Andrew D. Zelenetz, MD, Professor de Medicina no Weill Medical College da Universidade de Cornell, Vice-Presidente de Informática Médica no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, e Presidente do Painel de Especialistas em Linfoma Não-Hodgkin (NCCN)
Segundo o Dr. Zelenetz, as opções de tratamento para todos os pacientes com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) passaram rapidamente para além do R-CHOP. a necessidade de escolher qual a via de sinalização específica para o alvo baseia-se nas células cancerosas primárias e no estado mutacional. As directrizes do NCCN DLBCL actualizam o protocolo de diagnóstico e imagem imuno-histoquímica (IHC) para incluir a expressão MYC, que é essencial para o diagnóstico de DLBCL. Além disso, as directrizes salientam a necessidade de hibridização in situ fluorescente (FISH) para detectar rearranjos MYC a fim de seleccionar pacientes específicos, e o Dr. Zelenetz observa que estas alterações não são apenas relevantes para os patologistas, mas têm implicações clínicas importantes. Novos dados surgiram nos últimos anos sugerindo que o linfoma difuso de grandes células B com MYC combinado com rearranjos BCL2 (referido como linfoma de mutação secundária, que ocorre em cerca de 6% da população de doentes DLBCL) está associado a um prognóstico particularmente pobre. Mais dados novos sugerem que a expressão da proteína MYC-synchronous BCL2 como indicado pelo IHC (em aproximadamente 30% dos doentes com DLBCL) é um forte preditor de mau prognóstico em doentes DLBCL tratados com R-CHOP (rituximab em combinação com ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona). dr. zelenetz salientou que não existe um tratamento padrão baseado em provas para os doentes acima referidos e que ensaios em perspectiva. No curso inicial da doença, os inibidores de expressão MYC podem desempenhar um papel importante no tratamento dos linfomas secundários mutantes. O Dr. zelenetz disse que para a imagiologia, os dados emergentes sugerem que devemos rever o papel da imagiologia em DLBCL. Para o seguimento de imagens em doentes com doença em fase inicial que desenvolvem uma resposta completa após a conclusão da quimioterapia de indução, as directrizes actualizadas declaram que as tomografias repetidas não devem ser usadas rotineiramente e só devem ser usadas quando uma indicação clínica está presente. Estas alterações nas directrizes reflectem que a utilização de imagens de vigilância deve ser limitada, particularmente para pacientes com doenças limitadas. Opções de tratamento actuais e futuras actualizadas a partir do NCCN 2014
As directrizes da NHL declaram que as melhores opções de tratamento de primeira linha para o linfoma primário mediastinal de células B (PMBL) são mais controversas do que para outros subtipos de NHL. No entanto, a nova edição das directrizes enumera três opções diferentes para o PMBL. Estes incluem a radioterapia sequencial do regime R-CHOP (RT)
e DA-EPOCH-R (glicosídeos pedialíticos dose-ajustados, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona e rituximab), recomendado no nível 2A; R-CHOP
