O cancro primário do fígado (abreviado como carcinoma hepatocelular) é um dos tumores malignos mais comuns, caracterizado por elevada malignidade, infiltração e metástase, e mau prognóstico. A nível mundial, há mais de 600.000 novos casos de carcinoma hepatocelular por ano, com a quinta maior taxa de incidência e o terceiro maior número de mortes relacionadas com tumores. A China tem mais de 300.000 novos casos por ano, sendo responsável por mais de metade da incidência global, e a sua taxa de mortalidade ocupa o segundo lugar apenas em relação ao cancro do pulmão, e salta mesmo para o primeiro lugar em algumas zonas rurais com elevada incidência. Nos últimos anos, com o estabelecimento de grupos de alto risco e a popularização e desenvolvimento de métodos de rastreio como o AFP e a tecnologia de imagem, a taxa de detecção de pequeno carcinoma hepatocelular (≤5cm em diâmetro) aumentou significativamente.
No passado, o chamado tratamento abrangente do cancro do fígado reflectia-se principalmente no tratamento não cirúrgico ou pós-cirúrgico do cancro do fígado não previsível ou do cancro do fígado em fase média a tardia, mas agora o conceito de tratamento abrangente é expandido e penetrado em todo o processo de tratamento do cancro do fígado. Tomemos como exemplo um pequeno carcinoma hepatocelular, os seus meios de tratamento evoluíram de uma única ressecção cirúrgica no passado para um novo padrão de “ressecção cirúrgica com três pernas, transplante hepático e terapia de ablação local, e tratamento multidisciplinar abrangente”. Contudo, em termos de realidade clínica e resultados de investigação médica baseada em evidências, a ressecção cirúrgica continua a ser o tratamento preferido para o carcinoma hepatocelular, mas devido a muitos factores, tais como o estado tumoral, antecedentes de doenças hepáticas, especialmente a função de reserva hepática, a taxa de ressecção cirúrgica é apenas de cerca de 20%, e a taxa de recidiva pós-operatória é elevada. Portanto, os especialistas tentam fazer um estadiamento clínico mais científico e preciso do cancro do fígado, e depois escolhem diferentes estratégias de tratamento de acordo com o estadiamento, e combinam múltiplos métodos de tratamento de forma orgânica e sequencial, ou seja, tratamento abrangente, a fim de melhorar a eficácia global do cancro do fígado.
1. Visão geral do estadiamento e métodos de tratamento do cancro do fígado
O estadiamento clínico do tumor é a base para seleccionar métodos de tratamento apropriados e comparar a eficácia dos diferentes métodos de tratamento, bem como a base para determinar o prognóstico dos pacientes. O sistema de pontuação do coeficiente de prognóstico da Universidade chinesa de Hong Kong (CUPI), o método de estadiamento TNM japonês (LCSGJ) e o método de pontuação JIS, bem como o estadiamento chinês. O estadiamento do TNM UICC e AJCC foi considerado o melhor método de estadiamento para tumores sólidos, e o AJCC/UICC acrescentou a pontuação de fibrose hepática nos últimos anos e recomendou a sua aplicação combinada com a pontuação de TNM para avaliar Contudo, uma vez que o impacto prognóstico da função hepática não é considerado, este método de estadiamento não é altamente aceite internacionalmente. O Comité de Encenação do Carcinoma Hepatocelular 2001 (CS) da Associação Chinesa Anti-Cancerígena de Carcinoma pediu emprestada a encenação de TNM e enfatizou o estado da função hepática na encenação.
