A epilepsia é um distúrbio neurológico comum em mulheres em idade fértil, com uma prevalência de 0,15% a 0,17%. Existem 9 milhões de doentes com epilepsia na China, e a incidência de epilepsia relacionada com a gravidez é de cerca de 0,26%-0,99%. 13% das mulheres com epilepsia têm as suas primeiras convulsões durante a gravidez, e 40% delas têm convulsões apenas durante a gravidez. As convulsões e os medicamentos antiepiléticos (DEA) podem ter muitos efeitos adversos em mulheres grávidas, incluindo traumas, abortos espontâneos, parto prematuro, e alterações neuropsiquiátricas, e podem também levar a defeitos congénitos fetais e a deficiências cognitivas adquiridas. Por conseguinte, o diagnóstico e o aconselhamento pré-concepcional são muito importantes.
I. Gestão da epilepsia durante a gravidez
A gestão de pacientes com epilepsia antes da concepção, durante a gravidez, durante o parto e após o parto deve ser reforçada, o que requer uma estreita cooperação entre obstetras e neurologistas.
É necessário aconselhamento pré-concepcional para pacientes com epilepsia, incluindo questões genéticas, teratogenicidade dos DEA, suplementação com ácido fólico e vitamina K1, parto, aleitamento materno e cuidados neonatais. Um aconselhamento pré-concepcional adequado pode reduzir o risco de epilepsia em si e o risco de tratamento de DEA. A contracepção de barreira é recomendada durante seis meses antes da gravidez, modulação do uso de DEA, e planeamento da gravidez com controlo eficaz das convulsões. Os medicamentos indutores de convulsões, tais como penicilinas e antibióticos de quinolonas, devem ser evitados durante a gravidez. Corrigir maus hábitos, evitar fumar e beber álcool. Assegurar uma nutrição e sono adequados.
As pacientes grávidas com epilepsia devem ser submetidas a controlos pré-natais rigorosos para detectar malformações fetais graves. O rastreio serológico deve ser realizado às 14-19 semanas de gestação, e a ecografia sistémica deve ser realizada às 18-24 semanas de gestação para excluir defeitos de desenvolvimento do tubo neural, fenda labial e palatina, mutilação da espinha bífida ou dos membros e outras anomalias estruturais. Será realizado um ecocardiograma para remover quaisquer anomalias do coração fetal. Se necessário, será realizada amniocentese para detectar alfa-fetoproteína, acetilcolinesterase e cromossomas. Recomenda-se a interrupção da gravidez se houver convulsões frequentes ou mesmo grandes convulsões recorrentes durante a gravidez ou se se estiver num estado contínuo de epilepsia.
A maioria das mulheres com epilepsia pode dar à luz normalmente através do canal de parto, mas se houver convulsões recorrentes ou estado de epilepsia persistente no segundo trimestre, deve ser escolhida uma cesariana. No entanto, a indicação de cesariana pode ser relaxada tendo em conta a atitude cautelosa dos médicos e das pacientes em relação ao parto. Não há restrições quanto ao tipo de anestesia cirúrgica, mas é de notar que alguns sedativos podem induzir epilepsia.
Alguns DEA estão associados a um risco acrescido de hemorragia neonatal devido a uma diminuição dos factores de coagulação dependentes da vitamina K causados por drogas como carbamazepina e fenobarbital. Por conseguinte, a Academia Americana de Neurologia recomenda que um historial de parto prematuro, co-administração de medicamentos antiepilépticos, uso de medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas hepáticas (por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína sódica, fenobarbital, topiramato), e abuso de álcool devem ser tratados com vitamina K oral 10-20 mg/d a partir das 36 semanas de gestação até ao parto. Os recém-nascidos recebem rotineiramente tratamento com vitamina K1 ao nascer, e o plasma fresco congelado é dado quando há uma tendência para sangrar.
