I. Prefácio Edema peritumoral cerebral (PTBE), visto principalmente em gliomas, meningiomas e metástases, é um problema clínico comum em neurocirurgia e afecta directamente o diagnóstico, tratamento e prognóstico de tumores. Este artigo visa aprofundar a compreensão dos neurocirurgiões sobre o PTBE no sistema nervoso, clarificar os princípios básicos de diagnóstico e tratamento do PTBE, e fornecer recomendações práticas e padronizadas de tratamento medicamentoso. Definição, risco e mecanismo do PTBE 1. definição PTBE refere-se ao aumento do conteúdo de água no tecido neural que envolve o tumor associado a um tumor do sistema nervoso central. Os tumores que podem causar PTBE incluem: metástases, gliomas e meningiomas. A maioria dos investigadores acredita que o FFBE é edema vasogénico, enquanto que os factores citotóxicos também desempenham um papel no desenvolvimento do PTBE. 2. perigos Dados clínicos mostram que o PTBE pode afectar a exposição de tumores durante a cirurgia, aumentar a dificuldade de remoção do tumor, pode causar ou agravar a disfunção neurológica, e também pode causar ou agravar o aumento da pressão intracraniana. Portanto, o PTBE está intimamente relacionado com os sintomas e sinais do paciente, a facilidade da cirurgia e a ocorrência de complicações pós-operatórias. O grau de PTBE não só agrava o efeito de ocupação do tumor e o grau de défices neurológicos, como também pode O grau de PTBE não só exacerba o efeito de ocupação do tumor e o grau de défices neurológicos, como também reflecte a malignidade do glioma. O PTBE relaxa o tecido que envolve o tumor, reduz a resistência das estruturas locais, facilita o movimento da matriz celular e das moléculas de adesão associadas à invasão, e promove o crescimento e a propagação do tumor. As proteínas exsudadas pelo edema cerebral podem fornecer uma matriz e espaço para o crescimento do tumor, promovendo a propagação das células tumorais e levando a um tumor altamente agressivo. A infiltração de células tumorais ocorre frequentemente dentro da zona do edema perineural e pode ser uma causa de recidiva após a cirurgia. O mecanismo do FFBE ainda não foi totalmente elucidado, mas a maioria dos estudiosos acredita que está relacionado com o aumento da permeabilidade dos capilares dentro do tumor ou tecido neural perineural, o que leva a um aumento do conteúdo de água extracelular devido ao gradiente de pressão dentro e fora dos vasos sanguíneos, causando fugas de plasma para o interstício cerebral, resultando em edema cerebral. A matéria branca é predominantemente axonal, com poucos componentes celulares e ligações celulares frouxas, permitindo que a água se acumule e se espalhe ao longo das fibras nervosas. Foi demonstrado que o PTBE pode acumular-se a uma taxa de 14-78 ml/d, mas pode ser equilibrado entre a formação e absorção de edema através de um mecanismo de absorção de edema. Os mecanismos de absorção incluem a passagem de fluido de edema através do canal ventricular para os ventrículos, ou a absorção através de capilares locais, e a fuga de proteína pode ser absorvida através de astrocitos e microglia. A barreira hemato-encefálica desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do PTBE. Os meningiomas são tumores extracerebral intracranianos, com a membrana aracnóide, espaço subaracnóide, meninges moles e córtex cerebral entre o tumor e a matéria branca do cérebro. As meninges aracnoides e moles são bem permeáveis às moléculas de água, mas têm um efeito de bloqueio em moléculas grandes, tais como a componente proteica do fluido do edema vasogénico; entretanto, o córtex cerebral é composto por células estreitamente entrelaçadas que têm a função de bloquear a difusão do edema vasogénico, pelo que o seu mecanismo de geração de PTBE tem uma certa especificidade. As teorias relevantes são principalmente as seguintes: (1) Causas mecânicas: compressão tumoral do tecido cerebral adjacente, resultando em isquemia do tecido cerebral, ou compressão tumoral de grandes veias drenantes ou seios venosos, etc., com fraco retorno venoso que leva à produção de PTBE. (2) Produção de factores relacionados com a edema: tais como a libertação de VEGF. (3) Outros: ruptura da barreira hemato-encefálica devido a razões hemodinâmicas, subdesenvolvimento de veias de drenagem tumoral, fonte de fornecimento de sangue tumoral, tais como fornecimento de sangue tumoral tanto das artérias