O cancro colo-rectal é um dos tumores malignos comuns do sistema digestivo, a seguir apenas ao cancro gástrico e ao cancro esofágico em termos de taxa de incidência, e a sua taxa de incidência está a aumentar de ano para ano na China, entretanto, a sua idade de incidência tende a ser mais velha. A sua etiologia e patogénese não são completamente claras. Para além de factores relacionados com imunidade, genética e infecção viral, muitos factores ambientais como dieta, hábitos de vida, peso e hormonas estão intimamente relacionados com o desenvolvimento de tumores colorrectais. Nos últimos anos, com o desenvolvimento da medicina, o cancro colorrectal fez grandes progressos no tratamento, desde os métodos de tratamento básicos como a cirurgia, quimioterapia e radioterapia no passado até aos novos métodos como a terapia molecular orientada e a imunoterapia nos dias de hoje, trazendo assim grandes mudanças no tratamento de doentes com cancro colorrectal. Segue-se uma visão geral de vários métodos de tratamento.
I. Tratamento cirúrgico
Durante muito tempo, a ressecção cirúrgica tem sido reconhecida como o método de tratamento primário do cancro colorrectal. Após anos de desenvolvimento, o tratamento cirúrgico do cancro colorrectal sofreu a transformação de “modelo biológico” para “modelo bio-social-psicológico”, de simplesmente perseguir “curar o cancro e salvar vidas” para “curar o cancro e salvar vidas”. Mudou de simplesmente perseguir “curar o cancro e salvar vidas” para o duplo padrão de “curar o cancro e melhorar a vida”, e melhorar a qualidade de vida tornou-se um factor que não pode ser ignorado quando se decide sobre o procedimento cirúrgico. Actualmente, a ressecção mesentérica rectal total, a anastomose da bolsa do cólon e a preservação do nervo pélvico autonómico são os avanços mais importantes no tratamento cirúrgico do cancro rectal [1].
Novos avanços no tratamento cirúrgico da recidiva local do cancro colorrectal: No passado, a recidiva local do cancro colorrectal era considerada avançada e não adequada para cirurgia, e apenas tratamentos paliativos como a quimioterapia e radioterapia foram utilizados para aliviar os sintomas, mas estudos recentes relataram [2]: o uso de quimioterapia pré-operatória e radioterapia + cirurgia + quimioterapia pós-operatória ou quimioterapia pré-operatória e radioterapia + cirurgia + quimioterapia intra-operatória + quimioterapia pós-operatória tornou a maior parte das lesões originais não previsíveis, e mais de 50% delas implementaram quimioterapia radical. Portanto, o tratamento cirúrgico activo e eficaz pode prolongar significativamente o tempo de sobrevivência dos pacientes com recidiva, melhorar os sintomas e melhorar a qualidade de sobrevivência.
Em segundo lugar, o método de radioterapia
A radioterapia pré-operatória pode inibir a proliferação de células tumorais, sejam elas lesões localizadas ou aquelas que se espalham fora da pélvis durante a cirurgia. As células tumorais bem oxigenadas são mais sensíveis à radiação do que as células hipóxicas. Uma vez que a cirurgia destrói o transporte de sangue, a oxigenação das células tumorais é pobre, pelo que o efeito da radioterapia pós-operatória não é tão bom como o pré-operatório.
Quimioterapia: Actualmente, a taxa de diagnóstico precoce do cancro colorrectal é baixa, e a maioria dos pacientes já se encontra numa fase avançada quando diagnosticada, o que traz certas dificuldades à cirurgia radical, e mesmo que seja realizada uma ressecção cirúrgica, cerca de 50% dos pacientes terão recorrência ou metástase após a cirurgia, portanto, a maioria dos pacientes com cancro colorrectal necessita de um tratamento abrangente. Nos últimos anos, o estado da quimioterapia para o cancro colo-rectal tem vindo a ser gradualmente enfatizado. Os medicamentos quimioterápicos comummente utilizados incluem as seguintes categorias: 1. antimetabolitos; 2. botânicos; 3. agentes alquilantes; 4. platina; 5. antibióticos antitumor. O efeito do tratamento apenas com uma classe de fármacos não é bom. A fim de melhorar a eficácia, a combinação de múltiplos fármacos citotóxicos é frequentemente utilizada, tais como 5-fluorouracil (5-FU) em combinação com oxaliplatina (L-OHP). Além disso, os medicamentos anticancerígenos de nova geração, tais como a capecitabina, são também utilizados na prática clínica. A capecitabina tem as vantagens da activação intratumoral, administração oral conveniente, alta eficiência e baixa toxicidade, e espera-se que substitua o regime de drogas intravenosas 5-FU/LV. O tratamento simultâneo da capecitabina com radioterapia pode melhorar significativamente a eficácia do cancro colorrectal. Espera-se que a capecitabina em combinação com novos agentes quimioterápicos ou novos agentes terapêuticos específicos, tais como em combinação com oxaliplatina (regime XELOX), em combinação com irinotecan (regime XELIRI), em combinação com inibidores COX-2, em combinação com Cetuximab ou Bevacizumab, melhore ainda mais o resultado do cancro colorrectal. Um estudo recente mostrou [3] que a capecitabina em combinação com a radioterapia é eficaz no cancro colorrectal avançado local não previsível.
