As Directrizes de Prática Clínica em Oncologia da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) não são apenas o padrão para a tomada de decisões clínicas no campo da oncologia nos Estados Unidos, mas tornaram-se também as directrizes mais amplamente utilizadas na prática clínica oncológica em todo o mundo. As Directrizes de Prática Clínica do NCCN 2014 para o Cancro do Pulmão Não Pequeno (NSCLC) foram actualizadas para a terceira edição (2014.V3), com actualizações mais abrangentes do que as directrizes de 2013, e através destas actualizações vemos também que o tratamento individualizado do NSCLC está a tornar-se mais estandardizado e melhorado. O Departamento de Medicina Respiratória, Nanjing Chest Hospital, Nanjing, China convidou o Prof. Liu Xiaoqing e o Dr. Guo Wanfeng, Médico Chefe Adjunto do Hospital PLA 307, Prof. Chen Keneng, Prof. Zhu Guangying e o Dr. Yu Huiming, Médico Chefe Adjunto do Hospital do Cancro da Universidade de Pequim para explicar as principais actualizações nas secções de diagnóstico abrangente e tratamento médico, tratamento cirúrgico e radioterapia das directrizes do NSCLC, respectivamente. I. Diagnóstico, actualizações de acompanhamento e alterações na apresentação Diagnóstico molecular As directrizes NCCN 2014 colocam mais ênfase no diagnóstico molecular. Recomenda-se que seja utilizado tecido suficiente para a subtilografia molecular e, se possível, que sejam consideradas biópsias repetidas, se necessário. Para menos amostras de tecido, especialmente no NSCLC avançado, os testes imunohistoquímicos (IHC) devem dar lugar ao diagnóstico molecular. Na maioria dos casos, será suficiente testar um marcador de carcinoma escamoso (p63) e um marcador de adenocarcinoma [factor de transcrição da tiróide 1 (TTF-1)]. Para adenocarcinoma, carcinoma de grandes células ou NSCLC não classificado, recomenda-se o teste ALK para a categoria 1. As características populacionais para o rearranjo ALK foram retiradas da “tendência de estar presente em doentes jovens e avançados de NSCLC” e o teste não se limita ao adenocarcinoma pulmonar. O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) ± ALK é recomendado como dois alvos para multiplex ou sequenciamento de próxima geração no NSCLC, particularmente em pacientes com tipos histológicos escamosos e mistos que são não fumadores ou têm espécimes pequenos (Figura 1). Em doentes com mutações EGFR e rearranjo ALK negativo, outros testes de mutação podem ser considerados. Como mutações sensíveis para inibidores da tirosina cinase (TKI), recomenda-se testar a mutação L861 no EGFR exon 21 e a mutação G719 no exon 18. metástase, e a correlação epitelial de transição mesenquimal (EMT). Figura 1 Identificação de subtipos histológicos de NSCLC metastásicos Acompanhamento Após 3-6 meses de seguimento CT de baixa dose para nódulos não sólidos ou parcialmente sólidos maiores que 10 mm, as condições para consideração da ressecção cirúrgica acrescentam “componente sólido aumentado”, para além do aumento do tamanho. Para lesões pulmonares múltiplas, “pequenos nódulos subsólidos com crescimento lento” foi adicionado para pacientes de baixo risco sintomáticos observáveis; “crescimento acelerado ou aumento do componente sólido dos nódulos subsólidos ou aumento da absorção de deoxiglicose (FDG)” foi adicionado para pacientes de alto risco a serem considerados para tratamento. “. Pacientes com NSCLC de fase I-IV sem manifestações clínicas e imagiológicas, monitorizados por história e exame físico e TAC torácico (melhorado ou simples) a cada 6-12 meses durante 2 anos, seguido de monitorização anual por história e exame físico e TAC torácico simples, esta recomendação foi alterada da categoria 2B para 2A. A expressão “cuidados de apoio” foi alterada para “integrar cuidados paliativos”. A expressão “marginalmente ressecável” foi alterada para “possivelmente ressecável”. As directrizes NCCN 2014 para a medicina interna colocam maior ênfase na utilização de terapêutica com objectivos moleculares. As directrizes resumem os agentes visados para doentes portadores de alterações genéticas (eventos de condução) (Quadro 1). O processo de tratamento de pacientes ALK-positivos é refinado, e as recomendações são também categorizadas, especialmente para a terapia pós-progressão. Isto é uma forte indicação de que o tratamento individualizado guiado por marcadores moleculares é a direcção do tratamento do cancro do pulmão. Quadro 1 Alterações genéticas no cancro do pulmão e seus correspondentes agentes alvo Tratamento de primeira linha Para pacientes com adenocarcinoma de pulmão sensível à mutação EGFR, carcinoma de grandes células ou NSCLC não classificado, as directrizes acrescentam uma recomendação de classe 1 para afatinibe se a mutação do gene EGFR for detectada antes da quimioterapia de primeira linha. Se uma mutação EGFR for identificada durante a quimioterapia de primeira linha, o tratamento é modificado para “interromper