O método de estadiamento do BCLC, por outro lado, tem em conta o tumor, a função hepática e as condições sistémicas do paciente de forma mais abrangente, e está ligado aos princípios de tratamento, destacando o seu papel orientador na selecção de medidas terapêuticas e apoiado pela medicina baseada em evidências de alto nível, sendo actualmente o método de estadiamento mais reconhecido e comummente utilizado na arena internacional. Além disso, a presença ou ausência de hipertensão portal como critério de encenação é difícil de operar na prática e não é muito adequada às nossas condições nacionais específicas e à realidade clínica, e só pode ser utilizada como referência importante. Em conclusão, vários métodos de encenação têm as suas próprias vantagens e desvantagens. O estadiamento Okuda, o estadiamento BCLC e o estadiamento CLIP podem ser mais adequados para doentes com carcinoma hepatocelular não cirúrgico, enquanto que o estadiamento TNM e o estadiamento CS podem ser mais adequados para doentes com tratamento cirúrgico. Actualmente, há necessidade de um método de estadiamento clinicamente aceite que seja consistente com as condições chinesas, tenha uma boa capacidade de previsão e possa fornecer uma orientação importante para a avaliação do tratamento. O estadiamento integrado de BCLC e TNM é actualmente a escolha ideal.
Os métodos de tratamento para o carcinoma hepatocelular são muitos e variados, mas podem ser inicialmente divididos em tratamento radical e tratamento paliativo de acordo com o efeito terapêutico local esperado do tumor. O tratamento radical inclui principalmente a ressecção cirúrgica e o transplante hepático e, nos últimos anos, há uma tendência para incluir a radiofrequência e o tratamento de ablação local por microondas para pequenos carcinomas hepatocelulares como tratamento radical. Os tratamentos paliativos são mais representativos da quimioterapia de embolização da artéria hepática (TACE), incluindo radioterapia, quimioterapia, terapia direccionada e outros tratamentos locais e sistémicos. Pode também ser directamente dividida em ressecção cirúrgica, transplante hepático, ablação local, TACE, e terapia sistémica de acordo com os diferentes métodos de tratamento. Uma vez que existem muitos métodos de tratamento do cancro do fígado, muitos departamentos clínicos como a cirurgia hepatobiliar, cirurgia de transplante, medicina intervencionista, oncologia médica, radioterapia, medicina tradicional chinesa, infecção, etc., estão envolvidos na prática clínica. Actualmente, embora todos eles reconheçam a importância de um tratamento abrangente, a maioria deles continua a trabalhar individualmente e a lutar sozinha. A escolha de métodos de tratamento científicos e compreensivos razoáveis de acordo com o estádio e o estadiamento do tumor, a fim de prolongar a vida dos pacientes, é a questão mais urgente e realista no tratamento do cancro do fígado.
2. Selecção do plano de tratamento exaustivo para diferentes fases do cancro do fígado
Em 2011, o Secretário Médico do Ministério da Saúde da China organizou especialistas em cancro do fígado em diferentes campos a nível nacional para formular o “Standard for the Treatment of Primary Liver Cancer” e propôs um modelo de tratamento multidisciplinar abrangente para o cancro do fígado. Estes critérios, que também estão listados por ordem de estado geral (PS), função hepática (classificação ChildCPugh), metástase extra-hepática, invasão vascular, e tamanho do tumor, são a principal base para a selecção do tratamento. A fim de facilitar a compreensão, o autor classifica o carcinoma hepatocelular em fase inicial (e muito inicial), fase intermédia, fase progressiva e fase final com referência ao modelo de estadiamento BCLC, e interpreta o tratamento abrangente do carcinoma hepatocelular com literatura relevante para referência.
2.1 Cancro hepatocelular na fase inicial e muito precoce
De acordo com o estadiamento BCLC PS 0-2, Child-PughA ou B, tumor isolado independentemente do tamanho, nenhuma invasão vascular, nenhuma metástase dos gânglios linfáticos, e nenhuma metástase distante são considerados carcinoma hepatocelular em fase inicial. A BCLC staging e a Associação Europeia e Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas (EASL-AASLD) referem ainda o carcinoma hepatocelular único com diâmetro <2 cm como carcinoma hepatocelular em fase muito precoce. O carcinoma hepatocelular em fase precoce e muito precoce é classificado como T1N0M0 ou fase I no estadiamento do TNM. Existem também os critérios de Milão para definir um único tumor ≤5cm em diâmetro, ou múltiplos tumores ≤3, e o diâmetro máximo ≤3cm como cancro hepatocelular em fase muito precoce. A ressecção cirúrgica, ablação local e o transplante de fígado são os principais temas de tratamento para o carcinoma hepatocelular em fase precoce e muito precoce, entre os quais a ressecção cirúrgica é o tratamento preferido, e o efeito da hepatectomia anatómica é melhor do que a hepatectomia não anatómica. Para alguns tumores gigantes isolados, se o volume do fígado residual for estimado como insuficiente após a ressecção, o tumor pode ser encolhido por quimioembolização da artéria transhepática (TACE) pré-operatória antes da ressecção ou combinado com embolização da veia porta do lobo hepático onde o tumor se encontra, de modo a que o fígado proposto possa compensar a hiperplasia antes da ressecção.
