Critérios para a monitorização da remissão A monitorização da remissão MM começou nos anos 60 e baseava-se principalmente numa redução da proteína M do sangue de 15 g/l ou mais ou num aumento da hemoglobina de 2 g/dl ou mais. A definição de remissão foi subsequentemente proposta como uma redução de pelo menos 50% no material monoclonal e, dado que as lesões extramedulares eram também uma parte importante da resposta, foi necessária uma redução mínima de 50% no plasmacitoma. O Southwest Oncology Chemotherapy Study Group (SWOG) também estabeleceu critérios correspondentes, tendo em conta a diminuição do índice sintético da proteína M sérica e da proteína da cadeia ligeira urinária, bem como a correcção da hipoproteinemia e da anemia. Foi apenas no final dos anos 90 que um novo critério, quase mundial, foi adoptado. Em resumo, a CR exigiu o desaparecimento das proteínas primitivas do mieloma múltiplo no soro e na electroforese de imunofixação da urina e a prova de menos de 5% de células mielomatosas. A remissão parcial (PR) requer uma redução de 50% ou mais na proteína M do soro e uma redução de 90% ou mais na proteína M urinária e/ou <200 mg/24h, e uma redução de 50% ou mais na área da secção transversal da área do plasmacitoma extramedular. A remissão mínima (MR) requer uma redução de 25% ou superior na proteína M do soro, uma redução de 50% ou superior na proteína M urinária, e uma redução de 25% ou superior na área da secção transversal da área do plasmacitoma extramedular. É importante que a remissão de qualquer tipo seja mantida por um período mínimo de 6 semanas. Uma década mais tarde, foi proposto um novo sistema internacional de remissão, baseado no sistema de classificação anterior, e caracterizado no Quadro 1. esta classificação é a norma para a remissão actualmente em uso em todo o mundo. Remissão completa É importante obter RC com soro negativo e electroforese de imunofixação da urina, como foi demonstrado numa variedade de estudos. No contexto do transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas (ASCT), foi demonstrado que os pacientes que podem realmente beneficiar são aqueles que atingem a CR após o transplante. Outros estudos também demonstraram um melhor prognóstico para a sobrevivência a longo prazo após ASCT, com aproximadamente 20-30% dos doentes a atingirem uma RC sustentada sem recorrência durante mais de 10 anos, indicando o chamado "grau de cura" ou "cura aritmética". Curiosamente, aqueles que obtiveram VGPR não tiveram um melhor prognóstico do que aqueles que obtiveram PR. Não há dúvida de que, no transplante, a obtenção de uma RC imunológica negativa é um passo crítico antes que a MM possa alcançar a remissão e a sobrevivência a longo prazo. Relatórios recentes também demonstraram claramente que a obtenção de uma RC IFE-negativa em doentes idosos tratados com uma combinação de marfalan e prednisona mais novos medicamentos anti-mieloma, com impacto também significativo na sua sobrevivência. Além disso, o objectivo final é a remissão sustentada ao longo do tempo, uma vez que há provas de que a RC sustentada tem um papel importante no prolongamento da sobrevivência, particularmente em doentes de alto risco. De facto, o prognóstico dos pacientes que se submetem a quimioterapia de alta dose/ ASCT (CR não sustentada) e perdem o seu estado CR no prazo de 1 ano é extremamente pobre; este subgrupo pode ser identificado por citogenética e citometria de fluxo multiparamétrico de lesões residuais microscópicas persistentes (DRM) detectadas por FISH em alto risco na linha de base após ASCT. Outro aspecto importante a ter em conta é a presença de bandas oligoclonais que devem ser consideradas quando se comenta a soro CR. O aparecimento de uma resposta humoral oligomono-clonal, que surge após o desaparecimento da proteína M do soro, é um acontecimento diferente do observado no diagnóstico em MM após o ASCT, que é reconhecido como um fenómeno benigno. O mecanismo desta resposta restrita de anticorpos não pode ser contabilizado por um componente imunitário humoral ou celular específico, mas