A trombose venosa profunda (TVP) é uma condição clínica comum e frequente []. É bem conhecido que é perigoso e tem uma elevada incidência de complicações a longo prazo, como a síndrome pós-trombótica (STP), que pode afectar seriamente a qualidade de vida dos pacientes e, em alguns casos, causar a morte súbita devido a embolia pulmonar (EP). O objectivo do tratamento de DVT é prevenir a EP, restaurar a patência venosa, prevenir a recorrência de DVT e maximizar a função das válvulas venosas para reduzir a incidência de PTS. Actualmente, os métodos comuns de tratamento clínico incluem anticoagulação, trombólise, terapia intervencionista e trombose cirúrgica. Este documento discute brevemente como escolher vários medicamentos anticoagulantes e como estabelecer o curso da terapia de anticoagulação.
1.Clinically drogas anticoagulantes usadas
Actualmente, os principais anticoagulantes utilizados na prática clínica são a heparina (heparina não fracionada, UFH), heparinas de baixo peso molecular (LMWH), antagonistas da vitamina K (warfarina) e novos anticoagulantes orais que recentemente têm atraído considerável atenção.
O UFH é um mucopolissacarídeo com um peso molecular de 3000-30.000 daltons extraídos do tracto digestivo de suínos ou pulmões bovinos. O efeito anticoagulante do UFH impede a formação de novos trombos e também activa as enzimas fibrinolíticas, aumentando a acção do activador do fibrinogénio (PA), que inicia o processo fibrinolítico e dissolve assim os trombos formados. Além disso, o UFH protege o endotélio vascular, estabilizando e impedindo o desprendimento de células endoteliais.
Um efeito adverso do UFH é a hemorragia, que ocorre em aproximadamente 5-10% dos casos, dependendo da dose e da via de administração. Se ocorrer hemorragia com UFH, a dose deve ser reduzida ou parada, dependendo da gravidade. Se necessário, a última dose de UFH deve ser administrada por via intravenosa como uma proporção de 1 mg de fisetina para 100 U de UFH. Outro efeito adverso é a trombocitopenia induzida pela heparina (HIT), após a qual o UFH deve ser descontinuado imediatamente e substituído por um inibidor directo da trombina como o argatroban [ ] ou por um novo anticoagulante oral como o Bactrim.
Heparina de baixo peso molecular (LMWH) LMWH é uma heparina de menor peso molecular feita por clivagem de UFH, com uma massa molecular média de cerca de 4000-6500 daltons. É altamente biodisponível após injecção subcutânea e tem uma meia-vida de aproximadamente 150 min no corpo, com uma duração de acção de até 24 h. O HBPM é principalmente excretado pelos rins e deve por isso ser usado com precaução em doentes com insuficiência renal. O HBPM tem uma incidência muito menor de trombocitopenia e sensibilização. O HBPM não requer geralmente monitorização, mas em doentes com doença renal avançada, obesidade mórbida ou gravidez recomenda-se que os níveis de Factor Xa sejam medidos a cada 4 h, LMWH também pode ser neutralizada pela utilização de fisetina da mesma forma que a UFH.
Antagonista da vitamina K (warfarina) A warfarina é um derivado da bicumarina que não tem efeito anticoagulante in vitro. A warfarina actua principalmente como um inibidor da formação de novos trombos e não tem efeito trombolítico em trombos estabelecidos. É rápida e completamente absorvido através do tracto gastrointestinal após administração oral. O efeito anticoagulante da varfarina depende do grau de redução dos níveis do factor funcional X e da protrombina, que têm uma meia-vida de 24 e 72 horas respectivamente e, portanto, têm um efeito anticoagulante retardado. Em doentes com trombose estabelecida ou com elevado risco de trombose, a administração inicial de warfarina oral é muitas vezes colmatada com um anticoagulante de acção rápida, como a heparina ou a LMWH.
O efeito anticoagulante da warfarina é influenciado pela genética, dieta, medicação e vários estados da doença, com variações individuais consideráveis, e as alterações na ingestão dietética de vitamina K também podem afectar a actividade da warfarina; por conseguinte, tem uma janela terapêutica estreita e requer uma monitorização regular dos parâmetros de coagulação e ajuste da dosagem, geralmente através da monitorização do tempo de protrombina INR. -3 é a norma, mas recomenda-se uma INR de 2,5-3,5 para pacientes com válvulas cardíacas protéticas. A dosagem de Warfarin deve ser formulada individualmente, geralmente com uma dose inicial de 2,5-5 mg. Como II, IX e X se esgotam após aproximadamente 3 dias antes de começarem a mostrar efeitos anticoagulantes, são necessárias aplicações sobrepostas de anticoagulantes de acção rápida como UFH ou LMWH durante pelo menos 5 dias para monitorizar o INR e ajustar a dosagem. A principal complicação da warfarina é a hemorragia, que pode passar através da placenta e causar teratogenicidade e anomalias neurológicas, com uma elevada taxa de aborto e nado-morto, sendo por isso contra-indicada em mulheres grávidas.