Se a função de reserva hepática for deficiente e se se estimar que não pode tolerar a ressecção cirúrgica, também se pode realizar ablação local para lesões tumorais que tenham encolhido após a TACE. Para alguns doentes com carcinoma hepatocelular pequeno no fígado profundo ou lóbulo central direito do fígado com alto risco cirúrgico ou má função de reserva hepática, a terapia de ablação local pode ser directamente seleccionada. A ablação local inclui principalmente radiofrequência, microondas, congelação, ablação focalizada por ultra-sons de alta potência e tratamento por injecção de etanol anidro. Actualmente, os métodos de ablação mais aplicados são a radiofrequência e a terapia de ablação térmica por microondas. A literatura informa que o efeito terapêutico da terapia de ablação térmica local (RFA e MWA) para pequenos carcinomas hepatocelulares ≤3 cm é semelhante ao da cirurgia e pode alcançar o efeito da ablação radical. Devido às vantagens da ablação local minimamente invasiva e simples, é cada vez mais utilizada na prática clínica, especialmente no tratamento de carcinoma hepatocelular muito precoce, a sua taxa de sobrevivência de 5 anos pode atingir 78%, o que tem a tendência de substituir a ressecção cirúrgica. Dependendo da localização do tumor, a ablação local pode ser realizada por três vias: punção percutânea guiada por ultra-sons, trans-laparoscopia e cirurgia aberta.
Após tratamento de ablação local, as imagens (por exemplo, TAC melhorada, RM melhorada, ultra-sonografia) devem ser rigorosamente avaliadas e acompanhadas de perto para evitar ablação incompleta ou recorrência de focos de satélite, e se necessário, a ablação suplementar ou outros tratamentos devem ser combinados, tais como a injecção combinada de etanol anidro para tratamento vascular ou peribiliar. O transplante hepático para carcinoma hepatocelular em fase inicial, embora alguns estudos tenham demonstrado que o seu efeito global é melhor do que a ressecção hepática, é geralmente apenas adequado para pacientes com função de reserva hepática deficiente, devido à grave escassez de órgãos e ao custo elevado. Quanto à quimioterapia de embolização da artéria hepática (TACE), não é utilizada como tratamento principal para o carcinoma hepatocelular pequeno, mas para pacientes com tumores múltiplos, ou aqueles cujo exame patológico revela que têm factores de alto risco de recorrência, a TACE pós-operatória pode detectar e controlar atempadamente lesões microscópicas que não podem ser detectadas intra-operatoriamente, e é significativo melhorar o efeito terapêutico da ressecção cirúrgica e ablação local e reduzir a taxa de recorrência após a cirurgia.
2.2 Câncer de fígado em fase intermédia
Combinando o estadiamento BCLC e TNM, aqueles com pontuação PS 0-2, função hepática ChildCPugh A ou B, tumor isolado, com invasão vascular ou tumores múltiplos ≤5cm de diâmetro, sem metástase de gânglios linfáticos e sem metástases à distância são classificados como carcinoma hepatocelular de estádio intermédio (TNM estádio II, T2N0M0). Um único tumor hepático com invasão vascular intra-hepática refere-se à invasão de vasos não maiores, que geralmente podem ser removidos cirurgicamente juntamente com os vasos invadidos para se obter o efeito curativo. A proporção de pacientes com carcinoma hepatocelular em fase média é responsável por cerca de 20-30% de todos os casos de carcinoma hepatocelular na prática clínica, e a escolha do tratamento é se é preferível TACE ou cirurgia. Segundo a literatura, os resultados da cirurgia ou apenas do TACE não são satisfatórios, e a taxa de sobrevivência de 3 anos não excede 30%. As directrizes EASL-AASL para o carcinoma hepatocelular recomendam TACE como primeira escolha, enquanto na China e Japão e outros países asiáticos, a ressecção cirúrgica é a primeira escolha, e TACE é a primeira escolha para casos inoperáveis.