pode ser devido a duas perdas de controlo normal das células T da proliferação de células B, alterações na afinidade dos linfócitos B maduros ou falha de resposta da memória a vários antigénios. Embora inicialmente descrita como transitória, há provas crescentes de que esta resposta imunitária oligomérica pode persistir durante anos. Além disso, o tratamento inicial para a obtenção de CR inclui novas drogas como a lenalidomida, talidomida e bortezomibe, que resulta em bandas oligoclonais até 60%, o que é superior ao uso de terapias citotóxicas convencionais de indução padrão antes do ASCT. Se este fenómeno se deve a uma maior retracção tumoral ou a uma reconstituição imunitária mais robusta é desconhecido. Em comparação com outros graus de remissão, este fenómeno crescente está quase inteiramente restrito aos doentes com RC e está associado a uma sobrevida sem progressão e a uma sobrevida global significativamente mais longa. No momento da recaída, pode ser observado um reaparecimento das tiras do diagnóstico inicial. Além disso, com a disponibilidade de novas tecnologias na biomedicina, alcançar uma CR IFE-negativa já não deveria ser o objectivo final do tratamento MM. A este respeito, a avaliação da sCR deve ser investigada e a remissão da medula óssea deve ser explorada para além dos aspectos morfológicos. No entanto, esta avaliação é obrigatória na CR serológica. Apesar das recomendações do EBMT e do IMWG, o exame da medula óssea pode ser removido na prática clínica em pacientes com electroforese de imunofixação negativa. No entanto, o teste morfológico da medula óssea é um teste simples, barato e não demorado e deve ser o passo preferido na avaliação das lesões tumorais em doentes com mieloma e em doentes com IFE negativo após transplante. Na experiência da Clínica Mayo, os pacientes com menos de 5% de plasmócitos na sua medula óssea melhoraram a sobrevivência global ao alcançar o estatuto IFE-negativo em comparação com aqueles com 5% ou mais de plasmócitos na sua medula óssea. Em estudos recentes, a proporção de plasmócitos na medula óssea em pacientes MM com CR pós-transplante tem sido de grande valor preditivo para o prognóstico, como foi recentemente relatado pela citometria de fluxo multiparamétrico (MFC) ou estudos moleculares. O principal método para uma maior identificação da doença microresidual (MRD) na medula óssea é a citometria de fluxo (FCM), como é o padrão para outras doenças malignas do sangue, tais como a leucemia aguda. A técnica é rápida, pode ser utilizada em quase todos os pacientes e está disponível e é acessível na maioria das instituições. A presença de plasmócitos malignos após detecção na medula óssea por ASCT por FCM foi identificada como um importante factor de prognóstico na MM. Neste sentido, o MRD detectado pela FCM aos 100 dias pós-transplante mesmo com CR no soro foi correlacionado com a sobrevivência sem progressão e a sobrevivência global na análise multivariada. Uma remissão mais profunda pode também ser avaliada por estudos de biologia molecular. Por exemplo, o qPCR (PCR quantitativa em tempo real) é utilizado em plasmócitos malignos para visar rearranjos de genes de cadeia pesada. Usando esta técnica, a CR molecular sustentada tem sido associada a um bom prognóstico após o ASCT e o transplante alogénico. As desvantagens dos estudos moleculares são que consomem tempo, recursos intensivos e só estão disponíveis num subconjunto de pacientes. Ambas as técnicas (molecular e MFC) têm a limitação geral da possibilidade de infiltração desigual de plasmócitos malignos na medula óssea, bem como o isolamento da progressão extramedular na ausência da doença mielóide. No futuro, estudos sequenciais de MRD ou estudos moleculares detectados com MFC poderiam ajudar a prejudicar o grau de MRD alcançado e se é necessário um tratamento adicional na prática clínica. No entanto, a interpretação dos MRD merece cautela, uma vez que se baseiam em estudos limitados e talvez possam ser utilizados para a tipagem de MM ou subgrupos moleculares, bem como para aplicações terapêuticas.