As citocinas são proteínas solúveis de baixo peso molecular que são induzidas por imunogénicos, mitogénicos ou outros estimulantes a serem produzidos por uma variedade de células e têm uma variedade de funções tais como regulação [1] e [2], hematopoiese, crescimento celular e reparação de tecidos danificados. As citocinas podem ser classificadas como interleucinas, interferões, superfamília do factor de necrose tumoral, factores estimulantes das colónias, quimiocinas, factores de crescimento, etc. Muitas citocinas actuam no corpo através dos modos parácrino, autocrino ou endócrino, e têm propriedades fisiológicas múltiplas, sobrepostas, antagónicas e sinérgicas, formando uma rede reguladora de citocinas muito complexa e participando numa variedade de funções fisiológicas importantes no corpo humano. (a) Classificação das citocinas de acordo com o tipo de células que as produzem Citoquinas 1. As linfocinas têm o nome de linfócitos e são principalmente produzidas por linfócitos, incluindo linfócitos T, linfócitos B e células NK. As linfocinas importantes incluem IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IFN-γ, TNF-β, GM-CSF e neuroleucinas. 2.Monokines são principalmente produzidos por monócitos ou macrófagos, tais como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, G-CSF e M-CSF. 3. citocinas produzidas por não linfócitos e não-monócitos-macrófagos Produzidas principalmente por células do estroma, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células da medula óssea e timo, tais como EPO, IL-7, IL-11, SCF, IL-8 e IFN-β derivadas do endotélio, etc. (ii) Classificadas de acordo com as diferentes funções das principais citocinas 1. interleucina (IL) Nomeada desde 1979. É uma citocina produzida por linfócitos, monócitos ou outros não-monócitos e desempenha um papel regulador importante nas interacções intercelulares, regulação imunitária, hematopoiese e processos inflamatórios. 2. o factor de estimulação das colónias (FCR) é denominado G (granulócitos)-CSF, M (macrófagos)-CSF, GM (granulócitos, macrófagos)-CSF, e Multi (múltiplos)-CSF (células hematopoiéticas) de acordo com as diferentes citocinas que estimulam células estaminais hematopoiéticas ou células hematopoiéticas em diferentes fases de diferenciação para formar diferentes colónias de células no meio semi-sólido. Multi (múltiplas)-CSF (IL-3), SCF, EPO, etc. Diferentes CSF não só estimulam a diferenciação de células estaminais hematopoiéticas e células progenitoras em diferentes fases de desenvolvimento, como também promovem a função das células maduras. 3.Interferon (IFN) é uma citocina descoberta em 1957. Foi descoberto pela primeira vez que as células infectadas com um determinado vírus podiam produzir uma substância que poderia interferir com a infecção e replicação de outro vírus, daí o nome. Dependendo da fonte e da estrutura de produção do interferão, podem ser classificadas como IFN-α, IFN-β e IFN-γ, que são produzidas por leucócitos, fibroblastos e células T activadas, respectivamente. As actividades biológicas dos diferentes IFN são essencialmente as mesmas, com efeitos anti-virais, anti-tumorais e imunomoduladores. Cytokines 4. factor de necrose tumoral (TNF) foi primeiro descoberto para causar necrose no tecido tumoral e foi-lhe dado o nome. Dependendo da sua fonte e estrutura, pode ser dividido em duas categorias: TNF-α, que é produzido por monócitos e macrófagos, e TNF-β, que é produzido por células T activadas, também conhecidas como linfotoxina (LT). As actividades biológicas básicas dos dois tipos de TNF são semelhantes. Para além de matarem células tumorais, são imunomoduladoras e estão envolvidas no desenvolvimento da febre e da inflamação. Doses elevadas de TNF-α podem causar cachexia, daí o nome cachectin. 