A invasão vascular e os tumores múltiplos são todos factores de alto risco de recidiva recente após a cirurgia, pelo que deve ser concebido um plano de tratamento meticuloso e individualizado para a condição específica. Durante a cirurgia, não só o estilo específico da operação e o âmbito da ressecção hepática devem ser formulados de acordo com a função hepática, o tamanho e distribuição do tumor e a invasão da vasculatura, mas também a arteriografia hepática oportuna deve ser realizada após a ressecção cirúrgica para compreender se há resíduos tumorais no fígado residual, e a TACE deve ser realizada, se necessário, para controlar a lesão e prevenir a recorrência. Na opinião do autor, porque a doença é mais complicada nesta fase, a escolha dos métodos de tratamento é muito debatida, e existe a possibilidade de obter um tratamento radical (ressecção ou transplante hepático) através de um tratamento abrangente para baixar a fase do tumor, pelo que existe mais espaço para melhorar o efeito do tratamento, que é o foco do modelo médico colaborativo e integrado multidisciplinar (MDT) e um importante foco de investigação no tratamento abrangente do carcinoma hepatocelular. Tomando como eixo principal o tratamento TACE e a ressecção cirúrgica, a combinação adequada e a aplicação sequencial da terapia de ablação local (lesões múltiplas, ≤3 cm de diâmetro) e o transplante hepático selectivo (cumprindo os critérios da UCSF) são direcções importantes para melhorar ainda mais a eficácia. Se a aplicação de quimioterapia sistémica e de fármacos específicos pode prolongar ainda mais a sobrevivência permanece por estudar e observar mais.
2.3 Carcinoma hepatocelular progressivo
Carcinoma hepatocelular com sintomas clínicos óbvios, pontuação PS 0-2, função hepática Child-PughA ou B, tumores múltiplos >5cm de diâmetro, invasão da veia porta ou ramos principais ou principais da veia hepática, metástases de órgãos linfáticos ou extra-hepáticos, ou seja, TNM estádio III e IV são considerados como carcinoma hepatocelular progressivo. TACE, quimioterapia sistémica, terapia orientada e radioterapia são os principais meios de tratamento do cancro hepatocelular progressivo. No entanto, se o estado geral e a função hepática do paciente forem bons e o tumor puder ser ressecado, a ressecção paliativa do tumor também pode ser considerada. A ablação intra-operatória é viável para os subfoci profundos no fígado residual ou nos bordos do fígado. Quando o carcinoma hepatocelular invade directamente os órgãos circundantes, se o tumor primário do fígado puder ser ressecado, deve ser removido juntamente com os órgãos invadidos; para metástases isoladas ou limitadas num lóbulo pulmonar de órgãos distantes, como o pulmão, também podem ser removidas em devido tempo. Após a cirurgia, TACE, ablação local, terapia sistémica (incluindo terapia orientada), radioterapia, etc., devem ser combinados de acordo com a condição. Estudos demonstraram que a taxa de sobrevivência de algum carcinoma hepatocelular progressivo em 3 anos pode ser superior a 30% com cirurgia paliativa positiva combinada com TACE e ablação local, e casos individuais podem mesmo sobreviver por mais de 5 anos.
2.4 Carcinoma hepatocelular em fase terminal
Os doentes com pontuação P-S3-4 ou função hepática Child-Pugh grau C são todos doentes com cancro do fígado em fase terminal. Neste momento, os doentes só podem cuidar de si ou não parcialmente, e a sua esperança de vida não é superior a 3 meses. A maioria deles não pode suportar um tratamento antitumoral forte, e os principais métodos de tratamento são o tratamento sintomático e o tratamento de apoio. Apenas para alguns doentes com doença hepática em fase terminal que resulte em perda da função hepática, se cumprirem os critérios para transplante de fígado com cancro do fígado (critérios UCSF), podem escolher o transplante de fígado, que é teoricamente o meio de tratamento mais ideal, uma vez que pode remover o fundo da doença hepática e curar o tumor através do transplante de um novo fígado.