ICE sequencial (isociclofosfamida, carboplatina, pedialyte glicosídeos) com ou sem RT, recomendação de nível 2B, contudo o Dr. zelenetz reconheceu que não havia dados que sugerissem um benefício da RT. No estudo da fase II que incluiu 67 pacientes com PMBL, após uma duração média de seguimento de 5 anos, verificou-se que o tratamento DAEPOCH-R produziu uma taxa de sobrevivência sem eventos de 93% e uma taxa de sobrevivência global de 97%. O Dr. zelenetz reconhece que estes resultados oferecem esperança, mas como o estudo incluiu apenas 67 sujeitos, é necessário mais apoio de dados antes de recomendar DAEPOCH-R como o padrão de cuidados para o PMBL. Com base nos benefícios em termos de sobrevivência sem progressão e nos resultados globais de sobrevivência relatados por Peyrade et al, para pacientes com má função ventricular esquerda, as directrizes actualizadas recomendam um regime de imunoterapia de dose reduzida R-mini-CHOP
（According ao Dr. Zelenetz, a curva tende bem na faixa etária mais jovem de 80 anos, e a heterogeneidade morfológica significa que a DLBCL é mais difícil de tratar. Modelos imunohistoquímicos integrando factores tais como CD10, BCL6 e IRF4/MUM1 podem ser utilizados para diferenciar entre subtipos GCB e não-GCB. era, não fomos capazes de superar a heterogeneidade dos tumores. Além disso, as vias moleculares dos subtipos GCB e não-GCB DLBCL são completamente diferentes. A título de exemplo, o
As mutações EZH2 só são encontradas no subtipo GCB e 22% dos doentes com DLBCL têm estas mutações. Os pequenos inibidores da molécula EZH2, que estão actualmente em ensaios clínicos, podem prevenir a proliferação e activação celular das células mutantes de EZH2. As células primárias podem desempenhar um papel integral na orientação da escolha de futuras opções de tratamento para DLBCL. O Dr. zelenetz concentrou-se em novos dados nas áreas de lenalidomida para subtipos não-GCB e ibrutinibe (um inibidor da tirosina quinase de Bruton) para o subtipo ABC de linfoma de grandes células B difusas recidivantes/refractárias. Numa análise retrospectiva de 44 casos de DLBCL refractária recaída, foi encontrada uma diferença significativa na resposta clínica à lenalidomida entre os subtipos não-GCB e GCB. De facto, a taxa de remissão global para o subtipo GCB foi de deplorável 9%, enquanto o subtipo não-GCB foi superior a 50%. Vários estudos estão a avaliar a eficácia do regime da lenalidomida mais RCHOP. Um estudo da fase 2 que incluiu 70 pacientes avaliou a eficácia do ibrutinib em DLBCL recidivante/refractário. Os investigadores confirmaram que o ibrutinib produziu taxas de remissão clinicamente significativas em doentes com o subtipo ABC, mas não em outros subtipos moleculares
(41% vs 23%). Um estudo em curso compara a eficácia do R-CHOP com ou sem ibrutinibe, particularmente em pacientes com DLBCL não-GCB. O Dr. zelenetz concluiu que a lenalidomida e o ibrutinibe parecem superar os efeitos adversos do DLBCL não-GCB, embora a quimioterapia intensiva convencional pudesse alcançar os mesmos resultados a um custo inferior. Contudo, os resultados ainda não estão suficientemente maduros para serem incluídos nas directrizes NCCN. novas directrizes para lesões linfoproliferativas cutâneas CD30-positivas de células T em geral, o linfoma cutâneo é uma doença complexa de crescimento lento de células T com doença relativamente inerte de células B e lesões pré-cancerosas. CD30 cutâneo primário
Novas directrizes para as doenças proliferativas de células T linfóides CD30-positivas primárias cutâneas
As lesões infiltrativas cutâneas do gânglio linfático CD30-positivo podem ser classificadas como benignas, progressivas ou malignas. de acordo com o Dr. zelenetz, a correlação clinicopatológica é essencial. a expressão do CD30 não é um preditor de bom ou mau prognóstico. É necessário distinguir entre o linfoma cutâneo cutâneo primário CD30-positivo mesenquimal de grandes células e o LYP porque partilham um imunofenótipo semelhante.