5.Transforming A família TGF-β (família TGF-β) é produzida por uma variedade de células, principalmente TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGFβ1β2 e proteína formadora de ossos (BMP), etc. 6. factor de crescimento (GF) como o factor de crescimento epidérmico (EGF), factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crescimento fibroblasto (FGF), factor de crescimento hepatocitário (HGF), factor de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-1), IGF-II, factor inibidor da leucemia (LIF), factor de crescimento nervoso (NGF), e Oncostatina M (OSM), factor de crescimento endotelial derivado de plaquetas (PDECGF), factor de crescimento transformador-α (TGF-α), factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), etc. A quimiocinefamília inclui duas subfamílias: (1) a subfamília C-X-C/α, que é principalmente quimiotáxica para neutrófilos, com IL-8, actividade estimulante do crescimento de células melanoma (GRO/MGSA), factor 4 plaquetário (PF-4), proteína básica plaquetária, produtos derivados da hidrólise de proteínas CTAP-III e β- tromboglobulina, proteína inflamatória 10 (IP-10), e ENA-78; (2) a subclade C-C/β, que inclui principalmente a proteína inflamatória de macrófagos 1α (MIP-1α), MIP-1β, RANTES, proteína quimiotáctica-1 de monócitos (MCP-1/MCAF), MCP-2 As citocinas são moléculas peptídeas que são produzidas por uma variedade de células e têm uma vasta gama de efeitos reguladores sobre as funções celulares. As citocinas actuam não só nos sistemas imunitário e hematopoiético, mas também nos sistemas neurológico e endócrino, e são importantes reguladores das interacções celulares, da proliferação e diferenciação celular, e das funções effector. As citocinas desempenham uma vasta gama de funções biológicas ligando-se a receptores na superfície das membranas celulares alvo e transmitindo sinais para o interior da célula. Portanto, a compreensão da estrutura e função dos receptores de citocinas é essencial para um estudo aprofundado das funções biológicas das citocinas. A descoberta de cadeias partilhadas em diferentes subunidades de receptores de citocinas forneceu a base para elucidar as semelhanças e diferenças nas actividades biológicas de numerosas citocinas ao nível do receptor. A grande maioria dos receptores de citocinas existe em formas solúveis, e a compreensão dos padrões de produção dos receptores de citocinas solúveis e do seu significado fisiológico e patológico irá certamente expandir a compreensão do papel das redes de citocinas. A detecção de níveis de citocinas e receptores tornou-se um aspecto importante da investigação imunológica básica e clínica. Classificação I. Estrutura e classificação dos receptores de citocinas Com base na sequência cDNA dos receptores de citocinas e na homologia e assinaturas estruturais da sequência de aminoácidos da região extracelular da membrana receptora, os receptores de citocinas podem ser classificados em quatro tipos principais: a superfamília imunoglobulina (IGSF), a superfamília receptora hematopoiética de citocinas, a superfamília receptora do factor de crescimento nervoso e os receptores de quimiocinas. Além disso, existem também alguns receptores de citocinas cujas estruturas não foram completamente compreendidas, tais como IL-10R e IL-12R; alguns receptores de citocinas cujas estruturas foram compreendidas mas ainda não classificadas, tais como a cadeia IL-2Rα (CD25). (i) Superfamília da imunoglobulina Todos os membros desta família têm uma ou várias estruturas semelhantes à imunoglobulina (Ig) na membrana extracelular. IL-1RtI (CD121a), IL-1RtII (CD121b), cadeia IL-6Rα (CD126), gp130 (CDw130), G-CSFR, M-CSFR (CD115), SCFR (CD117) e PDGFR, que são membros do IGSF, são conhecidas e podem ser divididas em várias estruturas diferentes e as vias de transdução de sinal dos receptores diferem entre os tipos estruturais de IGSF. (1) M-CSFR, SCFR e PDGFR: todos contêm cinco domínios estruturais semelhantes a IGSF na região extracelular, com uma estrutura semelhante a V perto da região citosólica e as restantes quatro estruturas semelhantes a C2. O receptor é normalmente ligado como um dímero a um ligante homodimérico correspondente. A própria região citoplasmática receptora contém uma estrutura de proteintirosina quinase (PTK). (2) IL-1RtI e IL-1RtII: ambas contêm três