A resistência foi identificada precocemente na aplicação de antibióticos e pensou-se inicialmente que era uma adaptação da bactéria ao medicamento, com a ocorrência de alterações metabólicas. As bactérias só adquirem resistência após exposição à droga e a resistência desaparece quando a droga não está presente. Uma vez resistentes, todas as bactérias da lesão são resistentes à droga. No entanto, estudos posteriores descobriram que a resistência bacteriana é frequentemente devida a mutações espontâneas. As próprias estirpes mutantes são geralmente independentes de drogas. Contudo, os antibióticos podem afectar a resistência de duas maneiras: em primeiro lugar, alguns antibióticos actuam como mutagénicos para promover as mutações. Em segundo lugar, como as estirpes mutantes espontâneas coexistem com as estirpes sensíveis, embora toda a flora seja sensível, quando os antibióticos não são aplicados adequadamente para matar estas bactérias mutantes, então as estirpes sensíveis são mortas e as estirpes resistentes multiplicam-se e tornam-se dominantes, e toda a flora se torna resistente aos medicamentos. Os antibióticos matam as bactérias sensíveis e retêm as bactérias resistentes, a resistência bacteriana é “seleccionada”, isto é, a “pressão de selecção” antibiótica.