A leucemia granulocítica crónica (LMC) é uma doença maligna das células estaminais com um curso clínico dividido nas fases crónica (PC), acelerada (AP) e aguda (BC). Os agentes terapêuticos tradicionais incluem hidroxiureia (HU), metilisatina, interferão (IFN), citarabina de baixa dose (Ara-C) e hipertriglicérido (HHT). O sucesso clínico do imatinibe (IM) no início deste século levou a uma mudança do tratamento tradicional do CML para a “era imatinibe” e colocou o transplante de células estaminais hematopoiéticas como uma opção de tratamento relativamente “de segunda linha” para o CML. O sucesso da IM também colocou o transplante de células estaminais hematopoiéticas como uma opção de tratamento relativamente “de segunda linha” para CML. Contudo, à medida que a utilização clínica da IM aumenta e a resistência aos medicamentos se torna mais problemática, a monitorização da eficácia da terapia da IM, o prognóstico e novas opções de tratamento, bem como os novos inibidores da tirosina quinase (TKI), são de interesse. Entretanto, os avanços nas técnicas e protocolos de transplante levaram a uma expansão da aplicabilidade do transplante de células estaminais no tratamento da LMC, uma doença hematológica maligna mais comum em pacientes idosos. devido à sua idade avançada, saúde geral relativamente pobre e capacidade de reserva de órgãos, e à maior probabilidade de comorbidade com outras doenças com idade crescente, as opções de tratamento medicamentoso e as escolhas de transplante para a LMC de idosos O tratamento requer mais consideração nas opções de tratamento medicamentoso e nas escolhas de transplante. (a) A hidroxiureia e o metilisoindigo hidroxiureia ou metilisoindigo podem controlar os sintomas dos doentes na fase crónica, resultando em remissão hematológica em cerca de 80%; dos doentes, com uma taxa de sobrevivência de 4 anos de cerca de 50%; e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de cerca de 10%;. A combinação de hidroxiureia, que tem um início de acção rápido, e metotrexato, que é mais eficaz na redução do baço, pode ser mais eficaz do que a monoterapia, dependendo do estado do paciente. Nem a hidroxiureia nem o methisoindigo podem resultar em completa remissão genética, nem fundamentalmente parar ou inverter a direcção da progressão da doença, e são ineficazes nos doentes nas fases aceleradas e agudas. (ii) Hipertricofilina A hipertricofilina é uma base vegetal com actividade mielossupressora. 2,5 mg/m2?d aplicada continuamente durante 14 dias para induzir a remissão seguida de manutenção mensal durante 7 dias resultou em remissão hematológica completa em 72%; de pacientes com fase crónica avançada, remissão genética importante em alguns pacientes (15%;) e mesmo remissão genética completa em alguns pacientes (7%;). A HHT em combinação com doses baixas de Ara-C também pode ser experimentada em pacientes com fase crónica avançada ou fase acelerada que tenham falhado a terapia com interferão; a quimioterapia combinada não melhora necessariamente as taxas de remissão hematológica ou genética de forma significativa, mas tem o potencial de melhorar a sobrevivência a longo prazo. (iii) Interferon Um estudo realizado no M.D. Anderson Cancer Centre no início dos anos 90 mostrou que o tratamento de CML com IFN recombinante – a induziu uma resposta hematológica completa (CHR) em 70% a 80% dos pacientes e uma resposta genética importante (MCyR) em 30% a 40% dos pacientes, com 20% a 25% dos pacientes a obter uma resposta genética completa (CcyR). Em 1998, o grupo italiano CML Treatment Collaborative Group relatou os resultados de um estudo prospectivo randomizado e controlado a longo prazo de 322 pacientes comparando a eficácia do tratamento com interferão (218 pacientes no grupo IFN-a) com o tratamento Hu ou Bu (104 pacientes no grupo de quimioterapia). Os resultados mostraram que a mediana das taxas de sobrevivência e de sobrevivência a 10 anos dos pacientes do grupo de baixo risco foi de 104 meses e 47% para o grupo IFN e 64 meses e 30% para o grupo de quimioterapia, respectivamente; para os pacientes do grupo não de baixo risco, a mediana das taxas de sobrevivência e de sobrevivência a 10 anos foi de 69 meses e 16% para o grupo IFN e 46 meses e 5% para o grupo