estruturas do tipo C2 na região da membrana extracelular, e a fosforilação serina/treonina na região citoplasmática receptora pode ser associada à sinalização mediada pelo receptor. (3) IL-6Rα chain, gp130 e G-CSFR: a região da membrana extracelular contém uma região do tipo C2 na extremidade N-terminal e um domínio da superfamília receptora de eritropoietina em cada lado do citosol, além de 2-4 domínios de fibronectina na região da membrana extracelular. gp130 cytoplasmic phosphorylation of cooline is associated with signal transduction. Este tipo estrutural de receptor e os seus correspondentes ligandos, IL-6, OSM, LIF e G-CSF, partilham também semelhanças significativas na sequência de aminoácidos e estrutura molecular. （The hemopoietic cytokinereceptorsuperfamily, também conhecida como cytokinereceptorfamily, pode ser dividida na superfamília receptora de eritropoietina (superfamília receptora de eritropoietina) e na família receptora de eritropoietina (superfamília receptora de eritropoietina). eritropoietinreceptores-superfamília (ERS) e interferonreceptora-família (IRF). Todos os membros da ERS têm um elevado grau de homologia de sequência de aminoácidos com a região extracelular do receptor de eritropoietina (EPO), e uma maior semelhança na estrutura molecular, daí o nome. (1) Membros do ERS: Os membros pertencentes ao ERS são EPOR, plateletogenina R, cadeia IL-2β (CD122), cadeia IL-2Rγ, cadeia IL-3Rα (CD123), IL-3Rβ, IIL-4R (CDw124), cadeia IL-5Rα, cadeia IL-5βα, cadeia IL-5Rβ, cadeia IL-6Rα (CD126) gp130 (CDw123), IL-7R, IL-9R, IL-11R, IL-1240kDa subunidade, G-CSFR, cadeia GM-CSFRα, cadeia GM=CSFRβ, LIFR, CNTFR, etc. Além disso, certas hormonas como o receptor da hormona de crescimento (GRGR) e o receptor do prolactina (PRLR) também pertencem ao ERS. (2) Características estruturais do ERS: Os membros da superfamília receptora de eritropoietina têm uma região homóloga de gado contendo aproximadamente 210 resíduos de aminoácidos no local de ligação da membrana extracelular ao ligante. Os Cys4 formam duas ligações de dissulfureto entre Cys1 e Cys2 e entre Cys3 e Cys4. A região homológica é próxima da membrana celular e tem um motivo triptofano-monoserina-X-triptofano-serina a cerca de grupo aminoácido 18-22 fora da membrana celular, o chamado Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser, ou seja, motivo WSXWS, cuja função biológica é desconhecida. Em 1994, Hilton et al. clonaram com sucesso o cDNA de cadeia alfa receptor do rato IL-11 a partir de uma biblioteca de cDNA de fígado de rato adulto, sintetizando o oligonucleótido correspondente do motivo WSXWS como uma sonda. O fio alfa IL-6R tem uma estrutura IGSF com gp130 e G-CSFrN-terminal. il-7R tem apenas Cys1 e Cys3 perto do lado N-terminal e não tem resíduos de Cys2 e Cys4 e triptofano em comparação com os outros membros. a subunidade IL-1240kDa tem a estrutura homóloga de ERS mas não é ligada à membrana e está associada a outra IL-12 A subunidade 35kDa abre-se para um heterodímero através de uma ligação dissulfureto. o terminal GM-CSFrN na ERS pode ser visto como consistindo de duas fibronectinas de tipo III, cada domínio estrutural de fibronectina de tipo III consistindo de sete cordões anti-paralela β dobrados formando uma estrutura de barril, e a ranhura entre as duas estruturas de barril é uma região conservada fora da membrana ligante com significativa homologia evolutiva, cuja extensão é semelhante à dos membros do IGSF. A EPoR parece ter uma homologia mais elevada com outros membros da família e pode ser evolutivamente dominante. a região citoplasmática da ERS varia em comprimento de 54 a 568 resíduos de aminoácidos, sem nenhuma homologia óbvia vista na região citoplasmática dos outros membros, com excepção de alguma homologia na região citoplasmática entre o cordão IL-2Rβ e EPOR. nenhum dos membros da ERS possui uma estrutura PTK na própria região citoplasmática. A região citoplasmática da cadeia IL-2Rβ tem uma região de dualidade nativa associada à tirosina kinases no citoplasma, enquanto a região rica