A fertilidade das mulheres diminui gradualmente com a idade, começando aos 30 anos de idade e diminuindo lentamente até aos 40, após o que o declínio acelera para quase zero por volta dos 40-50 anos de idade. As taxas de gravidez e de nascimento vivo com tratamento ART estão intimamente relacionadas com a idade da mulher, com as taxas de gravidez a diminuir acentuadamente com o tratamento ART em pacientes com mais de 35 anos de idade e essencialmente a desaparecer aos 46 anos de idade. Ao mesmo tempo, a taxa de aborto aumenta com a idade da mãe.
A infertilidade avançada nas mulheres é um grande desafio para o tratamento ART. A incidência da aneuploidia aumenta acentuadamente nas mulheres mais velhas e é uma das principais causas da redução do desenvolvimento embrionário. as taxas de gravidez e de nascimento vivo diminuem acentuadamente nas pacientes após os 35 anos de idade, e o tratamento bem sucedido destas pacientes é um grande desafio para a ART. explorar activamente estratégias para melhorar os resultados para as mulheres inférteis de idade avançada é um tópico importante para a investigação actual.
A hiporesponsividade ovariana foi introduzida pela primeira vez por Garcia em 1983 e resulta principalmente da fraca resposta ovariana à estimulação convencional de Gn; pico E2 <300 pg/ml; poucos folículos, menos óvulos sendo obtidos, menos óvulos fertilizados; menos embriões disponíveis para transferência; alta e prolongada dosagem de Gn; altas taxas de cancelamento do ciclo; e baixas taxas de gravidez. A hiporesponsividade ovariana é a manifestação primária da senescência ovariana e ocorre em 9% a 24% de todos os ciclos de tratamento de FIV.
Diagnóstico de hiporesponsividade ovariana
Critérios de diagnóstico da hiporesponsividade ovariana: dois dos três critérios seguintes podem ser satisfeitos
1. idade avançada (≥40 anos) ou quaisquer factores de risco para POF.
2. história de POF anterior com ≤3 ovos obtidos com um regime de estimulação convencional (Gn150/dia ou mais).
3. teste de função de reserva ovariana anormal com 5-7 AFC ou AMH 0,5-1,1ng/ml.
O diagnóstico de baixa resposta ovariana pode ser feito tendo dois dos três critérios acima referidos. Alternativamente, os doentes que não são de idade avançada ou que têm testes de reserva ovariana normal e que têm dois POF após estimulação máxima também podem ser definidos como doentes com hiporesponsividade ovariana.
Predição de hiporesponsividade ovariana
Não existe um método preciso de prever a hiporesponsividade dos ovários, mas geralmente é previsto por uma avaliação da reserva ovariana.
1. idade: À medida que envelhecemos, o número, bem como a qualidade dos ovos, decresce. No entanto, a idade dos ovários nem sempre corresponde à idade real.
2. características ovarianas avaliadas por ultra-som, que incorpora.
(1) AFC basal: número folicular do seio de 2-10mm <5-7, pequena variação de ciclo, prático, sensível e específico.
(2) Diâmetro ovariano médio (MOD): média de dois planos mutuamente perpendiculares de diâmetro máximo <20mm.
(3) Volume ovariano <3cm.
3. de acordo com os níveis iniciais de hormonas foliculares.
(1) FSH basal: >10-15 IU/LH. FSH/LH: >2,5~3,0, o ciclo pode flutuar, a elevação única é significativa.
(2) Basal E2: normal ≤184pmol/L, ≥294pmol/L (100pg/ml) sugere uma diminuição da reserva ovárica. A diminuição dos folículos sinusais que segregam a inibição da FSH, que não inibe a FSH, levando ao desenvolvimento precoce dos folículos da fase folicular, pode não ser acompanhada de FSH elevada, aparecendo mais cedo do que FSH elevada.
4) Inhibin B.
As células da granulosa folicular sinusal segregam <45ng/L.
5, hormona anti-mulleriana AMH.
Segregado por folículos sinusais anteriores e pequenos, sem alterações de ciclo. A idade, FSH basal, AFC basal e volume ovariano são geralmente utilizados para prever a hiporesponsividade ovariana, que é mais eficaz, mais simples e mais económica, embora AMH seja utilizada para maior precisão. Se necessário, uma combinação de indicadores multidireccionais pode ser utilizada para prever. Quando vários testes não são fiáveis, podem ser feitos mais testes utilizando testes de estimulação ovárica.