meníngeas como das artérias cerebrais internas, índice de edema mais elevado (E1), invasão tumoral de tecido cerebral, etc., entre os quais a invasão de tecido cerebral é a chave para a formação de PTBE no meningioma e uma importante causa de recorrência após a cirurgia do meningioma. Diagnóstico do PTBE 1. manifestações clínicas Como o PTBE pode agravar ainda mais o efeito de ocupação original do tumor, o PTBE envolvendo áreas funcionais do cérebro pode aparecer ou agravar os sinais e sintomas correspondentes de deficiência neurológica, e pode formar ou agravar a hipertensão intracraniana. O PTBE localizado à volta da via do líquido cefalorraquidiano também pode causar obstrução da circulação do líquido cefalorraquidiano e hidrocefalia obstrutiva secundária, resultando em hipertensão intracraniana aguda e, em casos graves, em hérnia cerebral. As manifestações clínicas do PTBE são não específicas e incluem: (1) défices neurológicos focais: movimento dos membros e/ou défices sensoriais, dificuldades de fala, e danos no nervo craniano. A epilepsia e o estado mental alterado podem também estar presentes. (2) Aumento da pressão intracraniana: dor de cabeça, vómitos, edema papilar óptico do fundo, perda de consciência, sinais vitais alterados, tais como aumento da pressão sanguínea, etc. Em casos graves, a hérnia cerebral pode ser induzida. É importante notar que no PTBE localizado na fossa craniana posterior, o edema ligeiro pode causar sinais e sintomas graves de aumento da pressão intracraniana e mesmo a formação de hidrocefalia obstrutiva e hérnia cerebral, que muitas vezes requer tratamento de emergência. Como o PTBE carece de manifestações específicas, é difícil distingui-lo dos sintomas causados pelo próprio tumor, pelo que o seu diagnóstico depende principalmente de exames de imagem. TC craniana: O método mais antigo utilizado para diagnosticar o PTBE e continua a ser uma das principais ferramentas de diagnóstico do PTBE. Mostra principalmente áreas hipointensas em torno do tumor. Ressonância magnética (RM): A RM é o método mais fiável para avaliar o PTBE. O PTBE é demonstrado na RM convencional como áreas de sinal baixo ou igual em T1WI e sinal alto em T2WI sem realce em redor do tumor. Em termos da extensão e âmbito do PTBE, o T2WI simples combinado com o T1WI melhorado é significativamente melhor do que a tomografia computorizada e a ressonância magnética simples T1WI. A injecção de um melhorador mostra claramente a interface entre o PTBE e o tumor (ou seja, o bordo interior da zona de edema). Contudo, em comparação com o T2WI, a imagem FLAIR (ou seja, a imagem de supressão de água, também conhecida como a série de água negra) é mais vantajosa para mostrar o limite do tumor e a extensão do edema, sendo por isso frequentemente utilizada como padrão para a avaliação quantitativa do edema cerebral. 3. classificação por imagem Actualmente, o EI é frequentemente utilizado para classificar o PTBE, que é classificado como sem edema, edema ligeiro, edema moderado e edema grave, de acordo com o tamanho do valor do EI. O EI é calculado como: EI = edema mais o volume do tumor / volume do tumor. Quando El=1, sem edema; quando El=1-1,5, edema ligeiro; quando EI=1,5-3, edema moderado; quando EI>3, edema grave. IV. Tratamento farmacológico do PTBE 1. Significado e objectivos (1) Criar um tempo favorável para a cirurgia intracraniana. O tumor intracraniano é a causa raiz do PTBE, e a ressecção do tumor é o método fundamental de tratamento do PTBE. Em pacientes com PTBE, é mais difícil remover o tumor porque o tecido edematoso não é conducente à revelação do tumor no campo cirúrgico intra-operatório; ao mesmo tempo, a estadia hospitalar dos pacientes com PTBE é significativamente mais longa. Portanto, o controlo pré-operatório eficaz do PTBE criará um tempo mais favorável para a cirurgia e melhorará a taxa de sucesso da cirurgia. (2) Para reduzir as complicações pós-operatórias e melhorar a taxa de sobrevivência, 4%-23% dos pacientes com PTBE morrem após a cirurgia, e a incidência de hematoma intracraniano pós-operatório e hipertensão intracraniana é significativamente mais elevada. Alguns estudos demonstraram que os pacientes com PTBE têm uma maior taxa de recorrência após a cirurgia, e quanto mais grave for o edema, maior é a probabilidade de recorrência. (3) Reduzir a pressão intracraniana. Os doentes com PTBE moderado a grave têm uma