5. Os DEA de amamentação entram geralmente no leite materno de uma forma de difusão simples. A concentração de sangue infantil está relacionada com a quantidade de medicamento no leite materno e a meia-vida do medicamento no recém-nascido. Como a concentração de DEA no leite materno é inferior à do soro, a quantidade total de fármaco obtido pelo recém-nascido através do leite materno é muito inferior à obtida pelo feto através da placenta durante a gravidez. Além disso, a taxa de ligação proteica do fenobarbital, carbamazepina e valproato de sódio é muito elevada, pelo que a concentração no leite materno é geralmente negligenciável. Portanto, a amamentação é encorajada em pacientes com epilepsia enquanto tomam DEA. No entanto, devido à falta de glicólise na primeira infância, o mecanismo de desintoxicação é imaturo, por exemplo, a lamotrigina tem um certo efeito de acumulação após absorção através do leite materno. Além disso, a mãe não deve cuidar do recém-nascido sozinha. É aconselhável utilizar o dispositivo ou DIU para contracepção após o parto.
6. O suplemento de ácido fólico é uma coenzima necessária para o desenvolvimento de células hematopoiéticas e para a manutenção do funcionamento do sistema nervoso central. Alguns DEA como a carbamazepina interferem com a absorção do ácido fólico, enquanto o valproato de sódio inibe a enzima metionina sintetase, que promove a conversão da homocisteína em metionina, um processo que requer ácido fólico como co-factor. Portanto, a suplementação com ácido fólico pode reduzir significativamente o risco de defeitos de desenvolvimento do tubo neural nesta população. Como os defeitos de desenvolvimento do tubo neural ocorrem muito cedo na gravidez, muitas organizações, incluindo a Academia Americana de Neurologia, recomendam que todas as mulheres que tomam os indutores de enzimas hepáticas AEDS (por exemplo, carbamazepina, valproato de sódio, fenobarbital, etc.) tomem 4-5 mg de suplementação de ácido fólico diariamente durante os primeiros 1-3 meses de gravidez, e as mulheres que tomam outros medicamentos antiepilépticos devem tomar 0,4-0,8 mg de suplementação de ácido fólico diariamente durante os primeiros 1-3 meses de gravidez.
Em segundo lugar, o efeito da gravidez na epilepsia
A frequência das convulsões pode mudar durante a gravidez, o que está relacionado com mudanças nos factores psicológicos maternos, níveis hormonais, cumprimento de medicamentos e farmacocinética. Pensa-se que apenas cerca de 1/3 dos pacientes têm um aumento da frequência das convulsões durante a gravidez, enquanto que a maioria dos pacientes não tem alterações significativas ou mesmo uma diminuição. A epilepsia não é uma contra-indicação à gravidez, e a grande maioria das mulheres com convulsões bem controladas podem ter uma gravidez e um parto normais e ter um filho saudável. O risco de convulsões é maior durante a gravidez precoce e o parto, em termos do período de tempo da gravidez. A concentração sanguínea de alguns DEA (por exemplo, lamotrigina, oxcarbazepina, e tolterazepina) diminui durante a gravidez devido ao aumento de peso, redistribuição do volume plasmático, metabolismo hepático, e aumento da depuração renal, resultando no aumento da frequência de convulsões e no agravamento do grau de convulsões, enquanto que a carbamazepina tem a menor diminuição da concentração sanguínea durante a gravidez. Em termos de tipo de convulsões, as convulsões parciais têm um maior risco de deterioração do que as convulsões generalizadas, e uma pequena percentagem de pacientes tem convulsões malignas graves durante a gravidez.
