Todos os transplantes de órgãos têm a possibilidade de rejeição, e não existe um transplante de coração sem rejeição. É aconselhável ter uma boa compatibilidade antes da cirurgia.
A rejeição do transplante cardíaco divide-se principalmente em rejeição aguda e rejeição crónica, que está relacionada com a resposta imunitária do recetor ao tecido alogénico do dador.
A primeira manifesta-se muitas vezes por fadiga, perda de peso, edema dos membros inferiores, febre baixa, arritmia e outros sintomas, sendo boa nos primeiros três meses após a operação, sendo necessário consultar um médico atempadamente; a segunda pode ocorrer no período pós-operatório de 1 a 5 anos, podendo observar-se aperto no peito, falta de ar e outros sintomas.
A fim de evitar reacções de rejeição, os dadores devem ser rigorosamente seleccionados antes do transplante e os receptores devem prestar atenção ao reforço da sua própria vigilância imunitária após a cirurgia.