3.The estado das terapias sistémicas no tratamento abrangente do cancro do fígado
O cancro do fígado é uma doença sistémica que ocorre no fígado, por isso, teoricamente, o tratamento sistémico ou sistémico é parte integrante do tratamento abrangente do cancro do fígado, bem como o tratamento local, como a ressecção do fígado, ablação local e TACE. O princípio “holístico” do tratamento do cancro do fígado inclui o tratamento sistémico, que inclui principalmente terapia antiviral, terapia molecular orientada e quimioterapia sistémica, bioimunoterapia, fitoterapia chinesa e terapia de apoio sintomático, etc.
3.1 Terapia anti-viral para o carcinoma hepatocelular relacionado com o HBV/HCV
A infecção pelo HBV e HCV desempenha um papel importante no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. Assim, a terapia antiviral para pacientes com carcinoma hepatocelular associado ao HBV/HCV chegou a um consenso e estabeleceu a sua importante posição no tratamento abrangente do carcinoma hepatocelular, e a terapia antiviral deve ser precoce, eficiente e a longo prazo. A terapia antiviral pode melhorar a função hepática e criar condições favoráveis para outros tratamentos contra o HCC. Além disso, a terapia antiviral pode suprimir a replicação viral do HBV/HCV ao nível mais baixo, reduzir ou retardar a recorrência do HCC e melhorar a qualidade de vida. Mesmo os doentes que sejam ADN HBV e HCV RNA negativos e recebam tratamento oncológico devem prestar grande atenção à reactivação do vírus e monitorizar de perto a replicação viral. Existem actualmente duas classes de medicamentos anti-HBV, nomeadamente os análogos nucleósidos (ácidos) (NAs) e o interferão alfa (IFNα). Clinicamente, o entecavir análogo nucleósido (ácido) é o medicamento de eleição para o tratamento antiviral do cancro do fígado relacionado com a hepatite B, devido à sua potente capacidade anti-HBV, baixa taxa de resistência e bom perfil de segurança. O regime de tratamento padrão para a infecção crónica pelo HCV é o interferão alfa peguilado (PEG-IFNα) em combinação com a terapia com ribavirina (RBV).
3.2 Terapia com alvos moleculares e quimioterapia sistémica
Nos últimos anos, os medicamentos de alvo molecular, representados por Sorafenib, fizeram progressos no tratamento sistémico do carcinoma hepatocelular e tornaram-se o padrão de tratamento do carcinoma hepatocelular avançado ou progressivo. Alguns estudos demonstraram que o TACE combinado com Sorafenib para o tratamento do carcinoma hepatocelular intermédio a avançado pode melhorar a eficácia e prolongar a sobrevivência. Resta saber se a combinação de sorafenibe pode prevenir a recorrência e metástase após cirurgia em doentes com carcinoma hepatocelular tratados com ressecção radical, transplante de fígado, ou ablação local. Vale a pena mencionar que os efeitos secundários do sorafenibe também são grandes e precisam de ser levados a sério.
O efeito global da quimioterapia sistémica para o carcinoma hepatocelular não é satisfatório, e não existe um regime de quimioterapia reconhecido como eficaz. Embora alguns estudos tenham descoberto que o regime FOLFOX4 e a injecção de ácido arsenioso podem beneficiar a sobrevivência de alguns pacientes com carcinoma hepatocelular intermédio a avançado, o valor clínico real é limitado devido à elevada toxicidade e efeitos secundários dos próprios medicamentos de quimioterapia, que têm efeitos adversos nas funções hepáticas e renais.