de quimioterapia, respectivamente; e a taxa de MCyR obtida foi de 28% para o grupo IFN e 0 para o grupo de quimioterapia. Os resultados mostraram que o grupo IFN foi significativamente melhor do que o grupo de quimioterapia, confirmando ainda mais a eficácia do IFN na LMC. Estudos subsequentes noutros países europeus também confirmaram que o IFN é significativamente mais eficaz do que a quimioterapia convencional e pode prolongar a sobrevivência, particularmente no grupo de pacientes de baixo risco que atingem a CCR e podem atingir a sobrevivência a longo prazo. Estudos demonstraram que não há diferença significativa nas taxas de resposta genética e no tempo de aquisição entre doses moderadas de interferão a 2,5 mU/m2?d e doses elevadas de interferão a 5,0 mU/m2?d, e que doses elevadas de interferão têm menos probabilidades de serem toleradas. Por este motivo, a terapia com interferão é geralmente utilizada em doses moderadas, e os pacientes que falham ou não a toleram podem ser considerados para outros tratamentos. Os doentes tratados com interferão devem continuar a terapia com interferão de manutenção depois de conseguirem a remissão hematológica e não devem ser interrompidos, a menos que a resposta hematológica se perca ou não seja tolerada. O IFN também pode ser combinado com o Hu, as doses baixas de Ara-C e HHT dependendo da condição do paciente e é mais eficaz do que o IFN sozinho; e dos vários regimes de combinação, o IFN combinado com as doses baixas de Ara-C + HHT pode ser mais eficaz do que o IFN combinado com HHT e outros. Além disso, a maioria dos estudiosos concorda agora que a utilização do IFN antes do HSCT não afecta o resultado do transplante. Imatinib e novos inibidores da tirosina quinase (a) O Imatinib O Imatinib (IM) é um inibidor altamente eficaz da tirosina quinase que inibe selectivamente a actividade da BCR/ABL tirosina quinase. A introdução e aplicação clínica do IMATINIB é um marco para o tratamento do CML, trazendo o tratamento CML para a “era Imatinib”. Os ensaios prospectivos multicêntricos no estrangeiro demonstraram que o tratamento por IM de doentes com fase crónica de LMC primária tem taxas de remissão hematológica e genética significativamente melhores do que o grupo de tratamento com interferão + Ara-C, com alta qualidade de vida e tempo de sobrevivência prolongado sem progressão. A taxa de CyR aos 18 meses foi de 87%, com o IM como tratamento de primeira linha a atingir um CyR de 81%. No ensaio IRIS, o MCyR de 5 anos foi de 66% e o CCyR foi de 55% para pacientes que eram intolerantes ao IFN ou que falharam o IFN e iniciaram a terapia IM na “fase crónica tardia”. Isto reflecte o impacto da IM nestes pacientes “cronicamente avançados”. Isto reflecte o bom efeito “salvamento” da MI nestes pacientes “cronicamente avançados”, mas também sugere que o efeito a longo prazo do tratamento “salvamento” é relativamente pobre em comparação com o tratamento padrão de primeira linha de MI. Os resultados são relativamente pobres em comparação com o tratamento padrão de primeira linha para IM. Com base em grandes séries de ensaios clínicos como o IRIS, o imatinib tornou-se o tratamento de primeira linha para CML nas directrizes da NCCN e da European LeukemiaNet. As observações de 95 doentes com LMC tratados com imatinib no nosso centro estão relativamente próximas dos dados IRIS, sugerindo que a IM é mais eficaz no tratamento da fase crónica da LMC; a IM também melhora, até certo ponto, a sobrevivência dos doentes no tratamento da LMC nas fases acelerada e aguda. As nossas observações sugerem ainda que a MI como terapia de primeira linha, utilizada na fase crónica da LMC, melhora significativamente a sobrevivência do paciente melhor do que como terapia de substituição ou na fase acelerada ou aguda, pelo que a MI deve ser claramente a terapia de primeira linha de escolha para os pacientes com fase crónica da LMC. Os primeiros ensaios demonstraram que a força do efeito inibidor da tirosina quinase da IM está positivamente correlacionada com as concentrações intracelulares dos fármacos. Para assegurar que a concentração intracelular do medicamento é superior à concentração mínima exigida, não são recomendadas doses de IM inferiores a 300 mg/d. Em geral, a