ou completar o regime de quimioterapia estabelecido e iniciar ou adicionar erlotinibe ou afatinibe terapia (Categoria 2B)” (Figura 2). A directriz acrescenta “O Erlotinib não deve ser utilizado como terapia de primeira linha para pacientes com mutações EGFR negativas ou desconhecidas”. Figura 2 Tratamento de primeira e segunda linha para mutações sensíveis a EGFR não-químicas ou não-classificadas NSCLC Segunda linha Para pacientes com mutações sensíveis a EGFR em adenocarcinoma, carcinoma de grandes células, e NSCLC não-classificado, as directrizes acrescentam a opção de tratamento de segunda linha com afatinibe para progressão assintomática, metástases cerebrais sintomáticas isoladas ou múltiplas, e progressão de lesão sistémica isolada, com base nos resultados do estudo LUX-Lung1 (Figura 2). opções (Figura 2). De acordo com o estudo CALGB30406, o erlotinibe pode ser administrado para meningite cancerosa. No caso de metástases sistémicas múltiplas, pode ser administrado um regime de duas drogas contendo platina ± bevacizumab ± erlotinibe. O tratamento de segunda linha acrescenta a opção de gemcitabina para pacientes NSCLC com uma pontuação de estado funcional (PS) de 0 a 2 mutações EGFR e estado ALK-negativo ou desconhecido. Tratamento de terceira linha Para pacientes com NSCLC com uma pontuação PS de 0-2 que não tenham tido gemcitabina, o tratamento de terceira linha acrescenta a opção deste medicamento. As directrizes acrescentam que “docetaxel, pemetrexed (para NSCLC não-químico), e gemcitabine são recomendados como categoria 2B se o paciente não tiver recebido erlotinibe ou crizotinibe e os seguintes medicamentos na primeira e segunda linhas”. Terapia de manutenção As novas directrizes enfraqueceram a recomendação de terapia de manutenção, eliminando a opção de “continuar o regime actual até à progressão da doença”. Para pacientes com EGFR e ALK-negativo ou NSCLC desconhecido, a manutenção de medicamentos gemcitabina foi alterada de uma recomendação de categoria 2A para uma recomendação de categoria 2B. Também foi recomendada a mudança de manutenção de pemetrexado ou erlotinibe em NSCLC não-químico e docetaxel ou erlotinibe em cancro escamoso, da Categoria 2A para a Categoria 2B. III. Cirurgia e terapia adjuvante Evolução do estatuto do VATS O início da cirurgia toracoscópica assistida por televisão (VATS) data de 1912, mas o sucesso da lobectomia anatómica toracoscópica só foi alcançado em 1992, há apenas 20 anos. Em apenas 20 anos, o VATS não só se tornou tecnicamente sofisticado e amplamente utilizado, como, mais importante ainda, um manancial de provas confirmou oncologicamente que o VATS é tão eficaz ou melhor que a ressecção pulmonar aberta no tratamento do cancro do pulmão em fase inicial de células não pequenas (NSCLC). As directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) incluíram pela primeira vez o VATS na sua edição de 2006, declarando que “o VATS pode ser uma opção cirúrgica viável para o cancro do pulmão ressecável, desde que não viole as normas oncológicas de cuidados e os princípios da ressecção cirúrgica do tórax”. O tom da afirmação é de moderação e hesitação. Isto porque, embora estudos tenham demonstrado que o VATS tem algumas vantagens em relação à cirurgia aberta, tais como causar menos dor torácica aguda e crónica pós-operatória, hospitalização mais curta, menores complicações pós-operatórias e mortalidade, e menor risco de hemorragia intra-operatória ou recidiva local. Além disso, o VATS permite um regresso mais rápido ao autocuidado após a alta hospitalar em pacientes idosos e de alto risco, mas ainda havia muita dissidência e debate na altura. Com o aparecimento de mais provas baseadas em evidências a favor do VATS e a descoberta de que os pacientes são mais propensos a receber e completar um curso completo de quimioterapia adjuvante após o VATS, a edição de 2010 das directrizes foi revista para declarar que “o VATS para NSCLC é um procedimento razoável e aceitável se o paciente não tiver contra-indicações anatómicas ou cirúrgicas, desde que não viole as normas oncológicas de cuidados e princípios de ressecção cirúrgica torácica. A edição de 2010 das directrizes foi revista para declarar que “o VATS para NSCLC é um procedimento razoável e aceitável se o paciente não tiver contra-indicações anatómicas ou cirúrgicas, desde que não viole as normas de cuidados oncológicos e os princípios da cirurgia torácica. Nessa altura, o tratamento da fase inicial do NSCLC ainda era predominantemente uma cirurgia aberta. A edição de 2014 da directriz foi actualizada para “VATS ou outra pneumonectomia minimamente invasiva para NSCLC em fase inicial é altamente recomendada se não houver contra-indicações anatómicas ou cirúrgicas, desde que o paciente não viole as normas oncológicas de cuidados e os princípios da ressecção cirúrgica torácica”. É fácil ver que o VATS se tornou o procedimento principal para o NSCLC em fase inicial