3.3 Bioimunoterapia e tratamento medicamentoso chinês
A imunoterapia biológica do cancro do fígado é um ponto quente da investigação nos últimos anos. E com o rápido desenvolvimento da moderna tecnologia de biologia molecular e engenharia genética, abriu um campo totalmente novo para a imunoterapia biológica do cancro do fígado e evoluiu para um novo modo de tratamento do cancro do fígado. A investigação experimental de várias imunoterapia biológica, incluindo imunoterapia, terapia genética e terapia com células estaminais, alcançou resultados promissores e mostrou boas perspectivas de aplicação.
O tratamento da medicina chinesa, por outro lado, é um conteúdo característico do tratamento do cancro do fígado na China, que tem certo valor no alívio dos sintomas do cancro do fígado nas fases média e tardia e no alívio de complicações ou efeitos secundários causados por cirurgia, TACE, radioterapia e quimioterapia, e pode ser aplicado como um dos meios de tratamento abrangente para o tratamento adjuvante do cancro do fígado em diferentes fases. Há muitos casos clínicos em que a doença foi estabilizada e a sobrevivência a longo prazo foi alcançada através da aplicação da medicina tradicional chinesa.
3.4. Tratamento sintomático e de apoio
Os doentes com carcinoma hepatocelular são na sua maioria combinados com doenças hepáticas crónicas, pelo que precisam de prestar atenção à protecção da função hepática durante o tratamento, minimizar os danos no fígado e evitar o uso excessivo de drogas hepatotóxicas. Além disso, o cancro do fígado é um tumor altamente maligno, e o efeito global do tratamento é ainda insatisfatório, o que constitui um grande golpe psicológico para os doentes e as suas famílias. De acordo com diferentes sintomas, o tratamento atempado como analgesia, redução do amarelamento, diurese, correcção de anemia, suporte nutricional, suplemento de albumina e punção de ascite deve ser fornecido para melhorar a qualidade de sobrevivência dos pacientes e prolongar o mais possível o seu período de sobrevivência.
Em conclusão, com o aprofundamento da investigação básica e clínica sobre o cancro do fígado nos últimos anos, o conceito de tratamento do cancro do fígado também mudou muito, especialmente tendo em conta a complexidade do cancro do fígado e as limitações dos vários métodos de tratamento, tornou-se o consenso do tratamento do cancro do fígado em desenvolver um plano de tratamento individualizado e abrangente de acordo com as características do paciente, e o processo de selecção de métodos de tratamento específicos é, na realidade, um processo clínico científico e dialéctico O processo de selecção de métodos de tratamento específicos é, na realidade, um processo de decisão clínica científica e dialéctica. Contudo, é indiscutível que no futuro previsível, a política de tratamento do “diagnóstico precoce e tratamento precoce” do cancro do fígado não mudará, e o tratamento abrangente baseado na “ressecção cirúrgica, ablação local e transplante de fígado” continuará a ser o principal modo de tratamento do cancro do fígado em fase precoce. O desenvolvimento da cirurgia minimamente invasiva irá acrescentar-se a este modelo, e espera-se que a investigação em imagens e marcadores tumorais que reflictam o comportamento biológico do cancro do fígado forneça uma base mais valiosa para a definição precisa do cancro do fígado em fase precoce. Em contraste, o paradigma de tratamento do cancro do fígado em fase média e tardia pode sofrer alterações históricas com o estabelecimento e funcionamento eficaz de equipas de MDT, e com a investigação aprofundada e elucidação das prioridades, sequências e valores específicos de vários tratamentos no sistema de tratamento abrangente, especialmente o desenvolvimento e aplicação de novos fármacos terapêuticos sistémicos. Deve ser enfatizado que o tratamento individualizado e abrangente do cancro do fígado deve seguir os requisitos de padronização e padronização, e a arbitrariedade pessoal dos médicos na escolha dos métodos de tratamento deve ser evitada, a fim de melhorar eficazmente a eficácia do cancro do fígado. Contudo, a verdadeira melhoria ou avanço do efeito de tratamento do cancro do fígado pode depender de mais investigação sobre a investigação básica do cancro do fígado, especialmente sobre o mecanismo de transformação do cancro e o mecanismo de recorrência e metástase.