taxa mais elevada de aumento da pressão intracraniana, incluindo dores de cabeça, vómitos e edema de fundo, do que os doentes sem FTBE¨8I, pelo que um tratamento melhorado do PTBE é benéfico para reduzir o risco de os doentes desenvolverem uma maior pressão intracraniana. (4) Reduzir os sinais e sintomas de défices neurológicos nos pacientes. A incidência de epilepsia e perturbações sensorimotoras dos membros é significativamente mais elevada em doentes com PTBE moderado a grave do que em doentes sem PTBE; Vignes et al. mostraram que os sintomas neurológicos eram mais graves em doentes com meningioma com PTBE, e a epilepsia ocorreu em cerca de 30% dos doentes; a redução do PTBE ajuda a reduzir a incidência de epilepsia. Os glicocorticóides têm sido utilizados para tratar o PTBE desde já em 1960, e porque são mais eficazes no tratamento de edema em áreas onde a barreira hemato-encefálica foi perturbada, as Directrizes da Academia Europeia de Neuro-Oncologia (EANO) para o Tratamento do PTBE de 2003 recomendaram o glicocorticóide como o único tratamento de primeira linha para o PTBE. Com base em estudos clínicos anteriores e em directrizes autorizadas no estrangeiro, recomendamos o uso de glicocorticóides para PTBE em pacientes com uma das seguintes condições: (1) aplicações perioperatórias em pacientes com PTBE; (2) pacientes com PTBE com sinais e sintomas de graves défices neurológicos; (3) pacientes com PTBE com hipertensão intracraniana concomitante; (4) outros pacientes com provas de imagem que demonstrem claramente a presença de PTBE. Os glicocorticóides devem ser utilizados com precaução ou contra-indicados em doentes com as seguintes condições: (1) hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing): produção excessiva de cortisol plasmático devido à secreção excessiva de ACTH pela hipófise ou tumor; (2) tuberculose activa, infecções difíceis de controlar com medicamentos, tais como varicela, sarampo, papeira, etc. A terapia hormonal não deve ser utilizada nestes doentes sem controlo eficaz da infecção; (3) tuberculose activa, infecções difíceis de controlar com medicamentos, tais como varicela, sarampo, papeira, etc. (3) Úlceras pépticas activas: as hormonas podem levar ao aumento e aprofundamento da úlcera, e em casos graves, sangramento e perfuração; (4) Pacientes diabéticos cujo açúcar no sangue é difícil de controlar. Os glucocorticoides comummente utilizados são: metilprednisolona, dexametasona, prednisona e hidrocortisona. A metilprednisolona e a dexametasona têm menos retenção de sódio e outros efeitos semelhantes aos do sal corticosteróides em comparação com outros glucocorticoides, e são portanto mais adequados como agentes terapêuticos para o PTBE. Diferentes glucocorticoides têm diferentes afinidades receptoras, e aqueles com maiores afinidades receptoras têm um início de acção mais rápido e são mais susceptíveis de atingir objectivos terapêuticos. Num estudo, a diferença de eficiência entre a metilprednisolona e a dexametasona no tratamento do PTBE não foi estatisticamente significativa, mas a eficiência aparente foi melhor que a da dexametasona (P<0,05). Além disso, a metilprednisolona tem uma lipofilicidade superior e pode atravessar a barreira hemato-encefálica mais rapidamente. Em contraste, a dexametasona sem metilo c-cilíndrico penetra na barreira hemato-encefálica e demora significativamente mais tempo a entrar no tecido cerebral do que a metilprednisolona. Por conseguinte, para pacientes com PTBE grave que requerem uma redução rápida do edema, recomendamos o uso de metilprednisolona. Além disso, como o grupo flúor da dexametasona C. aumenta a eficácia anti-inflamatória, ao mesmo tempo que aumenta a inibição do eixo hipotalâmico e pituitário-adrenocortical (HPA) (para até 48 h), deve-se estar atento aos efeitos adversos da inibição da HPA quando se descontinua o medicamento. A metilprednisolona, por outro lado, tem um efeito inibitório mais fraco sobre a HPA e tem menos probabilidades de causar uma síndrome de abstinência. Por conseguinte, preferimos recomendar a metilprednisolona quando são necessárias doses elevadas de hormonas. Não existe um princípio amplamente aceite para o uso de glucocorticóides em neuro-oncologia. Acreditamos que o princípio da terapia com glucocorticóides para PTBE deve ser o de equilibrar a eficácia e a segurança, e alcançar e manter uma eficácia satisfatória, mantendo