Nos últimos anos, com a melhoria da tecnologia da biologia molecular e a maior compreensão da patogénese tumoral a nível molecular dos receptores celulares e da regulação da proliferação, as pessoas começaram a visar receptores celulares, genes-chave e moléculas reguladoras para o tratamento, o que é chamado de “terapia molecularmente orientada”. Em contraste com a quimioterapia convencional, que não mata selectivamente as células, a terapia molecular orientada funciona sobre as células tumorais, melhorando a precisão do tratamento do tumor. Em vez de visar as células tumorais, os fármacos com alvo molecular visam moléculas que são especificamente expressas ou altamente expressas nas membranas das células tumorais, que não só actuam mais especificamente nas células tumorais, bloqueando o seu crescimento, metástase ou induzindo a apoptose, mas também reduzem o efeito mortal nas células normais. Nos últimos anos, novos fármacos com alvo molecular que visam a transdução de sinal, factores de crescimento e os seus receptores no tratamento do cancro do pulmão têm demonstrado uma eficácia promissora. Wei Min, Departamento de Medicina Respiratória, Hospital Provincial de Tórax de Shandong
I. Terapia orientada para o cancro do pulmão usando EGFR como alvo
O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) é o produto de expressão do proto-oncogene C-erbB-1 (HER-1). 40%-80% dos cancros de pulmão de células não pequenas (NSCLC) exageram no EGFR. O EGFR forma um dímero com ligandos para activar a tirosina quinase (TK), que faz com que as células tumorais proliferem e se dividam e imortalizem, pelo que a terapia orientada para o EGFR é agora amplamente utilizada no tratamento do cancro do pulmão. É por isso que a terapia orientada pelo EGFR é agora amplamente utilizada no tratamento do cancro do pulmão.
Gefitinibe (gefitinibe)
Gefitinib é um pequeno inibidor de moléculas de EGFR TK disponível oralmente que bloqueia principalmente as células cancerígenas na fase G1. Dois ensaios clínicos multicêntricos duplo-cegos controlados de fase II, IDEAL 1 e IDEAL 2, foram concluídos em 2003. Foram os resultados destes dois ensaios da Fase II que levaram a US Food and Drug Administration (FDA) a aprovar rapidamente o gefitinib como tratamento de terceira linha para o NSCLC antes mesmo de os ensaios clínicos da Fase III terem sido concluídos.
No entanto, dois ensaios multicêntricos, aleatorizados e duplo-cegos controlados de fase III de gefitinibe em combinação com quimioterapia de primeira linha padrão – INTACT 1 e INTACT 2 – produziram resultados decepcionantes, com ambos os estudos de fase III a demonstrarem que o gefitinibe em combinação com quimioterapia não era superior apenas à quimioterapia. Tem sido sugerido que isto pode ser devido ao facto de o medicamento actuar sobre as células no mesmo ciclo que os medicamentos de quimioterapia e os seus efeitos serem mascarados pelos medicamentos de quimioterapia.
Thatcher et al. publicaram os resultados do estudo ISEL, mostrando que o gefitinib não conseguiu prolongar a sobrevivência em doentes com quimioterápicos NSCLC em comparação com placebo. Embora o estudo tenha mostrado uma vantagem do gefitinib em termos de retracção tumoral e de taxas de remissão, isto não se traduziu num aumento estatisticamente significativo da sobrevivência.
O estudo SWOG0023 de pacientes NSCLC de estádio III avançado inoperável tratados com cisplatina mais glicósidos peguilados (VP16) quimioterapia + radioterapia torácica, seguido de docetaxel para quimioterapia intensiva e depois gefitinib para tratamento de manutenção, sugeriu que o gefitinib de manutenção não prolongou a sobrevivência.