1.4 Novos anticoagulantes orais (inibidores directos do factor Xa) O Rivaroxaban é um anticoagulante oral que inibe directamente o factor Xa de uma forma altamente selectiva. Interrompe as vias de coagulação endógena e exógena ao inibir directamente o factor Xa, inibe a produção de trombina e trombose, e inibe o factor Xa no estado ligado, bem como a actividade trombinogénica, mas não tem efeito directo na agregação plaquetária.
O ensaio EINSTEIN-DVT fase III de rivaroxaban em doentes com TVP sintomática aguda foi apresentado na Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) 2010 [] e incluiu 3449 doentes com TVP proximal aguda sem evidência clínica de embolia pulmonar, tratados durante 3, 6 ou 12 meses. Os resultados do ensaio confirmaram que o rivaroxaban não tinha efeitos hepatotóxicos, que os eventos adversos eram raros, que o benefício do rivaroxaban na prevenção de eventos tromboembólicos venosos não era inferior ao do tratamento padrão (LMWH dado primeiro, seguido de transição para a terapia de manutenção a longo prazo da warfarina) e que o perfil de segurança era comparável ao do tratamento padrão. O ensaio de extensão, EINSTEIN-EXT, foi um estudo de superioridade aleatório, duplo-cego, controlado por placebo e orientado por eventos, inscrevendo pacientes com DVT ou PE sintomático confirmado que tinham completado 6 ou 12 meses de tratamento com rivaroxaban ou VKA no estudo EINSTEIN VTEIN durante 6 ou 12 meses. Resultados: 82% de redução do risco relativo de TEV recorrente (HR=0,184; p<0,0001), 5,8% de redução do risco absoluto, baixa incidência de grandes hemorragias (0,7%; p=0,11; NNH aproximadamente 139), eficácia e resultados de segurança não afectados pelo peso do paciente e pela depuração de creatinina, aumento modesto da incidência de eventos clinicamente relevantes que não sejam hemorrágicos graves (5,4% vs 1,2%; p<0,01), e nenhuma manifestação de hepatotoxicidade.
2. escolha do anticoagulante
A eficácia anticoagulante da LMWH é igual ou melhor do que a da UFH, com uma baixa incidência de eventos adversos tais como hemorragia e morte, e um perfil de segurança significativamente melhor do que o da heparina convencional. As reacções alérgicas são raras, e a duração da estadia hospitalar pode ser encurtada. Em comparação com o UFH, o HBPM pode inibir significativamente a metástase tumoral e prolongar o tempo de sobrevivência dos pacientes, o que é mais adequado para pacientes com tumores que são difíceis de monitorizar ou que requerem uma terapia de anticoagulação a longo prazo. Os novos anticoagulantes orais, contudo, podem ser preferidos para pacientes com monitorização inconveniente, alto risco de hemorragia e aqueles que não podem tolerar a injecção subcutânea porque não requerem monitorização de indicadores de coagulação, são seguros e fáceis de administrar. Relativamente à escolha de anticoagulantes para TVP, o Grupo de Cirurgia Vascular da Associação Médica Chinesa (2012) recomenda em termos gerais que
①In DVT aguda, um antagonista da vitamina K (warfarina) combinado com LMWH ou UFH é recomendado; parar a LMWH ou UFH após o INR ter sido alcançado e estabilizado durante 24 h. Também pode ser utilizado um inibidor directo (ou indirecto) do factor Xa.
Se não houver contra-indicação à anticoagulação, a anticoagulação pode ser utilizada enquanto se aguardam os resultados dos testes e a decisão de continuar a anticoagulação será tomada com base nos resultados.
A utilização de HNF é recomendada em doentes com insuficiência renal grave, mas na prática clínica a escolha é frequentemente individualizada, por exemplo, em doentes idosos, em doentes com dificuldades na monitorização da razão nacional normalizada (INR) ou em doentes com doenças combinadas, a utilização de heparina de baixo peso molecular pode ser mais segura e mais conveniente. Os anticoagulantes orais mais recentes são mais aceitáveis para os pacientes em termos de facilidade de utilização.