em serina está associada a uma via de confiança não kinase. a região citoplasmática da cadeia IL-2Rγ tem uma estrutura SH2 e está envolvida na sinalização. PTK e PKC no citosol podem estar envolvidos na sinalização mediada por IL-4R. a região rica em serina citosólica gp130 e a fosforilação fria estão associadas à sinalização mediada por gp130. Além disso, a fosforilação por tirosina foi associada à sinalização mediada por IL-7R, cadeia GM-CSFRβ, cadeia IL-3Rβ, e cadeia IL-5Rβ. 2. os membros da família de receptores de interferão pertencentes a esta família são IFN-α/βR, IFN-γR e factor de tecido (TF) (um receptor citosólico para o factor de coagulase VII), cuja estrutura é semelhante à da família de receptores de eritropoietina, mas contém apenas dois Cys conservados na extremidade terminal N, com sete aminoácidos entre os dois Cys. A membrana proximal também contém dois Cys conservados com 20-22 aminoácidos espaçados entre os dois Cys. IFN-α/βR é composto de dois dos domínios estruturais acima referidos. (iii) Superfamília receptora do factor de crescimento nervoso 1. Os membros da superfamília NGFR pertencem a esta família, excepto para o factor de crescimento nervosoNGFR, que não tem TNF-RⅠ (CD120a), TNF-RⅡ (CD120b), CD40, CD27, célula T cDNA-41BB produto codificado, antígeno de célula T de rato OX40 e antígeno de activação de superfície de células mielóides humanas Fas (CD95). 2. características estruturais da superfamília NGFR Os membros da superfamília NGFR têm uma região rica em Cys que consiste em 3-6 aminoácidos de aproximadamente 40 aminoácidos fora da membrana citosólica, por exemplo NGFR, TNF-RⅠ e TNF-RⅡ têm 4 domínios estruturais, CD95 tem 3 domínios estruturais e CD30 tem 6 domínios estruturais. Todos os membros contêm 6 Cys conservados e um de cada Tyr, Gly e Thr resíduos na primeira região terminal N, enquanto outras regiões também contêm 4-6 Cys. Há cerca de 40-50% de homologia entre as regiões citoplasmáticas das moléculas TNF-RⅠ, CD95 e CD40. (iv) Receptores de quimiocinas Desde a clonagem bem sucedida do gene IL-8 em 1988, foi formada uma família de quimiocinas. Até à data, existem pelo menos 19 membros da família de quimiocinas. Os receptores de algumas destas quimiocinas foram amplamente identificados, e todos eles pertencem à superfamília receptora de sete receptores de quimiocinas, também conhecida como a superfamília dos receptores de sete membranas, devido às suas sete regiões de penetração de membranas. Os receptores acoplados à proteína G (ou STRs) cobrem uma vasta gama de receptores, incluindo, além dos receptores de quimiocina, certos aminoácidos, acetilcolina, receptores de monoamina, receptores clássicos de quimiocina (C5a, fMLP, PAF), e outros receptores. (1) Tipos e estruturas de receptores de quimiocina (1) Tipos de receptores de quimiocina: Os tipos de receptores de quimiocina identificados são IL-8RA, IL-8RB, MIP-1α/RANTEsR, NCP-1R e receptores de citocina (receptores de quimiocina de células vermelhas). redbloodcellchemokinereceptorRBCCKR). IL-8RA, IL-8RB e RBCCKR (antigénio Duffy), que se ligam à IL-8, foram categorizados como a família de receptores IL-8. (2) Estrutura dos receptores de quimiocina: Todos os receptores de quimiocina são receptores/STRs com a extremidade N-terminal fora do citosol e a extremidade C-terminal dentro do citosol. 7 transmembranedomain (TMD) são α-helices, com TMD II, IV, V, VI e VII dobradas por endopeptídeos pulmonares conservados dentro da hélice α-helix. Existem três aminoácidos hidrófilos não hidrofílicos cada um, referidos como e1-e3 (e:extracellularconnectingloops) e il-i3 (iintracellularconnectingloops). e1 e e2 formam uma ligação de dissulfureto entre dois Cys conservados, e alguns receptores também formam uma ligação de dissulfureto entre o terminal extracelular N e o e3. e e3, por exemplo IL-8Ra30Cys formam uma ligação de bissulfureto com 277ys. Entre a superfamília STR, os receptores quimiocinéticos, bem como os receptores quimiocinéticos clássicos têm as seguintes características: (1) são os mais curtos