Enzalutamida (MDV3100), nome comercial Xtandi, foi aprovada pela primeira vez nos EUA a 31 de Agosto de 2012 para pacientes com cancro de próstata avançado após falha de quimioterapia com o medicamento antineoplásico docetaxel.
A 10 de Setembro de 2014, a US Food and Drug Administration (FDA) concedeu aprovação adicional para a enzalutamida como tratamento de primeira linha para pacientes com cancro da próstata resistente à castração metastática (mCRPC) que não tenham recebido quimioterapia, mCRPC) pacientes que não tenham recebido quimioterapia.
O que é a enzalutamida?
Enzalutamida é um antagonista dos receptores andrógenos de segunda geração, uma droga nova que visa a via de sinalização dos receptores andrógenos (RA), actuando em diferentes fases da via de sinalização do RA, inibindo a ligação dos andrógenos aos seus receptores, e inibindo a translocação nuclear e a interacção com o ADN.
Enzalutamida prolonga eficazmente a sobrevivência, como demonstrado em ensaios clínicos
Os ensaios clínicos pivotal em que a enzalutamida foi aprovada pela FDA incluem o ensaio AFFIRM e o ensaio PREVAIL:
AFFIRM trial: 37% de redução do risco de morte em comparação com placebo
O estudo de ensaio clínico Fase III AFFIRM envolveu 15 países e incluiu um total de 1199 pacientes com CRPC, aleatorizados em 2 grupos, o grupo enzalutamida (800 pacientes), e o grupo placebo (399 pacientes).
Uma análise pós-blindagem do estudo mostrou que a mediana de sobrevivência global (SO) no grupo enzalutamida era de 18,4 meses em comparação com 13,6 meses no grupo placebo, com uma redução significativa de 37% na taxa de risco no grupo enzalutamida versus placebo.
O grupo enzalutamida superou o grupo placebo noutras medidas, incluindo taxa de declínio nos valores de PSA, taxa de resposta dos tecidos moles, qualidade de vida, tempo de progressão do antigénio específico da próstata (PSA), tempo para o primeiro evento relacionado com o esqueleto, e sobrevivência sem progressão na imagem.
PREVAIL trial: 29% de redução do risco de morte em comparação com placebo
Outro estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo fase III, o ensaio PREVAIL, incluiu 1717 pacientes com CRPC, randomizados a 872 no grupo das enzalutamidas e 845 no grupo dos placebos, e mostrou uma SO mediana de 32,4 meses e 30,2 meses nos dois grupos; a mortalidade foi menor no grupo das enzalutamidas do que no grupo dos placebos (28% vs 35%), e o grupo das enzalutamidas tinha um risco de morte menor em comparação com o grupo dos placebos. A taxa de risco foi reduzida em 29% no grupo das enzalutamidas versus o grupo dos placebo.
Os benefícios da enzalutamida também foram confirmados noutros indicadores: tempo para o início da quimioterapia citotóxica, tempo para o primeiro evento relacionado com o esqueleto, taxa de resposta dos tecidos moles, tempo para a progressão do PSA e taxa de 50% de redução do PSA.
O estudo PREVAIL mostrou, portanto, que a sobrevivência da enzalutamida prolongou-se significativamente nos doentes com CRPC após falha da quimioterapia docetaxel.
Menos efeitos adversos da enzalutamida em comparação com a quimioterapia
Quimioterapia não semelhante, que mata células tumorais enquanto danifica células normais, a enzalutamida, como droga molecularmente direccionada, funciona principalmente em células tumorais com alvos específicos e, portanto, tem muito poucos efeitos adversos, que são em grande parte resolvidos com a gestão sintomática.
Reacções adversas comuns incluem: fraqueza/fadiga, dores nas costas, diarreia, artralgia, afrontamentos, edema de sangue periférico, dores musculoesqueléticas, dores de cabeça, infecção do tracto respiratório superior, fraqueza muscular, vertigens, insónia, infecção do tracto respiratório inferior, compressão da medula espinal e síndrome cauda equina, hematúria, anomalias sensoriais, ansiedade, e hipertensão. A epilepsia também tem sido relatada em alguns casos, mas a incidência é de apenas 0,9%.
O que procurar no tratamento com enzalutamida
- Enzalutamida está disponível em forma de cápsula a 40mg por cápsula e a dose clínica recomendada é de 160mg/d (4 cápsulas por dia) antes e depois das refeições durante 8 meses. Cuidar para que a cápsula seja engolida inteira e não mastigada, dissolvida ou aberta.
- Se os pacientes sofrerem reacções tóxicas ou reacções adversas intoleráveis, o medicamento pode ser descontinuado durante 1 semana ou até que os sintomas se resolvam e a dose original ou uma dose inferior (120mg ou 80mg) possa ser reintroduzida.
- Enzalutamida pode ser utilizada em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (classificação Child-Pugh A e B), ou insuficiência renal ligeira a moderada (clearance de creatinina 30-89 ml/min).
Tratamento prévio com abiraterone/docetaxel pode afectar a eficácia da enzalutamida
Nos últimos anos, estudos avaliaram a eficácia de 310 doentes com CRPC tratados com abiraterona/docetaxel seguido de enzalutamida. Foram divididos em 4 grupos:
- Grupo A: nenhum tratamento prévio com abiraterone e docetaxel (12%);
- Grupo B: tratado com abiraterone (25%);
- Grupo C: tratado com docetaxel (10%);
- Grupo D: tratado com abiraterone e docetaxel (53%).
As proporções de pacientes que receberam diferentes modalidades de tratamento com SO para além dos 12 meses foram 78%, 64%, 77% e 51%; a sobrevivência sem progressão do PSA foi de 5,5 meses, 4 meses, 4,1 meses e 2,8 meses; e as taxas de resposta ao PSA ≥30% foram de 67%, 28%, 43% e 24%, respectivamente.
Em todas as três medidas de eficácia, os pacientes do grupo A que não tinham recebido tratamento prévio com abiraterona e docetaxel eram significativamente melhores do que os dos outros grupos. Isto sugere que o uso prévio de docetaxel ou abiraterone pode ter reduzido a actividade antitumoral da enzalutamida, e a razão para tal pode estar relacionada com a resistência cruzada entre estes medicamentos.
Enzalutamida e abiraterone, o que devo escolher?
Enzalutamida e abiraterona são ambos medicamentos antiandrogénicos orais e ambos têm a vantagem de serem fáceis de usar e de terem menos efeitos adversos. Para uso específico, a enzalutamida não precisa de ser combinada com esteróides (por exemplo, prednisona, dexametasona) e é mais adequada para os pacientes para os quais os esteróides não são recomendados; a abiraterona é mais adequada para pacientes com antecedentes de convulsões ou para pacientes que estão a ser tratados com tais medicamentos para baixar o limiar de convulsões.
Obviamente, as questões acima referidas requerem ensaios clínicos mais relevantes para avançar com a sua utilização racional em doentes com CRPC.
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