dose recomendada é de 400mg/d para pacientes na fase crónica, 600mg/d para pacientes de alto risco, e 600-800mg/d para pacientes na fase acelerada ou aguda. Se o período anterior de descontinuação não tiver excedido 2 semanas, a dose original de IM é retomada; se a descontinuação tiver excedido 2 semanas, a dose é reduzida em 1/4 a 1/3 quando a IM é novamente administrada; a hemocitopenia em doentes na fase acelerada ou aguda está frequentemente associada à progressão da doença, pelo que se deve prestar atenção à terapia de apoio, tentando ao mesmo tempo não reduzir facilmente a dose. (ii) Função hepática anormal: descontinuar em caso de função hepática anormal no grau CTC 2 ou superior; IM reduzir a dose e readministrar quando a função hepática voltar ao grau 1 ou melhor. Os doentes que tenham alcançado uma resposta molecular completa (CMoR) podem ter a sua dose IM reduzida para 300 mg/d de terapia de manutenção sob a condição de monitorização regular da leucemia micro-residual (MRD); inversamente, se houver uma perda de resposta molecular ou genética previamente obtida durante o tratamento, ou se houver uma tendência para o aumento de transcrições BCR-ABL em doentes detectados por PCR quantitativa (RQ-PCR), então ambas as doses de IM deve ser aumentada. Com a utilização generalizada da IM, as questões do controlo da eficácia da IM, da determinação do prognóstico e da determinação e resposta à resistência aos medicamentos merecem atenção. Os doentes com CML de fase crónica tratados com IM devem ser submetidos a uma avaliação básica antes do tratamento, incluindo morfologia da medula óssea, citogenética e RQ-PCR para BCR-ABL de base. Alguns autores estrangeiros sugeriram que os grupos de prognóstico Sokal e Hasford podem ser utilizados para avaliação clínica básica, além de IC50imatinib, os níveis de mRNA de catião orgânico-1 (OCT-1) e os perfis de expressão genética são testes de avaliação de base que ainda têm de ser validados e podem prever a resposta. O ensaio IRIS observou que a MMoR foi alcançada em 40% dos pacientes aos 12 meses e que a MMoR aos 12 meses estava estreitamente associada a 100% de sobrevivência não transformada aos 60 meses; a monitorização molecular a longo prazo constatou que após 60 meses de tratamento aproximadamente 25% a 30% dos pacientes não alcançaram MMoR e 10% a 15% dos pacientes não alcançaram MMoR. e que 10% a 15% dos doentes com LMC têm progressão da doença. Isto sugere que a resposta ao tratamento precoce é importante na avaliação do prognóstico. Recomenda-se a realização de testes RQ-PCR pelo menos de 3 em 3 meses após os pacientes terem iniciado a terapia de IM. Isto facilita a detecção precoce de pacientes que não estão a responder bem à MI mas poderiam beneficiar do aumento da dose de MI ou da mudança para outros tratamentos, bem como a detecção precoce de pacientes com resistência aos medicamentos adquirida. Outros testes citogenéticos e rastreio de mutações no domínio estrutural do BCR-ABL kinase (KD) podem ser realizados em doentes com fase crónica avançada. Os doentes devem ser submetidos a testes citogenéticos de medula óssea pelo menos de 6 em 6 meses, até se obter uma resposta molecular importante (MMoR). Os pacientes que obtêm uma CMoR podem ser submetidos a RQ-PCR de 6 em 6 meses. Uma vez que haja uma perda de resposta ao tratamento ou uma tendência para o aumento das transcrições BCR-ABL, o intervalo entre RQ-PCR e os testes genéticos deve ser encurtado e o rastreio das mutações KD é desejável. A resistência aos medicamentos IM pode ser amplamente classificada em duas categorias: resistência primária e resistência secundária. A resistência primária é definida como a incapacidade de obter uma resposta definida; a resistência secundária é definida como a aquisição de uma resposta de uma vez, mas a subsequente perda de uma resposta relevante, como a perda de resposta genética ou hematológica e a progressão da doença desde a fase crónica até à fase progressiva. As principais causas de resistência IM incluem a presença de mutações do domínio cinase BCR-ABL (KD) e a evolução clonal dos clones leucémicos. Alguns destes pacientes podem ser eficazes na terapia de alta dose de IM, outros podem necessitar de inibidores de ABL quinase