a duração da aplicação tão curta quanto possível. Os fármacos de primeira linha habitualmente utilizados no tratamento do PTBE são: metilprednisolona e dexametasona. (1) A dexametasona e a metilprednisolona devem ser preferidas devido aos seus efeitos menos salinos do tipo corticosteróide. A metilprednisolona é recomendada quando os doentes têm perturbações iónicas ou quando o edema é elevado e requer uma aplicação de dose elevada. (2) Comece com uma dose baixa e ajuste gradualmente conforme necessário. Referindo-se ao protocolo EANO, recomendamos: A. A dose inicial de dexametasona para uso intravenoso é de 15 mg/d, que pode ser aumentada para 25 ms/d quando a dose convencional é ineficaz e interrompida após 14 d. A dose de dexametasona pode ser dividida em 2-4 doses por dia. A dose diária pode ser administrada em 2-4 doses divididas. A toxicidade hormonal começa a aumentar em doses superiores a 25 mg/d. Em doentes com edema comum, doses acima de 25 mg/d não são recomendadas. b. A dose inicial de metilprednisolona é de 80 mg/d durante 48 h. Se os sinais e sintomas não se resolverem, esta pode ser aumentada para 160 mg/d (80 mg, 2 doses/d) por via intravenosa. Se os sintomas forem graves com edema maciço (índice PTBE moderado ou grave), 160 mg/d (80 mg, 2 doses/d) podem ser administrados por via intravenosa directamente. Deve ter-se cuidado ao aplicar doses superiores a 160 mg/d, devido aos efeitos secundários das hormonas. Embora tenham sido relatadas aplicações de até 500 raivas (dose de choque), o curso do tratamento deve ser mantido o mais curto possível, geralmente não excedendo 3 d, e os efeitos secundários das hormonas devem ser monitorizados de perto. (3) Se os resultados forem satisfatórios após 7 d de tratamento, a dosagem hormonal deve ser reduzida. a. Para pacientes com tumores maioritariamente ressecados, edema mais limitado e sem sinais e sintomas, os glicocorticóides devem ser descontinuados dentro de 2-3 semanas. Pacientes que estejam a tomar o fármaco há <21 d. Os sintomas de abstinência são menos comuns. Reduzir a dose em 50% a cada 3-4 dias. Se os sintomas clínicos piorarem, a dose pode ser devolvida à dose anterior. b. Em pacientes com tumores parcialmente ressecados, não ressecados com PTBE, os glicocorticóides precisam de ser cónicos mais lentamente, em 25% a cada 8 dias. c. A terapia com glicocorticóides pode ser gradualmente eliminada quando os sinais e sintomas do paciente se resolvem após a cirurgia; se os sinais e sintomas de PTBE pós-operatórios se repetirem ou não se resolverem, então o medicamento pode ser continuado, mas deve ser mantido na dose mais baixa desde que o tratamento seja eficaz. Se os sintomas de PTBE se repetirem ou não se resolverem no pós-operatório, a medicação pode ser continuada, mas a dose mais baixa deve ser mantida desde que o tratamento seja eficaz. É de notar que a relação entre a dosagem hormonal e a classificação de PTBE é ainda incerta. No futuro, quando existirem provas clínicas fiáveis, o plano de tratamento hormonal poderá ser ainda mais optimizado de acordo com as características e grau de PTBE. 4. reacções adversas e gestão Algumas reacções adversas, geralmente dependentes da dose, podem ocorrer com a terapia glucocorticoide. A proteína plasmática, glicose no sangue e potássio dos doentes deve ser rotineiramente monitorizada durante o tratamento, e deve ser dada atenção ao controlo da dose e duração da terapia com glucocorticóides. Os doentes devem estar em alerta máximo para eventos adversos, especialmente se a sua proteína sérica for inferior a 25 g/L. Além disso, a aplicação prolongada de dexametasona pode inibir o eixo HPA, levando a um declínio da função adrenocortical e a uma fraca resposta ao stress nos doentes, para os quais devem ser tomadas medidas preventivas e terapêuticas adequadas de acordo com a sua condição. 