Contramedidas para a hiporesponsividade ovariana em mulheres mais velhas
1. gonadotropinas de dose elevada (Gn)
O aumento da dose inicial de Gn é um regime de rotina amplamente utilizado para doentes com hiporesponsividade ovariana. Uma delas é que os doentes que respondem mal à dose convencional (150-225 IU de FSH) podem produzir mais folículos se aumentarem para 300-450 IU ou mesmo 600 IU por dia. Além disso, ao aumentar a resposta ovariana o número de óvulos obtidos, o número de embriões e, em última análise, a gravidez e as taxas de nascimento vivo podem ser aumentadas.
Em doentes com baixa reserva ovariana prevista ou baixa resposta ovariana em ciclos anteriores antes do tratamento com doses elevadas de Gn, pode ser administrada uma dose inicial elevada de Gn (300-450 UI/dFSH) para maximizar a produção de oócitos maduros. Quando a dose de Gn aumenta para >450 UI/d, já não é clinicamente relevante.
2. regime agonista de GnRH
GnRH-a é o principal método de promoção da ovulação ART e estudos clínicos demonstraram que o uso de GnRH-a reduz as taxas de cancelamento do ciclo, aumenta o número de óvulos obtidos e melhora a gravidez clínica por ciclo estimulado e por ciclo de transplante.
Os quistos ovarianos são uma complicação comum do longo regime de GnRH, e a formação de quistos ovarianos é simbólica em doentes com baixa resposta ovariana e pode ser um sinal fiável de fraca resposta ovariana e baixa gravidez para esse ciclo. Quanto mais alto for o nível de soro progesterona no momento de iniciar as injecções de GnRH-a, menor será a incidência de cistos ovarianos. O pré-tratamento com progesterona é eficaz para reduzir a formação de quistos ovarianos.
3. regime de antagonista de GnRH
Os antagonistas de GnRH bloqueiam competitivamente os receptores de GnRH na hipófise, produzindo uma inibição imediata da libertação de Gn e uma redução significativa dos níveis de LH no prazo de 6 horas após a dosagem. Os antagonistas de GnRH podem ser injectados na fase folicular tardia para suprimir o pico de LH, evitando assim a inibição do recrutamento folicular precoce.
Os antagonistas de GnRH evitam o efeito de estimulação inicial do LH em comparação com os agonistas de GnRH, reduzem o tempo total de tratamento, reduzem o risco de hiperestimulação ovárica (OHSS) e têm menos efeitos secundários menopausais.
4. ciclos naturais e regimes de ciclos naturais modificados
O regime do ciclo natural pode ser adaptado para doentes com resposta deficiente. Quando os ciclos naturais têm altas taxas de cancelamento devido a picos prematuros de LH e ovulação precoce, a adição de antagonistas de GnRH e Gn exógenos na fase folicular tardia pode melhorar a eficácia dos ciclos de FIV, um regime conhecido como “ciclos naturais modificados” (MNC).
Regimes de microestimulação: regimes de estimulação de gonadotropina que são inferiores às doses convencionais e ou de duração mais curta com antagonistas de GnRH. As preparações orais são utilizadas sozinhas ou em combinação com gonadotropinas e antagonistas de GnRH.
Vantagens dos regimes de microestimulação: redução da dosagem de Gn e dos custos de FIV; redução da duração do tratamento; redução das complicações e melhoria da adesão dos doentes; redução da carga financeira sobre os doentes.
5. regulamentação endócrina
A suplementação com DHEA, andrógenos estão envolvidos no recrutamento precoce de folículos e aumentam o número de pequenos folículos sinusais. A suplementação com androgénio é benéfica para melhorar o crescimento folicular à medida que os níveis de androgénio diminuem geralmente com a idade.
6. outras intervenções
Outras intervenções tais como: intervenção com aspirina em dose baixa: rastreio de aneuploidia (PGS); eclosão assistida, etc. Não há provas suficientes para mostrar os efeitos pós intervenção.
Resumo
As mulheres que entram no declínio da fertilidade e requerem tratamento ART representam o maior desafio ao ART. Muitas vezes, a baixa resposta ovariana é comum em mulheres de idade avançada, o que está directamente relacionado com a redução da reserva ovariana.