de segunda geração ou transplante alogénico de células estaminais. Qualquer que seja a terapia de segunda linha escolhida, deve ser utilizada antes que a doença progrida para AP ou BC. Uma vez que a doença tenha progredido, é pouco provável que a terapia de segunda linha seja eficaz a longo prazo. (ii) Novos inibidores da tirosina quinase 1. Nilotinib Nilotinib (NI) é uma aminopirimidina e é um derivado do IM. Tal como IM, NI liga-se ao domínio estrutural de ABL kinase no estado não activado, mas liga-se mais eficientemente, tem um requisito de ligação inferior e é 25 vezes mais potente do que IM. O medicamento é útil para uma vasta gama de mutações resistentes à IM. A NI tem efeitos secundários mielossupressores mais pronunciados do que a IM, com toxicidade hematológica de grau 3-4 observada em ensaios; as toxicidade não hematológicas de grau 3-4 mais comuns foram a erupção cutânea e a hiperbilirrubinemia. A dose utilizada no ensaio de fase II do nilotinibe foi de 400 mg BID. 69% de resposta hematológica completa (CHR) em doentes de fase crónica IM refractária/intolerante; e 32% de CCyR;. 2. Dasatinib Dasatinib (DA) é uma transilcipromina, que se liga ao domínio estrutural do estado activado ABL kinase e também inibe as kinases da família SRC. Estudos pré-clínicos demonstraram que este medicamento é 300 vezes mais eficaz do que o IM. A DA foi introduzida pela primeira vez na clínica em Novembro de 2003. não foram observadas toxicidade dose-limitante nos ensaios da fase I. os efeitos secundários miosupressores da DA foram mais pronunciados do que os da IM, com a maioria dos doentes a experimentarem toxicidade hematológica de grau 3-4; a reacção tóxica não hematológica de grau 3-4 mais comum foi a efusão pleural. A dose recomendada nos ensaios da fase II é de 70 mg BID. DA é eficaz no tratamento de doentes infectados com LMC e Ph+ ALL, e em alguns doentes infectados com LMC e Ph+ ALL, e em alguns doentes infectados com LMC. CHR 33%;, CCyR 44%;. Os resultados tanto do tratamento com NI como com DA na fase crónica são encorajadores, resultando numa resposta hematológica sustentada na maioria dos doentes e num MCyR, CCyR de cerca de metade dos doentes. a eficácia do tratamento com ambos os medicamentos na fase progressiva é mais limitada, especialmente em Ph+ ALL, que frequentemente recai precocemente. MK-0457/VX-680 é uma pequena molécula inibidora da aurora quinase (AK) que demonstrou em estudos pré-clínicos ter efeitos anti-leukaémicos significativos. O primeiro ensaio clínico foi realizado em 2006 e três pacientes com CML ou Ph+ ALL com mutação T315I alcançaram eficácia clínica sem efeitos secundários significativos. ON012380 é um inibidor não competitivo de Bcr-Abl kinase que inibe a actividade do Bcr-Abl T315I e é um dos medicamentos de interesse em ultrapassar o T315I, mas ainda não foi relatado para uso clínico. III. Transplante hematopoiético de células estaminais (i) Transplante hematopoiético autólogo Os pacientes com transplante hematopoiético autólogo têm uma baixa taxa de resposta citogenética, não conseguem eliminar clones malignos e têm um elevado risco de recaída após o transplante. Mesmo que o imatinibe seja dado primeiro para obter CCyR seguido de transplante autólogo, isto só irá melhorar marginalmente a taxa de sobrevivência a 3-5 anos para pacientes com TCTH autólogo em fase crónica e atingir um resultado próximo do do TCTH alogénico, mas o seguimento a longo prazo irá mostrar uma curva de sobrevivência significativamente mais baixa para o TCTH autólogo devido a uma recidiva tardia. A eficácia do transplante autólogo para a fase progressiva é fraca. A aplicação de células estaminais colhidas na fase crónica para transplante na fase aguda tem uma duração de apenas 4 meses na 2ª fase crónica e uma taxa de sobrevivência de 1 ano inferior a 30%;. (ii) Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas Transplante alogénico de células estaminais (allo-SCT) pode erradicar os clones de células cromossómicas e é a única cura para CML, e foi a opção de tratamento de primeira linha para CML antes da IM ter sido utilizada clinicamente. após a IM ter sido amplamente utilizada clinicamente, a allo-SCT foi colocada como o tratamento de segunda e até de terceira