O BL é um linfoma altamente agressivo, ocorrendo frequentemente fora dos nódulos ou apresentando-se como uma forma aguda de leucemia. O tumor consiste em células B únicas de tamanho médio com citoplasma basofílico e schwannomas nucleares frequentes. Existe frequentemente um gene ectópico MYC, e alguns casos têm infecção por EBV.
Sinónimos Rappaport: linfoma indiferenciado, Burkitt tipo Lukes-Collins: pequeno linfoma folicular anaplásico centrocítico WF: pequeno anaplásico, Burkitt tipo Kiel: linfoma de Burkitt, Burkitt tipo Lukes-Collins: linfoma de Burkitt com intracitoplasma IgREAL: linfoma de Burkitt FAB: L3, ALL epidemiologia BL pode ser dividido em três variantes, cada uma com diferentes manifestações clínicas, características morfológicas e biológicas.
BL é também endémica na Papua Nova Guiné, onde ocorre na região da África Central e é a malignidade mais comum nas crianças, com uma idade máxima de 4-7 anos e uma relação homem/mulher de 2:1. Nestas zonas, a ocorrência de BL está relacionada com factores geográficos e climáticos (floresta tropical, equatorial, etc.), que coincidem com a distribuição geográfica da malária.
2. esporádico BL Este tipo é visto em todo o mundo, principalmente em crianças e jovens adultos, e tem uma baixa incidência, representando 1-2% de todos os linfomas na Europa Ocidental e os EUA BL representam aproximadamente 30-50% dos linfomas da infância. A idade média dos pacientes adultos é de aproximadamente 30 anos. Em algumas partes do mundo, tais como a América do Sul e o Norte de África, a incidência de BL é intermédia, entre BL endémica e BL esporádica. BL positiva para EBV está frequentemente associada a factores como as más condições socioeconómicas e a idade jovem na altura da primeira infecção por EBV.
3. os primeiros casos de BL associados à imunodeficiência foram encontrados em associação com a infecção pelo VIH, na sua maioria em doentes com SIDA. BL é menos comum em outras doenças imunodeficientes.
O local de envolvimento está fora dos nós, que é o local mais frequentemente afectado, e as três variantes podem envolver o sistema nervoso central.
As mandíbulas e ossos faciais (órbitas) estão envolvidos em 50% do BL endémico. O jejuno, íleo, omento, ovários, rins, mama e outros órgãos também podem ser envolvidos.
O esporádico BL envolve pouco frequentemente as mandíbulas. A maioria dos casos presentes como uma massa abdominal. O jejuno e o ileum são os sítios mais frequentemente envolvidos. Os ovários, rins e glândulas mamárias estão também mais frequentemente envolvidos. O envolvimento dos seios resulta frequentemente em massas bilaterais, mais frequentemente durante a adolescência, gravidez ou lactação. As massas retroperitoneais podem comprimir a medula espinal e causar paraplegia. O envolvimento dos gânglios linfáticos é mais frequentemente visto em adultos; o anel de Waldeyer e o mediastino raramente estão envolvidos e muitos casos podem ser vistos em leucemia. Contudo, a leucemia puramente aguda (leucemia de Burkitt) com envolvimento da medula óssea e a presença de linfoblastos B é rara.
O BL associado à imunodeficiência envolve frequentemente o LN e a medula óssea.
As características clínicas devem-se à curta duração da multiplicação tumoral, ao rápido crescimento e à elevada carga tumoral no paciente, resultando numa gama de sintomas. A apresentação clínica varia devido aos diferentes tipos e locais de envolvimento de BL. Alguns pacientes (principalmente homens) apresentam leucemia aguda com envolvimento de sangue periférico e medula óssea. O envolvimento da medula óssea é um sinal de mau prognóstico e indica uma elevada carga tumoral no paciente. Os doentes com leucemia aguda ou elevada carga tumoral frequentemente apresentam hiperuricemia e LDH elevada. O estadiamento BL baseia-se no método de Murphy et al. A fase limitada (fases I e II) é responsável por 30% dos casos. A fase progressiva (avançada) é responsável por 70% dos casos.