O estudo mostrou que as mutações EGFR, uma mutação activadora que torna o TK mais sensível ao gefitinibe, correlacionada com a eficácia dos inibidores de TK, e que a frequência das mutações era consistente com a população que era relativamente sensível ao tratamento com gefitinibe: mulheres > homens, adenocarcinoma > não-adenocarcinoma, não fumadores > fumadores, e pacientes japoneses > pacientes caucasianos; as mutações foram associadas a uma remissão objectiva em vez de estabilidade ou melhoria sintomática. Este resultado poderia ajudar os clínicos a seleccionar os pacientes adequados para o tratamento gefitinibe e está de acordo com o conceito de tratamento oncológico individualizado.
Também é de interesse a erupção cutânea. Muitos estudos clínicos encontraram uma correlação entre a incidência e a gravidade da erupção cutânea e a taxa de remissão e sobrevivência dos pacientes tratados com gefitinibe. Por conseguinte, a viabilidade de utilizar a erupção cutânea como um indicador para monitorizar o prognóstico precisa de ser mais investigada.
As reacções adversas mais comuns ao tratamento com gefitinibe foram a erupção cutânea e a diarreia, com uma maior incidência de erupção cutânea e diarreia em doentes de origem japonesa do que em doentes não asiáticos (71%, 59% versus 46%, 39%), mas uma incidência semelhante de erupção cutânea e diarreia graves (≥3 graus) (3%, 5% versus 4%, 3%). A mais grave das complicações foi a doença pulmonar intersticial (ILD).
Em resumo, o gefitinib tem um rápido início de acção para o tratamento do NSCLC (77% dos pacientes com mutações EGFR num estudo japonês tiveram um efeito no prazo de 1 mês) e um efeito objectivo (verificou-se uma contracção tumoral em 80% dos pacientes). No entanto, os estudos clínicos do gefitinib também nos trouxeram muitas questões: porque é que é eficaz e particularmente eficaz apenas em alguns pacientes? Porque é que o efeito dura apenas por um curto período de tempo? Que pacientes são adequados para o gefitinib? Que indicadores biológicos podem prever a eficácia e a utilidade? Isto é digno de mais estudos no futuro.
Erlotinibe (troche, erlotinibe)
O Erlotinib é um inibidor HER1/EGFR TK eficaz, reversível e selectivo. Uma grande amostra de ensaios clínicos de fase III (BR.21) mostrou que pacientes com NSCLC avançado tratados com monoterapia de erlotinibe tiveram uma sobrevida mediana significativamente mais longa, progressão livre da doença (PFS), e remissão da doença em comparação com o grupo placebo; e taxas de sobrevida e remissão de 1 ano significativamente mais elevadas (CR+PR). Este ensaio da fase III trouxe à luz o valor do erlotinib como um único agente oral no tratamento do NSCLC avançado refractário.
O erlotinibe combinado com a quimioterapia é tão eficaz para o tratamento de primeira linha? Dois estudos clínicos fase III (TALENTO e TRIBUTO), o primeiro com carboplatina e paclitaxel e o segundo com cisplatina e gemcitabina baseada em combinação com erlotinibe em comparação com o grupo placebo, sugerem que o regime de combinação não mostrou superioridade em termos de taxas de remissão e sobrevivência. O regime de combinação não é actualmente recomendado como tratamento de primeira linha.
Perez-Soler et al. sugerem que isto é semelhante ao gefitinib, uma vez que os pacientes não fumadores, do sexo feminino, adenocarcinoma (especialmente o carcinoma alveolar) são mais sensíveis ao tratamento com erlotinibe e que o grau de aparecimento de erupção cutânea após o tratamento com erlotinibe está positivamente correlacionado com as taxas de remissão e sobrevivência, o que não foi confirmado no estudo do gefitinibe.
As reacções adversas mais comuns após tratamento com erlotinibe são a erupção cutânea (75%), a diarreia (56%) e, mais grave ainda, a DPI, que pode ser fatal em casos graves. Se for diagnosticado ILD, o tratamento com erlotinibe deve ser interrompido e tratado em conformidade.