O efeito da epilepsia na gravidez
A epilepsia não é uma doença hereditária, mas tem uma tendência a ser herdada. O risco de epilepsia na prole de uma mãe com epilepsia é duas a quatro vezes maior do que o de uma população normal. A lei não proíbe explicitamente as mulheres com epilepsia de terem descendência, mas as que têm epilepsia devido a uma desordem genética clara não devem ter filhos. A fertilidade dos portadores de epilepsia não é geralmente afectada. Contudo, as convulsões e os DEA podem interferir com o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, resultando em secreção anormal de hormonas sexuais que podem levar a distúrbios menstruais e disfunções anovulatórias. Além disso, a incidência de síndrome do ovário policístico tem sido relatada como tendo aumentado em doentes que tomam valproato de sódio. Tudo isto pode levar à infertilidade. Por outro lado, os DEA indutores de CYP450 como a carbamazepina podem aumentar a taxa metabólica das hormonas nos contraceptivos, reduzindo a sua eficácia e levando a uma gravidez não intencional. Além disso, os DEA afectam a função cognitiva em pacientes com epilepsia, diminuindo a excitabilidade neuronal e reforçando os neurotransmissores inibidores. As pacientes com epilepsia durante a gravidez também têm um estado mental e qualidade de vida alterados, incluindo a depressão. A gravidez e o parto geralmente não são afectados em doentes com epilepsia, e a incidência de complicações e comorbilidades da gravidez é semelhante à da população em geral. Entre os estudos sobre gravidez e epilepsia, a preocupação mais importante em obstetrícia e neurologia é o efeito dos DEA sobre o feto, entre os quais a teratogenicidade dos DEA tem sido estudada de forma mais extensa e intensiva. Pensa-se agora que a taxa de malformações congénitas em fetos que tomam DEA durante a gravidez é cerca de três vezes mais elevada do que em gravidezes normais. Quanto maior o número de drogas e quanto maior a dose, maior o risco. A taxa de malformação fetal é mais elevada com a combinação de múltiplas drogas (incluindo valproato de sódio); a taxa de malformação fetal é mais elevada com trimetoprim e valproato de sódio em monoterapia, e está correlacionada com a dose, e a taxa de malformação fetal é mais elevada quando a dose de valproato de sódio atinge 800-1000 mg/d (concentração da droga >70µg/mL). A teratogenicidade da nova geração de antiepilépticos levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, e gabapentina pode ser relativamente baixa. No entanto, a maioria dos estudos não considerou adequadamente outros factores que influenciam a teratogenicidade, tais como o tipo de convulsões, a frequência de convulsões, e o historial familiar de defeitos congénitos em bebés. As malformações fetais mais comuns associadas aos DEA incluem anomalias faciais tais como lábio leporino e palato fendidos, doença cardíaca congénita, defeitos do tubo neural, e defeitos geniturinários. Em geral, cada DEA é teratogénico, mas não há nenhuma especificidade no tipo de malformação causada. O mecanismo da malformação fetal causada pelos DEA é actualmente considerado relacionado com deficiência de ácido fólico, frequência cardíaca fetal retardada e hemodinâmica fetal alterada devido aos DEA, mecanismo metabólico oxidativo anormal, e genética. Além disso, os DEA também podem causar restrição do crescimento fetal, baixo peso ao nascer e síndrome de hemorragia neonatal, a taxa de mortalidade perinatal é duas vezes mais elevada do que a gravidez normal.
Tratamento da epilepsia durante a gravidez
Para além da tendência para a remissão espontânea, um número significativo de doentes com epilepsia não pode ter recidiva para toda a vida após tratamento regular. A maioria dos doentes não necessita de medicação para toda a vida. Como a maioria das gravidezes em pacientes com epilepsia não são planeadas, podem estar a tomar DEA no momento da descoberta ou ter a sua primeira convulsão durante a gravidez. O controlo das convulsões e a melhoria da qualidade de vida do paciente são os principais objectivos da terapia com fármacos para epilepsia. Quando o controlo completo das convulsões não é possível, o melhor tratamento é minimizar a frequência das convulsões e manter as reacções adversas aos fármacos dentro de uma gama tolerável. Deve salientar-se que o risco de gravidez em pacientes com epilepsia se deve principalmente ao risco de grandes convulsões malignas e convulsões descontroladas, enquanto que o risco de teratogenicidade fetal a partir de drogas é secundário; o efeito teratogénico total dos DEA é actualmente considerado como sendo cerca de três vezes superior ao da gravidez normal. O tipo de malformação causada pelos DEA não é específico, e a malformação do tubo neural pode ser excluída pelo diagnóstico pré-natal, como o rastreio serológico e a ecografia sistémica; o uso de fármacos é teratogénico para o feto, especialmente no início da gravidez; a paciente tem o direito de escolher continuar a gravidez sob o princípio do consentimento informado.
(I) Estratégias recomendadas para o período interictal
1. Se deve tratar medicamentos: A maioria dos pacientes deve escolher a medicação apropriada uma vez que o diagnóstico seja claro. Contudo, a utilização de DEA durante a gravidez envolve consequências teratogénicas fetais e deve ser decidida com cautela. Acredita-se actualmente que as crises recorrentes e graves podem causar mais danos à mãe e ao feto do que os DEA. Por conseguinte, os pacientes e as suas famílias devem ser informados dos efeitos secundários dos DEA e das possíveis consequências de não os tratar, bem como da decisão de tratar ou não com a paciente e a sua família.