5. redução e retirada de hormonas A retirada de glicocorticóides pode produzir síndrome de retirada de hormonas, que é uma série de sintomas causados pela supressão do eixo HPA, levando a uma função inadequada da glândula adrenal, manifestada principalmente como dor de cabeça, sonolência, hipotermia, dores musculares, etc. Por vezes pode levar a dores articulares e afectar a marcha; em casos graves, podem ocorrer distúrbios de sinais vitais como a hipotensão. A supressão do eixo HPA está relacionada com a dose e a duração do tratamento, e o período de recuperação da função adrenal varia de alguns dias a um ano, dependendo do paciente individual. Os doentes em terapia hormonal de curto prazo podem ser rapidamente descontinuados. Os doentes em terapia hormonal de longo prazo devem ser gradualmente descontinuados para evitar a síndrome de abstinência, geralmente reduzindo a dose em 50% de 4 em 4 dias. Em doentes com edema cerebral grave, a descontinuação rápida pode exacerbar os sintomas e é geralmente reduzida em 25% a cada 8 dias, podendo ser mantida com doses baixas de dexametasona (1-2 mg/d) por períodos longos. A aplicação contínua de doses elevadas de hormonas (por exemplo, metilprednisolona 500 mg/d) não é necessária nem segura para o doente e geralmente essas doses elevadas não devem ser utilizadas por mais de 3 dias; se doses elevadas durante 3 dias forem ineficazes, a hormona pode ser descontinuada. Para doentes com doses iniciais mais elevadas, o intervalo entre as reduções hormonais pode ser encurtado e a taxa de redução pode ser abrandada quando a dose é reduzida para níveis fisiológicos próximos (equivalentes a 30 mg/d de cortisona). Os doentes cujo estado continua a deteriorar-se após a descontinuação do medicamento podem ser tratados com aplicação de hormonas a longo prazo. Tratamento de pacientes com PTBE combinado com aumento da pressão intracraniana Embora os mecanismos de acção sejam diferentes, os glicocorticóides e os agentes de desidratação osmótica são ambos eficazes na redução da pressão intracraniana. É importante notar que o PTBE e a hipertensão intracraniana são dois conceitos completamente distintos: os pacientes com PTBE grave não têm necessariamente hipertensão intracraniana, e vice-versa. Do mesmo modo, os benefícios clínicos do tratamento do PTBE vão para além da redução da pressão intracraniana. Na década de 1980, o manitol foi considerado como sendo utilizado em conjunto com glicocorticóides no tratamento do PTBE, e os medicamentos de desidratação osmótica como o manitol ainda são importantes para o alívio sintomático em pacientes com tumores intracranianos em combinação com o aumento da pressão intracraniana, particularmente em casos de hipertensão intracraniana crítica. Contudo, o "aumento da permeabilidade da barreira hemato-encefálica" é o factor determinante no desenvolvimento do PTBE. Portanto, a chave para tratar o PTBE é restaurar e restabelecer a barreira hemato-encefálica, e manter a permeabilidade da barreira hemato-encefálica estável. Os medicamentos hipertónicos podem reduzir rapidamente o conteúdo de água nos tecidos intracranianos aumentando a osmolaridade intravascular, reduzindo assim o volume dos tecidos intracranianos e conseguindo o efeito de reduzir a pressão intracraniana. Contudo, quando a "permeabilidade da barreira hemato-encefálica é aumentada", a redução da pressão intracraniana por fármacos hipertónicos não melhora o tecido PTBE. Pelo contrário, devido à ruptura da barreira hemato-encefálica, as drogas hipertónicas penetram no parênquima cerebral na área PTBE, o que pode levar a um aumento do edema local e a um "fenómeno de ricochete". Até à data, não existem provas fiáveis sobre a eficácia de drogas desidratantes osmóticas como o manitol para o próprio PTBE. Portanto, no tratamento de pacientes com PTBE grave combinado com o aumento da pressão intracraniana, os medicamentos de desidratação osmótica como o manitol devem ser utilizados em combinação com quantidades adequadas de glucocorticoides. V. Resumo O PTBE é um problema comum em neurocirurgia e está intimamente relacionado com o tratamento de tumores intracranianos, que deve ser levado a sério por todos os médicos. Os glucocorticoides são os medicamentos de eleição no tratamento do PTBE. A metilprednisolona ou dexametasona são comummente utilizados na prática clínica e a sua eficácia tem sido comprovada. Na prática clínica, deve ser dada atenção à utilização racional dos glicocorticóides, a fim de reduzir a ocorrência de efeitos secundários. Este artigo recorre ao consenso relevante de peritos estrangeiros no tratamento do PTBE, e combina a experiência clínica de peritos nacionais, a qual foi finalmente alcançada após discussão exaustiva. O objectivo deste artigo é orientar os neurocirurgiões para reduzir ainda mais os danos do PTBE através de prevenção e tratamento abrangentes, e melhorar o resultado e o prognóstico dos pacientes com tumores intracranianos.