A leucemia mielóide aguda (LMA) é um tipo comum de leucemia em adultos, e de acordo com estatísticas preliminares da China em 2010, houve quase 16.000 novos casos de leucemia por ano, dos quais mais de 50% foram de LMA (leucemia granulocítica não aguda ou jovem). A LMA é mais comum nos idosos, com cerca de 14.500 novos casos de LMA por ano nos EUA acima dos 60 anos de idade, dos quais 1/3 são mais de 75, e cerca de 18.000 casos por ano na Europa. A população mundial está a envelhecer gradualmente, com 18,89% da população total com mais de 60 anos de idade na província de Jiangsu no final de 2012. A incidência de LMA nos idosos está a aumentar de ano para ano, e por isso as características da doença subjacente e o tratamento da LMA nos idosos estão a receber cada vez mais atenção. A idade avançada é um dos factores mais comuns no mau prognóstico da LMA, com a sobrevivência a diminuir a cada 10 anos acima dos 40 anos de idade, e apenas 10% dos idosos com LMA a sobreviver para além dos 2 anos. Não só existem factores associados a mau prognóstico na LMA mais antiga em comparação com a LMA mais jovem (estado físico, insuficiência de órgãos e comorbilidades), mas a sua biologia celular específica é também um factor de mau prognóstico, tal como a ocorrência frequente de síndromes mielodisplásicas (MDS), frequentemente com cariótipos complexos e cariótipos monossómicos, e expressão significativamente mais elevada de genes de resistência a múltiplas drogas, enquanto que os cariótipos com bom prognóstico como o t(8;21), inv(16) e NPM1 são raras as mutações. Não existe um regime padrão universalmente aplicável à LMA de idosos, e estudos relatam frequentemente resultados controversos, tais como autores que atribuem o mau prognóstico da LMA de idosos à falta de quimioterapia intensa, enquanto outros argumentam que a quimioterapia intensa prolonga a sobrevivência, mas subsequentemente reduz a qualidade de sobrevivência em comparação com o tratamento paliativo. A Suécia comunicou dados clínicos sobre 2767 casos de LMA de idosos recolhidos de 1997 a 2005, e a quimioterapia intensa mostrou apenas uma ligeira melhoria na sobrevivência global em relação ao tratamento paliativo. A idade é um dos factores chave que influenciam a escolha do tratamento. Para idosos com LMA de 60-69 anos, os investigadores concordam geralmente que a grande maioria dos pacientes pode tolerar um tratamento padrão, incluindo uma proporção que pode receber transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (allo-HSCT). Por exemplo, Kantarjian et al. nos EUA concluíram que a LMA de idosos de ≥ 70 anos tinha um mau prognóstico para quimioterapia intensa, com uma taxa de mortalidade de 8 semanas de ≥ 30% e uma sobrevivência mediana de < 6 meses, e portanto este grupo de LMA não podia beneficiar de quimioterapia intensa. Em contraste, Juliusson et al. na Suécia argumentaram contra isto, sugerindo que a taxa de mortalidade com 8 semanas de quimioterapia intensa em idosos com LMA de 70-79 anos de idade com um estado físico de 0-II era apenas 8%, e que as taxas de sobrevivência de 2 anos para pacientes com LMA não secundária (de novo) e secundária eram de cerca de 35% e 5%, respectivamente, de modo que a maioria dos pacientes com LMA de 70-79 anos de idade podiam beneficiar de quimioterapia intensa. Não há um único critério objectivo para determinar se um paciente pode tolerar quimioterapia intensa, mas estudos demonstraram que um regime "3+7" de citarabina combinado com antraciclinas em AML com 60-65 anos de idade com bom estado físico (0-1) e bom cariótipo pode resultar em longa sobrevivência e é a melhor opção de tratamento. No entanto, o número de pacientes neste subgrupo é extremamente limitado, e o número de pacientes neste subgrupo é muito elevado. o país, o número de AML idosos que recebem quimioterapia intensa é pequeno, tendo em conta a aptidão física do paciente, comorbidades, nutrição e outros factores. Mais de 2/3 dos doentes idosos com LMA optaram pela terapia de apoio no início dos anos 90, com uma sobrevida média de apenas 1 mês. As doses baixas de ctarabina só prolongaram a sobrevivência por 1 mês durante o tratamento com hidroxiureia, e nem a sobrevivência nem as taxas de RC foram melhoradas em doentes idosos com cariótipo fraco. Novos regimes estão a ser investigados a nível nacional e internacional para melhorar a sobrevivência a longo prazo, reduzindo simultaneamente os efeitos secundários relacionados com o tratamento, tais como os novos medicamentos gituzumab (GO), clofarabina, 5-azacitidina e decitabina. A monoterapia GO para o primeiro episódio de LMA de idosos foi associada a taxas de RC até 25%, mas dados de um ensaio clínico fase III que registou 637 pacientes jovens com LMA de primeiro episódio de Agosto de 2004 a Agosto de 2009, verificou-se que GO não melhorava as taxas de RC, a sobrevivência sem doenças ou a sobrevivência global dos pacientes, e considerando os efeitos secundários de GO, GO foi retirado do mercado em 2010. Com base nos resultados de um ensaio clínico multicêntrico, a US Comprehensive Cancer Network (NCCN) propôs recentemente a clofarabina, a 5-azacitidina e a decitabina como opções de tratamento alternativo para a AML em idosos. A clofarabina e a 5-azacytidina ainda não estão disponíveis na China, pelo que o foco de atenção dos estudiosos