O ILAE e as directrizes domésticas sugerem que o valproato é preferível para adultos com convulsões generalizadas, carbamazepina para convulsões parciais, valproato ou lipitor para convulsões atónicas, e valium para epilepsia persistente. Todos os outros DEA devem ser utilizados como apoio em caso de ineficácia da droga de escolha. Há uma falta de tratamento baseado em provas para os DEA em mulheres em idade fértil. Para as mulheres em idade fértil que estão a planear engravidar, o seu tipo de convulsão deve ser reavaliado e a melhor terapia medicamentosa deve ser seleccionada com base no tipo de convulsão e no efeito do fármaco escolhido na gravidez. Dos dados limitados disponíveis, os medicamentos antiepilépticos mais recomendados são levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina e Toltea, que são relativamente menos teratogénicos. Os fármacos teratogénicos óbvios trimethoprim e fenitoína de sódio estão contra-indicados. Dada a elevada teratogenicidade do valproato de sódio, este não deve ser utilizado como droga anti-epiléptica de primeira linha durante a gravidez. Além disso, a carbamazepina e o valproato de sódio estão associados a defeitos de desenvolvimento do tubo neural e devem ser rastreados.
3. Monoterapia e manutenção da dose eficaz mais baixa: Se a paciente estiver a receber múltiplos DEA, tente mudar para monoterapia antes da gravidez. Após a descontinuação do medicamento, é necessário continuar a tomar o medicamento para controlar antes de considerar a gravidez. A medicação para a gravidez é gradualmente aumentada de uma dose pequena para uma dose eficaz. Se a dose for alta, pode ser alterada para várias doses pequenas ou utilizar comprimidos de libertação prolongada para reduzir o pico de concentração do fármaco. Uma vez que a maioria dos DEA são alcalinos, tomar o medicamento após as refeições pode reduzir as reacções gastrointestinais.
4, o medicamento deve ser acompanhado de perto durante o período de utilização: como a concentração média do sangue dos DEA varia, alguns DEA precisam de aumentar a dose. Portanto, é importante monitorizar a concentração sanguínea dos pacientes durante a gravidez, e ajustar a dose do fármaco de acordo com a concentração sanguínea e o controlo das convulsões após 3 a 5 anos de controlo completo, e considerar a suspensão do fármaco após 1 a 2 anos da cessação das convulsões afásicas. É importante parar a medicação lentamente, desde o início da redução da dose até à descontinuação completa da medicação deve ser de pelo menos seis meses a um ano. Portanto, é melhor ter uma gravidez quando as convulsões tiverem cessado por mais de 2 a 3 anos e a medicação tiver sido interrompida por 6 a 12 meses sem convulsões. Não é aconselhável interromper a medicação em caso de gravidez durante o período de medicação.
(B) Tratamento das convulsões
As crises epilépticas são auto-limitadas, e a maioria dos doentes não necessita de tratamento especial. Em caso de convulsões tónico-clónicas, deve ser prestada atenção para prevenir traumas e complicações. Apoiar o doente a ficar deitado ou de lado para evitar hematomas ou lesões. Prevenir a picada da língua e manter a respiração aberta. Quando ocorrerem convulsões, colocar objectos moles nas articulações para evitar hematomas durante as convulsões; não pressionar os membros para evitar fracturas e deslocamentos. Após as convulsões pararem, virar a cabeça do paciente para o lado para deixar as secreções fluir e prevenir a asfixia. Para os doentes que exibem sintomas autonómicos, não os reprima à força para evitar ferimentos ou autolesão, desde que seja seguro fazê-lo. Para o tratamento de epilepsia de estado persistente, os princípios são manter sinais vitais estáveis e apoio cardiopulmonar; acabar com as convulsões persistentes e reduzir os danos aos neurónios no cérebro. A primeira escolha de tratamento é Valium 10mg intravenoso a uma taxa de <2mg/min até que as convulsões parem. Se necessário, utilizar anestesia intravenosa ou anestesia inalatória, manter as vias aéreas abertas, desidratação diurética para reduzir o edema cerebral, e corrigir a acidose.