A síndrome de lise tumoral é devida à morte rápida de células tumorais causada pelo tratamento. Isto é característico de BL, mas também é visto em outros linfomas que contêm muitas células tumorais. A necrose das células tumorais e a libertação de purinas intracelulares, ácido úrico e fosfato de potássio no sangue causam uma grave insuficiência renal. Na gestão de doentes em risco de síndrome de lise tumoral, deve haver um acompanhamento rigoroso nas fases iniciais do tratamento.
A Etiologia EBV desempenha um papel importante em BL, e a EBV foi identificada pela primeira vez a partir de linhas de células BL. O papel regulador das células T está comprometido pela infecção com uma variedade de bactérias, vírus (EBV, VIH) e parasitas (especialmente a malária), permitindo que as células B infectadas com EBV sofram alterações clonais a longo prazo que podem eventualmente evoluir para linfoma.
A taxa de infecção por EBV em BL esporádica é baixa, inferior a 30%. As condições socioeconómicas mais pobres e a infecção anterior pelo EBV estão estreitamente associadas a uma elevada taxa de detecção do EBV em BL. No BL relacionado com imunodeficiência, as taxas de infecção por EBV variam entre 25-40%.
Na BL esporádica, a estimulação antigénica e a expansão anormal das células B também desempenham um papel no desenvolvimento e progressão da BL. Como o EBV não é detectado a taxas elevadas em BL esporádica, a infecção por EBV não é necessária para o desenvolvimento de BL e o EBV pode ser apenas um factor sinérgico. Nos casos EBV-negativos, outros factores ambientais (por exemplo, imunossupressão, estimulação antigénica) podem desempenhar um papel.
As anomalias genéticas associadas ao gene MYC na posição 8q24 desempenham um papel essencial no desenvolvimento de BL.
O local da lesão grosseira apresenta-se como uma massa com tecido de tumor necrótico hemorrágico, hemorrágico de peixe. Os órgãos adjacentes são comprimidos e infiltrados. O envolvimento dos gânglios linfáticos é raro, mas os gânglios linfáticos podem estar rodeados por tumores.
Morfologia ① BL clássico Este tipo é visto em BL endémico e BL esporádico com uma incidência elevada, especialmente em crianças. as células são únicas, médias e difusamente infiltrantes. Após a fixação, as células são por vezes dispostas num pavimento ou padrão de mosaico. O núcleo é redondo, com cromatina grosseira e parafromatina relativamente clara, e o núcleo é de tamanho médio, centrado e basofílico. O citoplasma é profundamente basofílico e é frequentemente acompanhado por vacúolos lipídicos. A estrutura fina destas células é mais fácil de ver nas impressões digitais. O tumor tem uma elevada taxa de proliferação (a divisão nuclear é comum) e as células têm uma elevada taxa de mortalidade espontânea (apoptose). O fenómeno do “céu estrelado” é comum e é o resultado de macrófagos que envolvem as células tumorais apoptóticas. Os núcleos das células tumorais são semelhantes em tamanho aos núcleos das células do tecido no “céu estrelado”.
Os núcleos de células BL com diferenciação variante de células plasmáticas são desviados e têm um único nucléolo mediano. O núcleo é pleomórfico em tamanho e forma, semelhante à variante atípica do tipo BL/BL. Este tipo de BL pode ser visto em crianças, mas é mais frequentemente visto em doentes imunodeficientes.
(iii) Variante atípica tipo BL/BL Este tipo de BL consiste principalmente em células BL moderadamente grandes e exibe um grande número de células apoptóticas e um índice de divisão nuclear muito elevado.
O índice de divisão nuclear tem de estar próximo dos 100% para que se possa fazer um diagnóstico. Contudo, em contraste com a BL clássica, este tipo tem um polimorfismo marcado em tamanho e morfologia. Os nucléolos são distintos e não numerosos. É importante notar que o termo “variante atípica tipo BL/BL” refere-se especificamente a casos em que os genes ectópicos MYC foram demonstrados ou são suspeitos de estar presentes.