devido ao avanço e aplicação da tecnologia do VATS e à crescente evidência da medicina baseada em provas, e é também fácil compreender que o estatuto da cirurgia aberta irá diminuir ainda mais. Terapia adjuvante pós-operatória O nível de evidência para quimioterapia adjuvante foi alterado da categoria 2B para 2A para pacientes com fase IB~IIA margem cirúrgica negativa (R0) NSCLC com factores de alto risco (hipofracção tumoral, >100px, invasão pleural suja e amostragem incompleta de gânglios linfáticos). Em pacientes com margens cirúrgicas positivas nas fases II a IIIA, a terapia adjuvante para R1 (margens microscópicas positivas) e R2 (margens sarcóides positivas do tumor) foi originalmente descrita numa nota de rodapé e é agora especificamente distinguida no fluxograma na directriz. Os pacientes da fase II R1 são recomendados para reexcisão + quimioterapia ou radioterapia (sequencial ou simultânea), e os pacientes R2 são recomendados para reexcisão + quimioterapia ou radioterapia simultânea. Os pacientes da fase IIIA R0 têm quimioterapia adjuvante definitiva como uma recomendação de categoria 1, com radioterapia sequencial recomendada para pacientes N2; radioterapia sequencial ou simultânea para pacientes R1; e radioterapia simultânea para pacientes R2 (Figura 3). Figura 3 Terapia adjuvante pós-operatória para a fase I~IIIA NSCLC IV. Radioterapia Com ou sem irradiação profiláctica O ensaio RTOG9311 conduziu um estudo de áreas-alvo de radioterapia para NSCLC, demonstrando que não fazer irradiação profiláctica não reduziu a eficácia, a taxa de recorrência no campo foi ligeiramente superior, irradiando apenas lesões positivas ajudou a aumentar a dose de irradiação, reduzir a toxicidade e assim melhorar a sobrevivência a longo prazo, e a quimioterapia por indução poderia reduzir o volume do tumor até um certo ponto, criando condições para condições para o aumento da dose. Para a fase I do NSCLC, a cirurgia radical ± quimioterapia adjuvante ainda é a modalidade de tratamento padrão, e as novas directrizes não fizeram muitas alterações. 100 Gy. Para pacientes em fase IB ou II que são medicamente inoperáveis, o estado dos gânglios linfáticos foi acrescentado às recomendações de tratamento, com radioterapia radical incluindo SABRT recomendada para aqueles em N0, seguida de quimioterapia adjuvante para aqueles em alto risco (categoria 2B); a quimioterapia radical é recomendada para aqueles em N1 (Figura 4). Os resultados de ensaios clínicos confirmaram que a radioterapia é superior à radioterapia apenas para pacientes inoperáveis em fase inicial de NSCLC, e a radioterapia simultânea é superior à radioterapia sequencial. Figura 4 Tratamento inicial para NSCLC de fase I-II Radioterapia para NSCLC local progressiva e avançada O tratamento padrão para pacientes inoperáveis de fase III é a radioterapia radical simultânea. O estudo RTOG0617 comparou a radioterapia de dose padrão (60 Gy) com a radioterapia de dose elevada (74 Gy) em 464 pacientes com NSCLC de fase III que também receberam quimioterapia de paclitaxel e carboplatina, e mostrou que a dose padrão a radioterapia controlou melhor a progressão e propagação do tumor e até melhorou a sobrevivência global, tendo os doentes do grupo das doses elevadas um risco de morte 56% maior e um risco de progressão localizada do tumor 37% maior. Possíveis razões para o pior resultado no grupo das doses elevadas são o aumento da radiação no coração ou a causa de reacções tóxicas que não tenham sido relatadas. A proporção de efeitos secundários comunicados foi semelhante entre as duas doses de radioterapia, mas a incidência de esofagite foi maior no grupo das doses elevadas (21% contra 7%). Este estudo confirma que a dose padrão de radiação para radioterapia simultânea na fase III NSCLC permanece 60 Gy. Uma meta-análise confirmou que os regimes de radioterapia hiperfractiva melhoram a sobrevivência, e um estudo randomizado (RTOG1106) está a avaliar aumentos de dose individualizados para radioterapia hiperfractiva. As novas directrizes diferenciam as recomendações de tratamento para aqueles com gânglios linfáticos mediastinais recorrentes com base no facto de terem recebido radioterapia prévia, e acrescentam recomendações de quimioterapia sistémica para pacientes que tenham recebido radioterapia prévia. A descrição da radioterapia radical simultânea foi alterada para “Se a quimioterapia de dose completa não for administrada simultaneamente com a radioterapia no momento do tratamento inicial, adicionar 2 ciclos adicionais de quimioterapia de dose completa (nota: anteriormente 4 ciclos)”. A recomendação para regimes semanais de paclitaxel + carboplatina foi alterada da Categoria 2B para a Categoria 2A em radioterapia simultânea seguida de regimes de quimioterapia. Pacientes com metástases isoladas do local de estágio IV M1b, pacientes T1~2N0~1 ou T3N0 receberam a opção adicional de SABRT para a lesão pulmonar após quimioterapia.