Terapia com alvos moleculares
Com a investigação contínua sobre a patogénese do cancro colorrectal e o desenvolvimento contínuo de medicamentos terapêuticos, a terapia molecular orientada tornou-se um novo método para tratar o cancro colorrectal, para além da cirurgia, quimioterapia e radioterapia. A combinação de fármacos com alvo molecular, tais como o anticorpo monoclonal de factor de crescimento endotelial anti-vascular e o anticorpo monoclonal receptor de factor de crescimento anti-epidérmico, pode melhorar significativamente o efeito da quimioterapia e é melhor tolerada.
Estudos demonstraram que o factor de crescimento endotelial vascular e o receptor do factor de crescimento epidérmico têm um papel importante no desenvolvimento do cancro colorrectal [4].
Anticorpo monoclonal da face epidérmica antivascular (VEGF): bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, quimérico de rato humano VEGF, que bloqueia directamente a ligação e activação do VEGF e do seu receptor para exercer efeitos anti-angiogénicos. Hurwitz et al [5] relataram que bevacizumab + quimioterapia no tratamento de primeira linha do colorrectal O estudo randomizou 815 doentes com cancro colorrectal primário para receber bevacizumab + quimioterapia (irinotecan + 5-fluorouracil + ácido folínico cálcico em 403 casos) ou quimioterapia ditto + placebo (412 casos), com uma eficiência de 44,8% e 34,8%, respectivamente, P<0,05. Os resultados confirmaram que bevacizumab + quimioterapia melhorou a eficiência, prolongou a sobrevivência prolongada e a sobrevivência sem progressão de pacientes com boa tolerabilidade.
Receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) anticorpo monoclonal: O cetuximab é um anticorpo monoclonal quimérico humano e murino EGFR que inibe competitivamente a ligação do EGFR ao seu ligante, bloqueia a fosforilação das enzimas associadas ao receptor, inibe o crescimento celular, induz apoptose, e reduz a produção de metaloproteinases de matriz e VEGF. Estudos in vitro e com animais mostraram que o cetuximab inibe o crescimento de células tumorais exageradamente exprimindo o EGFR, mas não tem actividade antitumoral em células tumorais humanas sem expressão de EGFR, e que o cetuximab + quimioterapia é superior à quimioterapia apenas em alguns pacientes. Estudos demonstraram [6] que existe uma ligação entre a eficácia dos anticorpos monoclonais EGFR e o estado do gene K-ras. Os introns k-ras podem produzir mutações nos códons 12 e 13, que podem ser encontradas em cerca de 30-50% dos doentes com cancro colorrectal, e a terapia anti-EGFR é ineficaz em doentes portadores do gene K-ras.
Apesar da eficácia da terapia molecular orientada, há algumas questões a resolver, tais como: como podem os medicamentos da terapia orientada actuar especificamente sobre as células tumorais e não sobre as células normais? Como combinar terapia direccionada com quimioterapia para obter a melhor eficácia, e o problema da resistência aos medicamentos dos medicamentos direccionados, etc.
4.Laparoscopic ressecção do cancro colorrectal
A ressecção laparoscópica do cancro colorrectal começou nos anos 90, incluindo tanto a cirurgia laparoscópica total como a cirurgia laparoscópica assistida. A cirurgia laparoscópica tem as vantagens de um pequeno trauma, recuperação rápida e tempo de hospitalização curto, e não há muita controvérsia sobre a sua utilização para a cirurgia de lesões colorrectais benignas, mas há mais diferenças quanto à sua utilização para o cancro, sendo as maiores diferenças a possibilidade de implante de células tumorais no local traumático e a depuração dos gânglios linfáticos.