Imatinib (Gleevec, imatinib)
O imatinib é um inibidor do kit TKc. Um ensaio clínico recente fase II randomizado contendo 68 pacientes investigou o papel do imatinib em combinação com a quimioterapia no tratamento de primeira linha do cancro progressivo do pulmão de pequenas células. Carboplatina + irinotecan + imatinibe foi utilizado nos doentes testados, resultando numa taxa de remissão de 66%, PFS de 5,7 meses, sobrevivência média de 6,3 meses, e deficiência de granulócitos de 10% e 6% no 3º e 4º grau, respectivamente, sugerindo que o imatinibe em combinação com a quimioterapia é seguro e eficaz para utilização em fase extensiva de cancro do pulmão de pequenas células.
Cetuximab (epirubicina, cetuximab)
O cetuximab é um anticorpo monoclonal EGFR. Num ensaio clínico aleatório de fase II, Rosell et al. dividiram 62 doentes com EGFR+ NSCLC de fase IIIB e IV que não tinham anteriormente recebido quimioterapia em dois grupos e deram quimioterapia NP (cisplatina + vincristina) e regime NP combinados com cetuximab, respectivamente. 59% nos grupos de quimioterapia e combinação, respectivamente, e está actualmente em curso um estudo clínico de fase III.
Terapia orientada para a angiogénese no cancro do pulmão
O factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha um papel importante no crescimento de tumores primários, na formação de tumores metastáticos e no crescimento de vasos sanguíneos. Na maioria dos tecidos tumorais humanos (incluindo o cancro do pulmão), a expressão VEGF é substancialmente mais elevada do que em outros tecidos normais.
Bevacizumab (Avastin, bevacizumab)
Num ensaio clínico aleatório fase III (ECOG-E4599) relatado pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2005, pacientes com NSCLC foram aleatorizados para receber quimioterapia de primeira linha (carboplatina AUC de 6, paclitaxel 200 mg/m2 a cada 3 semanas durante 6 ciclos) em combinação com ou sem bevacizumab (15 mg/kg de 3 em 3 semanas durante 1 ano). Os resultados constataram que o grupo que recebeu bevacizumab teve uma eficiência significativamente melhor (27% vs. 10%), PFS e estabilidade do que o grupo de controlo, com a sobrevivência global a melhorar de 10,2 meses para 12,5 meses. Como resultado, a FDA dos EUA aprovou um novo regime de duas drogas de bevacizumab em combinação com agentes contendo platina como opção padrão de tratamento de primeira linha. Os resultados deste estudo alteraram o regime padrão de tratamento de primeira linha para o NSCLC de uma forma abrangente e atraíram a atenção generalizada.
Num estudo clínico fase II de 40 pacientes com NSCLC recaída após tratamento que receberam erlotinib 150 mg/d em combinação com bevacizumab 15 mg/kg, os resultados mostraram que 8 (20%) obtiveram remissão parcial (PR) e 26 (65%) tinham doença estável (SD), com uma sobrevida mediana de 12,6 meses e uma PFS de 6,2 meses. Este estudo sugere que a combinação de bevacizumab e erlotinib, dois agentes alvo com mecanismos de acção diferentes, é segura e eficaz no NSCLC refractário avançado, mas é necessária uma confirmação adicional em estudos clínicos de maior envergadura. Este estudo é também o primeiro relatório bem sucedido de combinações de medicamentos visados no tratamento do cancro do pulmão.
Zactima (ZD6474)
ZD6474 é um composto sintético de anilinoquinazolina com alta solubilidade e efeitos bioactivos que inibe selectivamente VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, e até certo ponto EGFR. A dose oral recomendada deste fármaco nos ensaios da fase clínica II é de 100-300 mg/d.
Natale et al. relataram um ensaio aleatório, duplo-cego fase II em que 168 pacientes com NSCLC que tinham falhado a quimioterapia de primeira linha contendo platina foram divididos em dois grupos: o grupo A recebeu ZD6474 300 mg/d oralmente ou gefitinib 250 mg/d; o grupo B foram pacientes que atravessaram para receber ZD6474 300 mg/d ou gefitinib 250 mg/d quando a progressão da doença ocorreu nos casos do grupo A após um período de 4 semanas de washout. Os resultados sugerem que embora não houvesse diferença significativa entre os dois tratamentos medicamentosos em termos de sobrevivência global, o PFS foi significativamente melhor no grupo que tomou ZD6474 do que no grupo que tomou gefitinib.