linha, porque a eficácia precoce e média da IM para CML primária era suficientemente boa. tratamento de segunda e até de terceira linha. O tratamento alogénico convencional do TCTH de doentes na fase crónica, particularmente na primeira fase crónica (CP1), resultou numa taxa de sobrevida livre de doença de 5 anos de 80%; ou mais, em comparação com 40%; e menos de 20%; para doentes nas fases acelerada e aguda, respectivamente. O principal factor que afecta a sobrevivência pós-transplante é a ocorrência de complicações pós-transplante, seguida de recorrência de CML. Os doentes mais velhos submetidos a allo-SCT também enfrentam problemas com restrições de idade dos receptores e uma fonte escassa de doadores adequados. A realização do transplante RIC é atribuída a uma resposta imunitária alogénica. o ricT baseia-se mais no efeito GVL do que no efeito antitumoral da quimioterapia para controlo de doenças. em 1998, o ricT representou menos de 1% de todos os transplantes na Europa, mas este valor aumentou para 31% em 2003-2004. A maioria dos dados comunicados pelo RICT mostram que o TRM reduz e traz o risco de transplante para um nível aceitável em pacientes mais velhos, e que a faixa etária dos pacientes é aumentada em 10-15 anos, tornando-o mais adequado para pacientes mais velhos do que o transplante clareamento convencional. Segundo a EBMT, os OS e DFS de 3 anos do RICT são comparáveis aos do Allo-SCT convencional. Em 2007, o M.D. Anderson Cancer Centre comunicou resultados de seguimento a longo prazo (mediana de 7 anos) para RICT em 64 casos de CML progressiva (80%; transplantes não CP1), com OS e PFS de 7 anos de 33%; e 20%; e mortalidade relacionada com o tratamento de 5 anos de 48%; respectivamente. . Este resultado de seguimento a longo prazo não foi mais fraco do que o transplante convencional de medula clara, e não se observou um aumento da taxa de recidivas tardias após o transplante. Os testes de MRD após o transplante alogénico são importantes. Os pacientes de alto risco devem ser monitorizados mais de perto quanto a alterações nos níveis de transcrição de BCR-ABL após o transplante. Deve ser dada uma intervenção imediata aos pacientes que apresentem sinais de recaída. A preferência actual é que a infusão de linfócitos do doador (DLI) continue a ser o “padrão de ouro” da intervenção, mas a utilização judiciosa da IM pode permitir um timing e dosagem mais seguros da DLI, melhorando assim a sobrevivência global. Escolha do tratamento O tratamento da LMC de idosos deve ser individualizado de acordo com todos os aspectos da condição do paciente. Para pacientes de idade avançada e com mau estado financeiro, pode ser administrada hidroxiureia, metilisatina ou interferão. Os pacientes em fase progressiva podem ser tratados com aplicação intermitente de quimioterapia de baixa dose, tal como baixa dose de HHT, Ara-C ou combinada com IFN. Não é necessário prosseguir uma taxa de remissão unilateral para estes pacientes. Deve ser dada atenção à melhoria dos sintomas e da qualidade de vida do paciente devido à heterogeneidade da LMC e ao facto de o período de sobrevivência com tumor em alguns pacientes mais velhos estar próximo da esperança de vida natural. Os doentes elegíveis devem então ser tratados de forma agressiva e regular. Após um diagnóstico e uma avaliação de base, a IM é dada como tratamento de primeira linha e, se for alcançada a remissão genética, a IM é dada como tratamento de manutenção sob a condição de monitorização regular do MRD. Para pacientes que são ineficazes com a IM ou que falharam o tratamento, não se recomenda a terapia de ensaio com altas doses de IM devido a uma tolerabilidade relativamente fraca nos idosos, e recomenda-se, em vez disso, o tratamento com inibidores de tirosina quinase de segunda geração (TKI) como o nilotinib e o dasatinib. Se forem alcançados resultados, o tratamento é mantido. Para pacientes com doadores adequados elegíveis para transplante, o RICT também pode ser realizado após falha da terapia IM, ou da terapia TKI de segunda geração. para pacientes que não são elegíveis para transplante, se a terapia IM ou TKI de segunda geração falhar, um ensaio de quimioterapia de baixa dose ou outros medicamentos novos pode ser substituído.