de comprimento na superfamília STR, com aproximadamente 350 aminoácidos, principalmente devido aos terminais N-terminal curto e C-terminal, com o laço i3 contendo apenas 16-22 aminoácidos; (2) a homologia ao nível do aminoácido é superior a 20%; (3) o i3 é rico em aminoácidos básicos e tem uma carga positiva; (4) o ácido mímico N-terminal (3) i3 é rico em aminoácidos básicos e carregado positivamente; (4) o ácido mímico terminal N é carregado negativamente; (5) a região citoplasmática contém serina e treonina múltiplas, que podem ser locais de fosforilação; (6) os mRNAs são na sua maioria expressos em leucócitos. 2, família de receptores IL-8 IL-8R é um termo geral para os diferentes receptores de quimiocinas que podem ligar IL-8, incluindo IL-8RA, IL-8RB e RBCCKR. (1) IL-8RA: IL-8RA cDNA foi clonado com sucesso em 1991 e foi isolado de uma biblioteca de expressão de cDNA neutrofílica por Holmes et al. O gene humano IL-8RA está localizado no cromossoma 2. O gene humano IL-8RA está localizado no cromossoma 2q35 e está estreitamente ligado e altamente homólogo ao gene IL-8RB, provavelmente derivado do mesmo gene ancestral por duplicação. Do cDNA, deduziu-se que a IL-8RA consiste em 350 aminoácidos e tem cinco sítios de glicosilação ligados ao N. O peptídeo nu tem um peso molecular de 40 kDa e é glicosilado a 55-69 kDa, com 77% de homologia à IL-8RB ao nível do aminoácido. A IL-8RA liga-se apenas ao ligante IL-8 (básico, PI8, 0-8, 5), que está relacionado com a estrutura da IL-8RA, sendo os aminoácidos ácidos no extremo N-terminal da IL-8Ra o local de ligação à IL-8, e o N-terminal Asp11 e e3 em O gene IL-8RA é expresso numa vasta gama de tipos de células, tais como neutrófilos, monócitos, células T activadas por PGA, linhas de células semelhantes a monócitos, células sanguíneas negras, e o gene IL-8RA. linhas de células semelhantes a monócitos, células melanoma, fibroblastos sinoviais, células HL60 e a linha de células promieloides THP-1. (2) IL-8RB: IL-8RB cDNA foi primeiro clonado com sucesso a partir de células HL60 com um número inferido de resíduos de aminoácidos de 335 e um potencial site de glicosilação ligado ao N. IL-8RB pode ligar-se à IL-8, GROα, GROβ, GROγ e NAP-2 na subfamília CXC. A IL-8RB humana é principalmente expressa em células mielóides, tais como neutrófilos, células HL60, THP-1 e AML193. (3) RBCCKR: Este receptor liga ligandos com ampla especificidade, também conhecido como receptor multiespecífico, e pode ligar IL-8, NAP-2, GROα na subfamília CXC e MCP-1 e RANTES na subfamília CC. cDNA humano RBCCKR foi clonado com sucesso em 1993 e o gene está localizado em 1q21-q25. A molécula receptora madura consiste em 338 aminoácidos, tem um peso molecular de 39 kDa e é 27% e 23% homóloga à IL-8RB e MIP-1α/RANTESR respectivamente. A região extracelular é de 66 aminoácidos e contém 2 potenciais sítios de glicosilação ligados ao N e é ácida. a região citoplasmática terminal C tem 24 resíduos de aminoácidos e o RBC-CKR não parece ser regulado pela proteína G e pode ser um receptor não acoplado de proteínas G. O RBCCKR é um antigénio eritrócito humano Duffy (gpD) e também um receptor microscópico Plasmodium vivax. Os indivíduos negativos do grupo sanguíneo Duffy não exprimem o antigénio Duffy/RBCCKR, apesar da presença da causa desse grupo sanguíneo. O RBCCKR actua como um receptor de quimioterapia para limpar as quimiocinas do sangue. Este receptor liga ligandos com um Kd de afinidade de 5nM e os níveis séricos normais de IL-8 estão a níveis de pM. Na síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA) e na sepsis, os níveis séricos de IL-8 podem subir até 8nM e os níveis excessivos de IL-8 são eliminados através da ligação ao RBCCKR. A RBCCKR é expressa não só em eritrócitos, mas também no rim, cérebro e, neste caso, no baço, pulmão e timo. 3, a sinalização do receptor IL-8RA e IL-8RB no segundo laço intracelular (i2) imediatamente após a terceira região periplasmática (TMD III) tem uma sequência altamente conservada de DRYLAIVHA, que está intimamente relacionada com