Sunitinibe (Sunitinib)
Sunitinib é uma pequena molécula inibidora de TK (TKI) que se liga aos resíduos de tirosina VEGFR após a fosforilação e inibe a sinalização. A droga é principalmente metabolizada pelo fígado e tem uma longa meia-vida (40 horas), mas não tem efeito cumulativo. Actualmente, a dose oral recomendada nos ensaios da fase clínica II é de 50 mg/d durante 4 semanas com um período de repouso de 2 semanas.
Scoinski et al. relataram os resultados de um ensaio clínico de fase II na Reunião Anual da ASCO de 2006, na qual 63 pacientes com NSCLC que tinham falhado a quimioterapia de primeira linha foram tratados com solitinibe oral 50 mg/d durante 4 semanas, resultando em remissão parcial em 6 (9,5%) casos e doença estável em 12 (19%) casos. A reacção tóxica de grau 3 a 4 mais comum foi o mal-estar (21%).
Sorafenibe (doxorubicina, sorafenibe)
O sorafenib inibe tanto a cinase Raf como o VEGFR, incluindo VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, c-Kit. Na Reunião Anual de 2006 da ASCO, Gatzemeier relatou os resultados de um ensaio clínico de fase II em que 52 pacientes com NSCLC de fase IV receberam sorafenib 400 mg duas vezes por dia, resultando em 30 casos (59% O PFS foi de 11,9 semanas, com 23,7 semanas em doentes com doença estável. As reacções adversas mais comuns foram a diarreia (40%), reacções cutâneas nas mãos e pés (37%) e fadiga (27%).
Inibidor endotelial vascular (Endo, endostatina)
Endostatina e inibidores endoteliais são potentes e vasopressores específicos recentemente descobertos. Para verificar o papel do inibidor endotelial vascular humano recombinante em combinação com quimioterapia em NSCLC avançado, foi realizado por Sun Yan e outros estudiosos chineses, de Abril de 2003 a Junho de 2004, um ensaio clínico aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase multicêntrica III, para avaliar a eficácia e segurança do regime NP combinado com inibidor endotelial vascular versus NP combinado com placebo no tratamento de NSCLC avançado. Os resultados sugerem que a combinação de inibidor endotelial vascular e regime NP pode melhorar a taxa de resposta e o tempo médio de progressão tumoral em NSCLC avançado e tem um melhor perfil de segurança, que tem uma boa aplicação clínica.
Actualmente, a maioria das medidas terapêuticas anti-angiogénicas ainda se encontram em estudos experimentais ou ensaios clínicos, e existem ainda muitos problemas. Por exemplo, o tratamento anti-angiogénico pode ser tolerado por células tumorais, e os tumores podem começar a crescer novamente depois de o medicamento ser parado. Embora a terapia anti-angiogénica ainda esteja na fase inicial de experimentação, com a investigação aprofundada sobre o mecanismo de angiogénese e desenvolvimento tumoral, podemos esperar optimamente que a terapia anti-angiogénica receba cada vez mais atenção no tratamento do cancro do pulmão e se torne uma das medidas importantes no tratamento abrangente do cancro do pulmão.
III. Resumo
Ao rever o progresso da terapia orientada para o cancro do pulmão, muitas questões têm de ser abordadas: (i) Como podem os medicamentos terapêuticos orientados actuar apenas sobre alvos de células tumorais, mas não sobre os mesmos alvos em células normais? (2) Como compreender o efeito dos “medicamentos visados” no cancro do pulmão, testando alguns indicadores na prática clínica? ③How para escolher a combinação de “medicamentos visados” com outros tratamentos para produzir efeitos aditivos ou sinérgicos? (iv) Como determinar a dose biológica óptima de uma “droga visada”?
Como a investigação sobre quimioterapia e radioterapia para cancro do pulmão avançado está a progredir lentamente, há um interesse crescente na terapia orientada para o cancro do pulmão, que é um novo campo de tratamento do cancro do pulmão.