Células tumorais imunofenotípicas IgM de membrana expressa, uma única cadeia ligeira, antigénios associados às células B (por exemplo CD19, CD20, CD22), CD10 e bcl-6, mas são negativos para CD5, CD23 e TdT. Não foi expresso bcl-2. A expressão de CD10 e bcl-6 indicava que as células tumorais tinham origem no centro germinal. BL endémico expressa CD21 (um receptor para C3d), mas BL esporádico não é normalmente expresso. A diferenciação plasmática de BL pode apresentar um índice de proliferação nuclear intracitoplasmática monotípico muito elevado, com quase 100% das células sendo Ki-67+, e as células T infiltrantes são menos comuns em comparação com DLBCL.
As células mãe BL que exibem leucemia têm um imunofenótipo de células B maduras, que inclui uma expressão CD45 mais forte, em contraste com o linfoma linfoblástico precursor B-ALL/precursor B-lymphoblastic. Expressão de uma única cadeia leve de membranas, geralmente positiva para CD19, CD20, CD22, CD79a.
A genética está presente com cadeias pesadas de Ig, rearranjos de cadeias leves com mutações autossómicas do gene Ig (consistente com o genótipo da fase de diferenciação do centro germinal). Todos os casos têm MYC ectopic t(8;14)(q24;q32). Além disso, os ectópicos raros eram t(2;8)(2q11) ou t(8;22)(22q11). No BL endémico, o ponto de ruptura no cromossoma 14 envolve a região de ligação de genes de cadeia pesada (células B iniciais), enquanto que no BL esporádico, a posição ectópica envolve a região de transformação de Ig (células B mais avançadas). a expressão contínua do gene MYC afecta as entradas dos genes Ig nos cromossomas 14, 2 ou 22 (estes genes codificam a cadeia pesada de Ig ou Lambda, cadeia ligeira Kappa, respectivamente). MYC MYC também activa genes alvo, particularmente aqueles associados à apoptose. mutações no gene MYC aumentam ainda mais a sua tumorrigenicidade. Outras alterações genéticas incluem a inactivação TP53 e mutações secundárias, que são observadas em 30% dos casos de BL endémica e esporádica.
É importante notar que os genes ectópicos MYC não são exclusivamente específicos de BL. Por exemplo, foram relatados ectópicos MYC em leucemia linfoblástica precursora B/linfoma secundário ao linfoma folicular.
O EBV é visto em quase todos os BL endémicos, 25-40% dos BL associados à imunodeficiência, e <30% dos BL esporádicos. O papel preciso do EBV no desenvolvimento de BL não é claro.
A origem celular pode ser células centrais germinais.
Factores prognósticos e preditivos Tanto o BL endémico como o esporádico são altamente agressivos, mas também potencialmente curáveis. Devido ao curto tempo de duplicação e ao rápido crescimento deste tumor, o tratamento deve ser administrado o mais cedo possível.
A encenação de tumores baseia-se no protocolo Magrath revisto elaborado por Murphy e Hustu. A encenação está estreitamente relacionada com a carga tumoral e ajuda a esclarecer se a lesão está confinada ou se progrediu para um envolvimento toracoabdominal extensivo. A utilização da ressecção cirúrgica para reduzir o tamanho do tumor é de algum valor em alguns pacientes. O mau prognóstico é indicado pelo envolvimento da medula óssea e do sistema nervoso central, massas tumorais >10cm e níveis elevados de soro LDH, particularmente em BL esporádico. O BL endémico é altamente sensível à quimioterapia. A quimioterapia combinada de alta intensidade pode resultar em taxas de tratamento de 90% em casos de baixa fase e 60-80% em casos progressivos (avançados). O tratamento é mais eficaz em crianças do que em adultos. No entanto, mesmo pacientes com doença avançada, incluindo casos com medula óssea e envolvimento do sistema nervoso central, podem ser curados com quimioterapia de alta dose.
A recorrência ocorre frequentemente no prazo de um ano após o diagnóstico. Os pacientes são considerados curados se não tiverem uma recaída durante 2 anos. No entanto, um segundo BL foi visto num pequeno número de pacientes.
Para a leucemia de BL, pode ser usada quimioterapia muito forte e relativamente curta. Isto é diferente do tratamento da leucemia linfoblástica aguda. Com este tratamento, a maioria dos doentes tem um prognóstico muito bom, com 80-90% dos doentes a sobreviver.