a sinalização do receptor, onde DRY é necessário para que o receptor possa acoplar eficazmente proteínas G, tais como a alteração desta sequência por mutação, embora não afecte a ligação do receptor ao ligante, mas A ligação da IL-8R ao ligante faz com que a proteína G heterotrimérica ligada ao receptor se decomponha em α e em βγ subunidades. α activação da subunidade fosfolipase C (phospholipaseCPLC) leva a um aumento do inositol trifosfato intracitoplasmático (IP3) e do diacilglicerol (DAG), que induzem a libertação intracitoplasmática da piscina de Ca, respectivamente Activação de Ca2 e PKC. Além disso, a fosforilação de resíduos de serina e treonina no terminal BC da IL-8RA e IL-8R pode estar envolvida na transdução de sinal. 4. receptores de quimiocina e vírus Recentemente, verificou-se que os produtos de quadro de leitura aberto de certos vírus infecciosos humanos ou primatas têm uma homologia elevada com certos receptores de quimiocina, que podem estar relacionados com a patogenicidade do vírus e certas propriedades biológicas possuídas pelo vírus. (1) humancytomegalovírusHCMV: a βHerpesvirus que infecta células epiteliais, mielóides e linfóides humanas. O produto US28 liga-se a MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 e RANTES na subfamília quimiocina β, mas não a quimiocinas na subfamília α. (2) Saimiri herpesvirus (HerpesvirussaimiriHVS): um γHerpesvirus que infecta as células T de primatas. IL-8, GROα e NAP-2 estavam todos ligados até certo ponto. A incapacidade das sondas HCMV-US28 e HVS-ECRF3 de hibridizar ao ADN genómico humano sugere que o herpesvírus não só adquiriu uma cópia do gene receptor da quimiocina do hospedeiro, como também o modificou. Um fenómeno semelhante é observado com o herpesvírus gama EBV (EBV), onde o quadro de leitura aberta EBV BCRF1 é um gene IL-10 adquirido do hospedeiro e o produto BCRF1, também conhecido como IL-10 viral (vIL-10), imita os efeitos anti-inflamatórios e anti-proliferativos do mamífero IL-10. Cadeias partilhadas II. Cadeias partilhadas em receptores de citocinas A maioria dos receptores de citocinas são heterodímeros ou multímeros constituídos por duas ou mais subunidades, geralmente incluindo uma cadeia alfa específica ligando ligandos e uma cadeia beta envolvida na sinalização. as cadeias alfa constituem receptores de baixa afinidade e as cadeias beta são geralmente incapazes de ligar as citocinas sozinhas, mas estão envolvidas na formação e sinalização de receptores de alta afinidade. A aplicação de ensaios de ligação de ligand, análise de similaridade funcional e técnicas de clonagem molecular revelou que diferentes receptores de citocinas partilham a mesma cadeia nos receptores de citocinas. (i) Tipos de cadeias partilhadas de receptores de citocinas Entre as muitas citocinas, certas citocinas têm efeitos muito semelhantes, por exemplo IL-3, IL-5, GM-CSF actuam todas no sistema hematopoiético e promovem a proliferação de células estaminais hematopoiéticas ou células estaminais dirigidas. IL-6, IL-11, LIF, OSM actuam todas sobre hepatócitos, megacariócitos e plasmacitoma e exercem efeitos biológicos semelhantes. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-13 têm todas um papel no estímulo à proliferação de células T ou e células B. A semelhança das funções das citocinas acima referidas foi parcialmente explicada ao nível do receptor e é em grande parte determinada pela cadeia de partilha de receptores de citocinas. Sabe-se agora que as principais cadeias de partilha de citocinas são a cadeia gp310, a cadeia GM-CSFRβ e a cadeia IL-2Rγ. 1. gp130/LIFR é uma glicoproteína 130 kDa chamada gp130 obtida de IL-6R, anticorpo monoclonal MT18 na co-precipitação da linha de células do mieloma U266. gp130, que foi clonada com sucesso por Hibi em 1990, pertence à família de receptores do factor hematopoiético. IL-6 e IL-11 ambas estimulam a linha de tumor de células plasmáticas de rato T1165 da IL-6 proliferação, reduzir a fase Go das células estaminais pluripotentes da medula óssea na presença de IL-3 e GM-CSF, melhorar