina zip, bloqueia a divisão neuroepitelial das células [12]. 3.3 Microcefalia primária recessiva autossómica (MCPH) Os indivíduos com MCPH nascem com uma redução acentuada da circunferência da cabeça e retardamento mental sem outras anomalias neurobiológicas [13]. Os exames ao cérebro mostram uma redução de todo o cérebro, sendo o maior impacto no córtex cerebral. Os dois genes responsáveis pela MCPH são a microcefalina e o fuso anormal na microcefalia (ASPM) [14], e as mutações nestes genes resultam na produção de proteínas truncadas, levando à microcefalia, mas a localização das mutações não está relacionada com a gravidade da microcefalia [15]. Isto, por sua vez, sugere que uma perda da função da proteína ASPM é responsável pela MCPH. Ambos os genes são expressos nas células neuroepiteliais do embrião do mamífero e do cérebro fetal. 3.4 Síndromes de quebra cromossómica As síndromes de quebra cromossómica são perturbações genéticas multicomponentes que se manifestam como reparação imperfeita após danos no ADN, e estes danos cromossómicos causados pela acumulação de danos no ADN podem ser detectados microscopicamente. A microcefalia pode ocorrer em algumas síndromes de quebra de cromossomas como a síndrome de Bloom (causada principalmente por mutações na proteína Q recombinante) e a síndrome de quebra de Nijmegen [16, 17]. A síndrome de Seckel é também um exemplo de uma microcefalia desproporcionada que ocorre normalmente com um peso de <1,5 kg [18]. 3.5 Perturbações metabólicas Muitas perturbações metabólicas inatas estão associadas à microcefalia secundária, mas raramente à microcefalia primária. A doença autossómica MCPHA é caracterizada por microcefalia progressiva e uma esperança de vida reduzida, e está associada à substituição de um aminoácido no gene SLC25A19, tornando-o inactivo [19]. A MCPHA causa um desenvolvimento cerebral anormal devido à inibição da síntese de ADN nas mitocôndrias, resultando em deficiência energética. 3.6 A síndrome de microcefalia secundária (Rett syndrome) caracteriza-se por microcefalia secundária, que começa entre os 6 e 18 meses de idade em doentes com tamanho normal da cabeça e função neurológica antes do início da doença. A doença ocorre geralmente nas mulheres e é causada por mutações no gene MeCP2 ligado ao X [20]. Estudos recentes mostraram que o gene MeCP2 tem um papel importante no estabelecimento e manutenção da função neuronal. 3.7 Lesões de migração neuronal anormal Estas são perturbações em que os neurónios são normais no momento da neuroepiteliogénese, mas uma proporção insuficiente de neurónios é subsequentemente transferida para a localização correcta no sistema nervoso central e função [21]. A microcefalia ocorre em perturbações tais como mutações de bobinas, que ocorrem normalmente na microcefalia primária, e síndrome de Miller-Dieker, que geralmente ocorre secundária à microcefalia, embora a razão para a redução da circunferência da cabeça não seja conhecida. Estas perturbações podem ser diagnosticadas por ressonância magnética. Além disso, as causas hereditárias da microcefalia podem ser analisadas em termos evolutivos [22]. Em resumo, as lesões neurológicas associadas ao desenvolvimento da microcefalia foram identificadas uma após outra, cada fenótipo resultante de um pequeno número de disfunções genéticas. medida que estes genes são identificados e o conhecimento dos processos de desenvolvimento neurológico aumenta, a compreensão da microcefalia irá aumentar ainda mais.