(a) Laparoscopia de porta única: Actualmente, a cirurgia laparoscópica transumbilical de cólon rectal de porta única tem sido amplamente aceite e reconhecida no país e no estrangeiro, e muitos estudos prospectivos e medicina baseada em provas confirmaram que pode alcançar a mesma eficácia ou até melhor eficácia a longo prazo do que a cirurgia aberta. Em comparação com a laparoscopia multiportuária, a laparoscopia de porta única tem as vantagens de menos incisões na superfície corporal, menor incidência de complicações pós-operatórias, menos dor pós-operatória e menor permanência hospitalar, mas há também alguns problemas, tais como as condições cirúrgicas laparoscópicas de porta única irão aumentar a dificuldade da cirurgia, e não há nenhuma vantagem no tempo de operação, e apresenta novos requisitos sobre a experiência e competências operacionais do operador, e a selecção razoável de indicações não deve ser deliberadamente perseguida para efeito de porta única à negligência de indicações [7 ].
(ii) Laparoscopia sem pneumoperitoneum: Desde os anos 90, a aplicação e investigação da laparoscopia sem pneumoperitócitos no tratamento do cancro colorrectal tem sido muito desenvolvida. As suas vantagens não afectam o movimento diafragmático, não aumentam a carga cardíaca, reduzem os efeitos hemodinâmicos adversos da cirurgia laparoscópica, reduzem os riscos de cirurgia e anestesia para alguns pacientes que estão relativamente contra-indicados à cirurgia, e expandem as indicações de cirurgia. É um método cirúrgico digno de maior exploração porque está livre dos perigos associados ao pneumoperitôneo e poupa tempo, com rápida recuperação pós-operatória, e é minimamente invasivo, seguro, e eficaz [8].
V. Imunoterapia
Nos últimos anos, descobriu-se que a ocorrência de cancro colorrectal tem uma grande relação com factores imunitários; por conseguinte, a imunoterapia fornece um novo método para o tratamento do cancro colorrectal. A imunoterapia divide-se em imunoterapia activa e imunoterapia passiva, e a primeira divide-se ainda em imunoterapia activa específica e não específica.
Em imunoterapia activa específica, devido ao desenvolvimento de patologia molecular, uma série de antigénios de cancro colorrectal pode ser identificada e as suas propriedades reconhecidas, e as vacinas contra estes antigénios podem estimular o sistema imunitário, e um grande número de estudos clínicos sobre vacinas tumorais foram conduzidos ou estão em curso, tais como: células autólogas do cancro do cólon emendadas com um determinado vírus ou semi-antigénio BCG, células sintéticas de ligação ao peptídeo RAS, etc. .
Vacinação passiva: Existem 3 métodos para isolar os linfócitos que infiltram o tumor dos tumores ressecados e depois estimular a sua expansão in vitro com interleucina 2 e depois infundi-los de novo no paciente. Além disso, os anticorpos monoclonais altamente específicos são importados para o hospedeiro. Estes anticorpos conduzirão a uma resposta citotóxica mediada por células anti-corpo que pode resultar em lise celular completa ou apoptose. Estudo ultramarino [9]: 189 doentes foram divididos aleatoriamente em grupos de observação e imunoterapia, e após 7 anos de seguimento, os resultados mostraram que a taxa global de morbilidade e mortalidade foi 32% mais baixa no grupo de imunoterapia em comparação com o grupo de controlo, e os anticorpos monoclonais reduziram a incidência de metástases à distância em cerca de 1/3 dos doentes.
Terapia imunogénica: Com o desenvolvimento da tecnologia de transfecção genética, é agora possível introduzir genes exógenos, como a interleucina 2, o factor de necrose tumoral e o interferão gama, directamente nas células tumorais através do corpo humano. Contudo, ainda é difícil prever a terapia genética ideal com citocinas para o cancro do cólon humano porque a resposta anti-tumor das citocinas depende não só da citocina específica e da sua concentração, mas também das propriedades imunitárias intrínsecas das células tumorais e do estado imunitário do hospedeiro.