domésticos é a decitabina sozinha ou em combinação com quimioterapia de baixa dose para o tratamento da LMA em idosos. A decitabina (5-aza-2'-deoxictidina) é um análogo de cittidina, sintetizada pela primeira vez por Pliml e Sorm no início dos anos 60. Nas células tumorais, a decitabina é fosforilada por deoxictidina quinase e dopada ao ADN como fosfato. Em concentrações elevadas, a dopagem da decitabina inibe a síntese do ADN para induzir a morte celular e exerce os seus efeitos citotóxicos; em concentrações baixas, a dopagem da decitabina substitui a citosina nas células tumorais por ligação covalente à metiltransferase do ADN (DNMT), que inactiva a metiltransferase do ADN mas não causa a morte celular. A decitabina induz a diferenciação das células tumorais em células normais ou induz a apoptose invertendo o processo de metilação do ADN. A dose de decitabina tem sido continuamente explorada por investigadores em ambientes clínicos. Os ensaios clínicos iniciais utilizavam doses elevadas de decitabina (dose total até ~1000 mg/m2 por ciclo) isoladamente ou em combinação com antraciclinas, resultando numa elevada toxicidade hematológica e não hematológica. Os ensaios clínicos da primeira fase I foram relatados em 2004. O primeiro ensaio clínico fase I, relatado em 2004, investigou a eficácia e segurança de diferentes doses baixas de decitabina (5, 10, 15 ou 20 mg/m2/d durante 10-20 dias) no tratamento de doenças hematológicas malignas. Também com base na eficácia e bom perfil de segurança de um regime de 5 dias de decitabina 20 mg/m2/d no MDS, um ensaio clínico de fase II na Universidade de Washington utilizou um regime de 5 dias de decitabina 20 mg/m2/d em 55 doentes idosos com LMA (mediana de 74 anos, cariótipo intermediário ou de alto risco, 42% de LMA secundária, mediana de células primitivas da medula óssea 50%) tratados com uma mediana de 3 ciclos de decitabina. bin, 25% taxa de resposta global, 29% de doença estável, mediana de sobrevivência de 7,7 meses, mediana de sobrevivência de 14 meses para os respondentes, 7% de mortalidade em 30 dias, bom perfil de segurança. Surpreendentemente, os doentes com LMA com um cariótipo de alto risco tiveram a mesma taxa de resposta e alguns acabaram por obter uma remissão citogenética completa, o que é extremamente raro com citarabina em dose baixa, infelizmente este subgrupo de doentes não foi estratificado no estudo clínico de fase III. Kantarjian et al. relataram os resultados de um ensaio clínico multicêntrico aberto aleatório fase III em LMA primária em idosos com o objectivo de avaliar os prós e os contras da decitabina de baixa dose versus citarabina de baixa dose ou terapia de suporte em 632 pacientes idosos de LMA primária com 65 anos de idade ou mais. O grupo teve uma sobrevivência ligeiramente mais longa (7,7 meses vs. 5,0 meses) do que o grupo de tratamento selectivo (citarabina de baixa dose ou terapia de apoio). Os investigadores relataram ensaios clínicos de fase I de decitabina em combinação com outros medicamentos para LMA, e Scandura et al. exploraram diferentes doses de decitabina (doses totais de 60 mg/m2, 100 mg/m2 e 140 mg/m2) em combinação com DA para LMA, sem aumento dos efeitos adversos globais em comparação com DA apenas. A hipometilação do ADN foi observada nas células da medula óssea CD34+ em diferentes subgrupos, enquanto que a hipometilação do ADN tendeu a ser mais pronunciada com decitabina 20 mg/m2 x 3 dias. Considerando os efeitos adversos mais pronunciados da decitabina 20 mg/m2 x 7 dias, os autores sugeriram que os ensaios clínicos subsequentes da fase II poderiam utilizar a combinação de decitabina (20 mg/m2 x 5 dias). Embora outros ensaios clínicos fase I de decitabina (20 mg/m2/d durante 5 dias) em combinação com AML tenham confirmado o bom perfil de segurança desta dose. yang et al. trataram doentes com leucemia com diferentes doses de decitabina (5 mg/m2/d, 10 mg/m2/d, 15 mg/m2/d, 20 mg/m2/d e 100 mg/m2/d) e monitorizaram o ADN estado de hipometilação, verificou-se que a metilação do gene LINE diminuiu de 70,2% para 71,4%, 62,8%, 60,1%, 59,4% e 55,7% respectivamente, mostrando uma curva de diminuição dose-dependente. Os nossos estudiosos utilizam frequentemente regimes de quimioterapia de dose reduzida para tratar LMA de idosos, tais como o regime CAG (um regime de 14 dias de G-CSF e citarabina de baixa dose combinada com aclarubicina de baixa dose), que tem sido amplamente utilizado em LMA de idosos e tem demonstrado boa eficácia e tolerabilidade. Já tínhamos relatado anteriormente que os doentes idosos com LMA beneficiaram do regime CAG, mas uma análise estratificada por idade revelou que a sobrevivência não foi prolongada em doentes idosos com mais de 70 anos de idade, e que aqueles que beneficiaram foram principalmente os que tinham entre 60 e 69 anos de idade. Os resultados de vários relatórios mostram claramente que o CAG é mais eficaz do que apenas a decitabina. A questão de como aumentar a eficácia sem aumentar o efeito citotóxico do tratamento tem sido explorada por estudiosos tanto a nível nacional como internacional. O principal mecanismo de acção da decitabina de baixa dose é promover a diferenciação celular e a hipometilação. Pode a combinação de medicamentos citotóxicos de baixa dose com CAG alcançar uma eficácia acrescida sem aumento da toxicidade?