a formação de colónias de megacariócitos dependentes de IL-3 em humanos e ratos, promover respostas de anticorpos específicos in vivo e in vitro, e induzir a produção de proteína de fase aguda em hepatócitos. O anti-gp130 interrompe negativamente a proliferação de células TF1 induzidas pela IL-6 e IL-11, respectivamente, enquanto que o anti-IL-5R apenas interrompe negativamente a proliferação de TF1 induzida pela IL-6, indicando que os receptores IL-6 e IL-11 partilham uma cadeia de transdução de sinal comum. os receptores osm existem como receptores de baixa e alta afinidade, com os receptores de baixa afinidade, gp130, e gp130 e O LIFR constitui o receptor de alta afinidade. Ao contrário de IL-6R e IL-11R, o gp130 só forma um receptor de baixa afinidade no OSMR e não pode transduzir sinais de citocinas sozinho. O receptor LIFR de alta afinidade consiste em LIFR e gp130, e o OSMR compete com LIFR para ligar o receptor LIFR de alta afinidade, mas não o receptor LIFR de baixa afinidade. (4) A homologia de aminoácidos da cadeia IL-11Rα (rato) com cadeia IL-6Rα e cadeia CNTFRα foi de 24% e 22%, respectivamente. 2. KH97/AIC2B é partilhada por IL-3R, IL-5R e GM-CSFR. Em hematopoiese, IL-3 e GM-CSF promovem a formação de células imaturas, células mistas e colónias de granulócitos-macrófagos, activam monócitos e promovem a formação de colónias de eosinófilos. IL-5 tem também um efeito estimulante na diferenciação dos eosinófilos, além de promover a diferenciação das células B e a secreção de anticorpos. Testes usando cadeias GM-CSFRβ cotransfectadas com IL-3, IL-5 e GM-CSFRα demonstraram que as cadeias β destes três receptores de alta afinidade de citocinas são AIC2B e KH97 em rato e humano respectivamente, e têm 56% de homologia. 3. a cadeia do receptor IL-2 γ é partilhada nos complexos IL-4R, IL-7R, IL-9R e IL-13R, além da IL-2R que contém uma cadeia γ (γc). Os ligandos correspondentes para estes receptores são um grupo de factores de crescimento que actuam principalmente sobre as células T. Os doentes com síndrome de imunodeficiência grave ligada ao X, caracterizada por anomalias na cadeia IL-2γ, apresentam um desenvolvimento anormal de células T, com uma deficiência ou redução acentuada do número de células T, sugerindo que a cadeia IL-2γ desempenha um papel crucial no desenvolvimento de células T. A IL-4 e a IL-7, que desempenham ambas um papel no desenvolvimento de células T, partilham uma cadeia de transdução de sinal, a cadeia IL-2Rγ, para sinalizar a proliferação de células T . No sistema receptor IL-2, a cadeia α constitui o receptor de baixa afinidade, o receptor de média afinidade consiste em cadeias β e γ, e o receptor de alta afinidade consiste em cadeias α, β e γ. Entre elas, a cadeia γ é equivalente à cadeia β de outros receptores de citocinas e participa na sinalização, enquanto a cadeia αβ é equivalente à cadeia α e desempenha principalmente o papel de reconhecimento e ligação de ligandos. (ii) Cadeia partilhada e sinalização dos receptores de citocinas A sinalização de citocinas exige primeiro que os ligandos se liguem aos receptores e induzam a formação de dímeros receptores (ou trimers), permitindo a interacção da parte citoplasmática dos dímeros (ou trimers), causando assim diferentes vias de sinalização. No sistema IL-2R, a dimerização das cadeias β e γ do receptor é necessária para a transdução do sinal, e a IL-2R sem a região citoplasmática da cadeia β é incapaz de transduzir os sinais que ocorrem como resultado da estimulação da IL-2. A maioria da estimulação da citoquina e da transdução do sinal está associada à activação da tirosina cinase e à fosforilação da tirosina das proteínas intracelulares, e a ligação das citoquinas aos receptores pode causar fosforilação da tirosina dos componentes receptores. 60 resíduos de aminoácidos na extremidade proximal da região citoplasmática do ERS estão altamente conservados, e esta sequência homóloga desempenha um papel fundamental na transdução do sinal da IL-6, G-CSF, EPO, e IL-7. Esta sequência homóloga desempenha um papel chave na transdução do sinal de IL-6, G-CSF, EPO e IL-7, sugerindo que estes receptores podem utilizar mecanismos semelhantes de transdução de sinal intracelular. 