VI. Técnica de biópsia dos gânglios linfáticos das sentinelas
Os gânglios linfáticos sentinela são gânglios linfáticos especiais nos gânglios linfáticos da área de drenagem do tumor primário, e são os primeiros gânglios linfáticos que devem ser passados pelo tumor primário para a metástase dos gânglios linfáticos. O significado clínico do gânglio linfático sentinela como barreira para evitar a propagação de células tumorais do tracto linfático tem recebido muita atenção [10]. Em primeiro lugar, a biopsia do gânglio linfático sentinela é utilizada para determinar a área linfática onde o tumor drena, e dependendo da existência de metástase nos gânglios linfáticos sentinela detectados, a decisão de dissecção dos gânglios linfáticos nesta área é ainda tomada. Nos anos 90, a técnica de biopsia dos gânglios linfáticos sentinela para o cancro da mama tornou-se um marco no campo da cirurgia da mama. Os doentes com cancro colorrectal podem localizar com precisão os seus gânglios linfáticos sentinela, tanto in vivo como in vitro, e a detecção destes gânglios linfáticos pode teoricamente ser realizada utilizando técnicas moleculares que podem melhorar a detecção de micrometástases. Espera-se que se torne um método de rotina para a detecção de micrometástases em doentes com cancro colorrectal e melhorar ainda mais a taxa de detecção positiva dos gânglios linfáticos. Embora a técnica de biopsia de gânglios linfáticos possa orientar claramente o âmbito da cirurgia radical que deve ser ressecada e minimizar os gânglios linfáticos com metástases cancerosas deixadas para trás com um método simples, estudos recentes provaram que os sistemas linfáticos de diferentes pacientes com cancro colorrectal são muito diferentes, e a biopsia de gânglios linfáticos anteriores não pode substituir a biopsia de gânglios linfáticos locais em pacientes avançados com cancro colorrectal [11]. Por conseguinte, a biopsia dos gânglios linfáticos sentinela pode tornar-se um método terapêutico para o tratamento do cancro colo-rectal, mas ainda existem diferenças.
VII. Tratamento da metástase do cancro colo-rectal
O fígado é o órgão metastático mais comum do cancro colorrectal, e a metástase hepática é também a principal causa de morte em doentes com cancro colorrectal avançado; por conseguinte, a gestão adequada da metástase hepática é uma das medidas importantes para melhorar o resultado global do cancro colorrectal. A ressecção cirúrgica radical é o melhor tratamento para pacientes com metástases hepáticas de cancro colo-rectal e a única hipótese de cura. Contudo, um estudo relatou [12] que embora a ressecção cirúrgica seja o padrão de ouro aceite para o tratamento de pacientes com metástases hepáticas de cancro colorrectal, a taxa de ressecção cirúrgica é baixa, sendo apenas 15%-20% dos pacientes com metástases hepáticas de cancro colorrectal adequados para o tratamento cirúrgico no momento do diagnóstico. Portanto, a quimioterapia paliativa, terapia direccionada, terapia interventiva e radioterapia são as opções de tratamento para este grupo de pacientes, o que pode prolongar o período de sobrevivência e melhorar a qualidade de sobrevivência.
O 5-Fluorouracil (5-FU) é o fármaco normalmente utilizado para o tratamento adjuvante e paliativo do cancro colorrectal no passado, enquanto alguns novos fármacos como oxaliplatina, capecitabina e irinotecano foram introduzidos para proporcionar mais opções de tratamento do cancro colorrectal. Nesta fase, a quimioterapia neoadjuvante para metástases hepáticas do cancro colorrectal é defendida. Adam et al [13] relataram um grupo de 1104 pacientes com metástases hepáticas de cancro colorrectal inoperáveis que foram submetidos a quimioterapia agressiva (baseada em 5FU e CF com oxaliplatina ou irinotecan, conforme o caso), e após uma média de 10 cursos, 12,5% dos pacientes tiveram lesões encolhidas e foram submetidos à fase 2 de ressecção cirúrgica, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 33%. Portanto, para pacientes com metástases hepáticas, o plano de tratamento adequado deve ser utilizado de acordo com as características do estado de cada paciente e do seu estado económico.
Em conclusão, existem vários métodos de tratamento do cancro colorrectal, enfatizando a aplicação de tratamento abrangente e individualizado, e planos de tratamento razoáveis e eficazes devem ser adoptados de acordo com as condições específicas dos pacientes e as fases da doença, mas os problemas de sobre e subtratamento também devem ser guardados no tratamento do cancro colorrectal. Existem diferenças anatómicas óbvias entre o cólon e o recto, resultando em diferentes fases clinicopatológicas. Existem algumas diferenças nas indicações de terapia adjuvante para o cancro do cólon e do recto. O cancro rectal localmente progressivo deve receber terapia neoadjuvante, mas as actuais opções de tratamento pré-operatório são controversas. À medida que a investigação continua a progredir, alguns novos tratamentos serão aplicados à clínica.