3. determinar o curso da terapia de anticoagulação
3.1 Recorrência da TVP e da EP Não é raro que a TVP e a EP (tromboembolismo venoso (TEV)) se repitam apesar da terapia padrão de anticoagulação sistémica. Um total de 1626 pacientes foram inscritos com um seguimento médio de 50 meses, sendo o período de seguimento mais longo de 10 anos. Os doentes com cancro, história de TEV e outras indicações de anticoagulação a longo prazo foram excluídos do estudo. O estudo definiu o TEV secundário como a presença de pelo menos um dos seguintes factores de risco: gravidez ou parto dentro de 3 meses; trauma, fractura ou cirurgia na perna dentro de 3 meses; e repouso prolongado no leito devido a doença médica crónica. O estudo definiu o TEV inexplicável como TEV sem estes factores de risco, com 53,1% dos pacientes com TEV inexplicável. As taxas de recorrência acumuladas a 1, 5 e 10 anos foram de 11%, 29,1% e 39% respectivamente. A análise comparando VTE de causa desconhecida com VTE secundário mostrou uma taxa de recorrência acumulada de 15% vs 6,6% a 1 ano, 40,5% vs 16,1% a 5 anos e 52,5% vs 22,5% a 10 anos. A análise dos dados de todos os pacientes do estudo mostrou que o estado de trombo, o regime de anticoagulação curto (menos de 6 meses) e a idade eram factores de risco independentes para a recorrência de TEV. Este estudo sugere que nós.
(i) o TEV é propenso à recorrência e merece séria atenção; (ii) a taxa de recorrência do TEV aumenta significativamente à medida que a duração da terapia de anticoagulação é interrompida, pelo que vale a pena concentrar-se na duração apropriada da terapia de anticoagulação?
Como mencionado acima, a duração da terapia de anticoagulação tem sido uma das questões que tem atormentado o trabalho clínico. Por esta razão, em 2012 o Grupo da Sociedade Chinesa de Cirurgia Vascular deu as seguintes recomendações gerais.
① Para pacientes com TVP primária secundária a factores de risco transitório, utilizar antagonistas de vitamina K durante 3 meses;
(ii) Para pacientes com TVP primária com factores de risco desconhecidos, utilizar antagonistas de vitamina K durante 6 a 12 meses ou mais;
(iii) Para TVP com cancro e primeira ocorrência, utilizar antagonistas de vitamina K durante muito tempo após 3 a 6 meses de HBPM; (iv) Para doentes com TVP recorrente e doentes propensos a trombose, recomenda-se a anticoagulação a longo prazo, sujeita a uma avaliação regular de risco-benefício.
Embora o Grupo de Cirurgia Vascular da Associação Médica Chinesa tenha dado recomendações gerais sobre o curso da terapia de anticoagulação, ainda há algumas questões específicas que carecem de detalhes operacionais na prática clínica. Por esta razão, o autor reviu os estudos clínicos controlados aleatorizados que poderiam ser recuperados até agora (Tabela 1). Com base nas directrizes, nos resultados destes estudos e na experiência clínica do próprio autor, este faz as seguintes recomendações de referência: Para todos os doentes com TVP proximal e EP, o curso da anticoagulação deve ser de pelo menos 3 meses, com.
(i) 3 meses de anticoagulação para todos os sítios de TEV secundários ao risco cirúrgico e outros factores;
(ii) 3 meses de anticoagulação em doentes com TVP ou PE secundários a factores de risco não cirúrgicos e temporários;
(iii) 3 meses de anticoagulação em doentes com TVP proximal inexplicada sem obstrução venosa residual e com D-dímero negativo persistente;
(iv) 3 meses de anticoagulação para doentes com TVP proximal inexplicada com uma baixa probabilidade clinicamente prevista de recidiva;
⑤ 6-12 meses de anticoagulação para pacientes com EP isolada inexplicável, actualmente estáveis hemodinamicamente, sem insuficiência cardíaca direita, com uma baixa probabilidade clínica de recorrência e com negatividade persistente do D-dímero;
(vi) Os doentes com factores de risco graves permanentes, os doentes com TEV inexplicáveis com uma elevada probabilidade clinicamente prevista de recorrência, os doentes com TEV inexplicáveis com D-dímero positivo persistente e obstrução venosa residual persistente requerem anticoagulação a longo prazo (avaliação periódica do risco de hemorragia e determinação do regime de anticoagulação);
Os doentes com EP com hipertensão pulmonar tromboembólica crónica requerem anticoagulação a longo prazo (avaliação periódica do risco de hemorragia e determinação do regime de anticoagulação).
Conclusão: A TVP é uma condição clínica comum e frequente, que é facilmente recorrente e clinicamente perigosa. A anticoagulação é o tratamento mais básico para a TVP, e uma compreensão completa das características dos anticoagulantes comummente utilizados é a base para a selecção clínica individual baseada nas directrizes de segurança, eficácia, economia e conveniência. Uma compreensão profunda das características dos anticoagulantes comummente utilizados é a base para uma selecção clínica individualizada baseada em directrizes seguras, eficazes, rentáveis e convenientes.