1. gp130 mede a transdução do sinal na cadeia comum de IL-6R, IL-11R, OSMR, LIFR e CNTFR. gp130 contém uma região rica em serina, uma região de ligação de nucleótidos e quatro regiões de padrão de ligação de GTP na sua região citoplasmática de aproximadamente 277 resíduos de aminoácidos. A região rica em serina está também presente em G-CSFR, IL-2Rβ, IL-4R e EPOR, e os outros membros da ERS partilham uma homologia significativa. Um destes fragmentos é conservado em todos os membros da ERS, e o outro está presente no G-CSFR, EPOR, e KH97. As mutações em qualquer destes dois pequenos fragmentos evitarão o gp130 da fosforilação de tirosina e a perda da capacidade de sinalização. os heterodímeros lifr/gp130 estão também associados à fosforilação de tirosina gp130 não podem ser submetidos à fosforilação de tirosina e perdem a função de sinalização. os heterodímeros lifr/gp130 estão também associados à fosforilação de tirosina. Embora a maioria dos membros da família de receptores de factores hematopoiéticos não tenham domínios estruturais de tirosina quinase, são semelhantes aos receptores de factores de crescimento do tipo tirosina quinase, na medida em que os factores de crescimento provocam a formação e activação dos dímeros receptores de tirosina quinase a eles associados, enquanto que os factores hematopoiéticos podem induzir a formação de dímeros nos seus receptores e levar à activação das quinases de tirosina associadas. A fosforilação de tirosina de proteínas com pesos moleculares de 97/95 kDa, importante na sinalização anti-gp130, foi detectada em células TF1 estimuladas por IL-6, IL-11. A fosforilação de tirosina de proteínas com diferentes pesos moleculares foi encontrada em diferentes linhas celulares 3T3-L1, hibridoma de células B, e linhas de leucemia mielóide, sugerindo a existência de tirosinases específicas de células e respectivos substratos específicos em diferentes linhas celulares, o que pode explicar as diferenças nos papéis biológicos da IL-6, IL-11, LIF, CNTF, e OSM que partilham gp130 em diferentes células I JAK2 é uma tirosina cinase do tipo não-receptor que pode ser activada por uma variedade de estímulos citocinas tais como EPO, IL-3, G-CSF, IL-6, etc. JAK2 pode ser um factor comum nestas diferentes vias de sinalização dos receptores de citocinas, e esta JAK2 cinase ligada ao receptor pode catalisar diferentes substratos dependendo da estrutura do receptor, resultando em JAK2 medeia uma série de diferentes funções biológicas e químicas. Além disso, o gp130 sofre o seu próprio turbilhão de fosfato de tirosina após estimulação por IL-6, IL-11, CNTF, e LIF. 2. KH97/AIC2B medeia a sinalização dentro da região citosólica de KH97/AIC2B, a cadeia de transdução de sinal de IL-3, IL-5, e GM-CSF, há também duas regiões necessárias para a geração de sinais distintos: uma região de aproximadamente 60 aminoácidos a montante de Glu517 perto da extremidade da membrana, que é necessária para a indução de c-myc e pim-1; a outra região é A outra região é uma região citoplasmática de cerca de 140 aminoácidos de Leu623 a Ser763, que é necessária para a activação de Ras, Raf, e MAP (mitogen-activated protein kinase) para a indução de c-fos, c-jun. hGM-CSFRα, β cadeias não têm a região catalítica de nenhuma enzima conhecida, e co-transfecção de células Ba/F3 com hGM-CSFα, β cadeias tem a mesma verdade de solo que C-Myc, c-jun, e c-jun. Os níveis de pim-1 foram associados ao aumento do prolongamento de Em linhas linfocitárias de ratos transfectados com cadeias GM-CSFα e β induziram fosforilação de tirosina de várias proteínas intracelulares e causaram uma resposta proliferativa. α e β cadeias cotransfectadas com células NIH3T3 de ratos que expressam o receptor de alta afinidade GM-CSFR causaram uma rápida fosforilação de tirosina da região citoplasmática da cadeia expressa β e outra proteína 40-45 kDa no envelope.