LyP está num extremo do espectro de expressão, o linfoma cutâneo cutâneo primário CD30-positivo de células grandes mesenquimais no outro, e muitos fenótipos encontram-se entre eles.LyP
As características clínicas e patológicas do LyP incluem 100% de regressão espontânea e lesões papulares inferiores a 1 cm, enquanto as características do linfoma cutâneo CD30-positivo de células grandes incluem recidivas espontâneas pouco frequentes, lesões maiores ou mais profundas, e lesões múltiplas que podem ocorrer isoladamente ou em grupos ou aglomerados. O prognóstico para pacientes com LIP e ALCL cutâneo primário é muito bom, com taxas de sobrevivência a 10 anos de doenças específicas de 100% e 96% respectivamente. A excepção é o ALCL cutâneo primário com um envolvimento extremo generalizado. Este é um subtipo mais agressivo que se apresenta normalmente com RT local e tratamento sistémico refractário e tem um mau prognóstico. O primeiro passo no tratamento das doenças linfoproliferativas cutâneas CD30-positivas de células T primárias é diferenciar entre CD30 e CD30
+O tratamento de pacientes com LyP depende da presença ou ausência de sintomas. É preferível uma estratégia de observação em pacientes com lesões assintomáticas limitadas. o dr. zelenetz sublinha a importância de não tratar estes tumores em excesso. A remissão espontânea é muito comum e na nossa experiência o
A taxa de mortalidade LyP é zero. Para os pacientes com lesões extensas que desenvolvem sintomas, metotrexato, fototerapia, retinóides sistémicos e esteróides tópicos são listados como opções de tratamento. Os esteróides tópicos são eficazes mas ineficazes e o uso do bexaroteno é limitado. O Dr. zelenetz observou que na ALCL cutânea primária é importante distingui-la da aparência cutânea da ALCL sistémica. O linfoma cutâneo primário mesenquimatoso de grandes células caracteriza-se por uma apresentação cutânea apenas com ou sem envolvimento de linfonodos regionais, um processo de doença inerte, e recorrência frequente de lesões cutâneas, mas raramente progressão para loci extracutâneo. O tratamento depende da apresentação do paciente, a excisão cirúrgica com ou sem RT é indicada em pacientes com lesões substanciais, enquanto o metotrexato é o tratamento de escolha para lesões multifocais. RT, ácido retinóico sistémico, pramipexole e uma estratégia de observação (se assintomático) também são listados como opções. leucemia linfocítica granular grande de células T de acordo com o Dr. zelenetz, leucemia linfocítica granular grande de células T ( TLGLL)
é outra doença rara e tipicamente inerte, geralmente observada em 2% e 5% dos doentes com leucemia crónica. É frequentemente associada a doenças auto-imunes, particularmente artrite reumatóide, e pode também estar associada a malignidades das células B. As directrizes da NCCN mostram que
O diagnóstico de TLGLL requer análise citológica de esfregaços de sangue periférico, testes de citometria de fluxo de sangue periférico, aspiração e biopsia de medula óssea, e resultados de análise imunofenotípica adequados. O Dr. zelenetz observou que um patologista médico e citometrista de fluxo bem treinado precisa de interpretar os resultados acima referidos de forma adequada e é também importante para o tratamento de doenças reumáticas. Tal como com outros linfomas inertes, os
O tratamento TLGLL também deve ser iniciado no momento da indicação. As indicações incluem neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <0,5 x 109/L), neutropenia moderada com infecções recorrentes, anemia sintomática ou dependente de transfusão, e
doença auto-imune devido a sintomas de TLGLL, B, etc. Na ausência de indicações de tratamento, uma estratégia de espera vigilante é razoável. zelenetz, MD, salienta que a intervenção precoce não altera a história natural da doença. Para pacientes que necessitam de tratamento, as opções de regime de primeira linha incluem metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina A, com ou sem esteróides. Embora todas estas opções tenham efeitos razoáveis, e algumas delas também produzam efeitos duradouros, baseiam-se em grande parte na experiência retrospectiva de uma única instituição e envolvem um número limitado de pacientes. Estudos de alemtuzumab em doentes com doença refractária mostraram uma taxa de remissão global de quase 60%, com duração da remissão variando de 6 a 24 meses. Finalmente, o Dr. zelenetz disse que não se pode ver qualquer resposta durante algumas semanas, mas enquanto o tratamento for tolerável e não ocorrerem efeitos secundários, o tratamento deve ser continuado.