A insuficiência ovárica prematura é o fenómeno de amenorreia antes dos 40 anos causado por insuficiência ovárica. Caracteriza-se por uma amenorreia primária ou secundária acompanhada por um aumento dos níveis de gonadotrofinas no sangue e uma diminuição dos níveis de estrogénios, bem como por uma série de sintomas hipoestrogénicos de gravidade variável, tais como afrontamentos e transpiração excessiva, rubor facial e baixa libido. A idade média da menopausa natural nas mulheres é de 50-52 anos e existem diferenças na idade da menopausa em termos de raça e distribuição regional, mas os seus valores absolutos não diferem muito.Coulam et al. resumiram a amenorreia natural de 1858 mulheres e a incidência de FPO foi de 1% para as mulheres com menos de 40 anos e de 1 por 1000 para as mulheres com menos de 30 anos. A FOP foi responsável por 10-28% na amenorreia primária e 4-18% na amenorreia secundária. Xu Ling et al. verificaram que a incidência de FOP nas mulheres de Pequim era de 1,8%. Isto mostra que a FPO não é invulgar na prática clínica. Inicialmente, considerava-se que a FPO era irreversível, uma vez que os primeiros estudos sugeriam que uma FSH sérica >40 UI/L implicava que a ausência de folículos primordiais poderia levar a uma infertilidade permanente. Esta afirmação de perda permanente da função ovárica foi contestada em relatórios posteriores. A ovulação intermitente é observada em cerca de 50% das pacientes com FOP, e 5-10% das pacientes apresentam retorno intermitente da menstruação ou mesmo gravidez espontânea após o diagnóstico. Manifestações clínicas Uma vez que a insuficiência ovárica prematura pode ser causada por uma variedade de causas, as suas manifestações clínicas também são diferentes. Sintomas 1. Amenorreia Há amenorreia primária e amenorreia secundária, sendo que a amenorreia secundária ocorre antes dos 40 anos de idade. Um estudo de uma grande amostra de doentes com FPO revelou que a amenorreia não é precedida de anomalias menstruais características. Algumas pessoas têm amenorreia súbita depois de uma menstruação regular, outras têm amenorreia depois de deixarem de tomar pílulas contraceptivas ou de darem à luz, e outras têm perturbações do ciclo menstrual e do período menstrual antes da amenorreia. Infertilidade Algumas doentes descobrem a insuficiência ovárica prematura devido à infertilidade. A infertilidade é a principal razão para as doentes com insuficiência ovárica prematura consultarem o médico e sofrerem. Existem infertilidade primária e infertilidade secundária, pelo que se recomenda que as pessoas com antecedentes familiares de insuficiência ovárica prematura planeiem uma gravidez o mais rapidamente possível. Sintomas de baixos níveis de estrogénio Os sintomas de baixos níveis de estrogénio (afrontamentos e/ou dificuldade nas relações sexuais, etc.) são raros na amenorreia primária (22,2%), e a maioria deles, se existirem, estão relacionados com a terapia de substituição de estrogénio anterior, enquanto os sintomas de baixos níveis de estrogénio são comuns na amenorreia secundária (85,6%). Isto é consistente com a teoria de que os sintomas hipoestrogénicos são causados pela retirada dos estrogénios. Estes sintomas hipoestrogénicos também incluem vaginite atrófica e uretrite atrófica, como micção frequente e dolorosa. 4, acompanhada de doenças auto-imunes, como doença de Addison, doença da tireoide, diabetes mellitus, lúpus eritematoso, artrite reumatoide, vitiligo e doença clonal. Há também sintomas insidiosos de insuficiência adrenal, como perda de peso recente, perda de apetite, dor abdominal não especificada, debilidade, aumento da pigmentação da pele e salinidade. 5 . Recuperação natural da função ovariana intermitente Em 1982, Rebar et al. relataram 26 casos de POF diagnosticados por FSH único> 40IU / L, dos quais 9 casos tiveram função folicular, 5 casos tiveram ovulação e 1 caso teve gravidez. Assim, enfatizaram que a utilização de um único FSH >40UI/L como evidência de insuficiência folicular era errónea. Vários estudos posteriores confirmaram que pacientes com FOP cromossomicamente normal ainda apresentam recuperação intermitente da função ovariana (incluindo aquelas com 2 ou mais elevações de FSH). A ultrassonografia vaginal revela a estrutura folicular em 30-40% das pacientes, a função folicular em 50% pelo E2 sérico > 50 pg/mL, e a ovulação em 20% pela P sérica > 3 ng/mL. Por conseguinte, a falência ovárica prematura não equivale a uma perda completa da função ovárica, sendo possível uma recuperação transitória ou intermitente da função ovárica. 5-10% das doentes com FPO ainda têm hipóteses de engravidar após o diagnóstico. Tratamento da doença Para uma jovem doente com FPO, a FPO traz não só efeitos físicos, mas também efeitos psicológicos mais graves, especialmente quando ouvem que não há cura para a falência ovárica prematura e que esta não pode ser revertida, é como um raio no céu para quem ainda não deu à luz, o que significa que é impossível para elas terem os seus próprios filhos no futuro, e este tipo de dor é imaginável. A dor que sentem é imaginável. O que se segue são queixas para si próprias e para as suas famílias, tais como não deviam ter ido ao médico tão tarde, não deviam ter usado contraceptivos, não deviam ter feito um aborto, e os genes dos seus pais não são bons, etc. Na verdade, até à data, não existe nenhum tratamento comprovadamente eficaz para restaurar ou proteger a função ovárica na maioria dos casos de FOP idiopática inexplicada, com exceção da Síndrome de Resistência Ovárica (SRO), que é causada por uma doença autoimune clara que pode ser tratada com terapia imunossupressora com resultados positivos. De facto, seria uma perda de tempo e de dinheiro gastar muito tempo e dinheiro na indução da ovulação sem resultados. Por conseguinte, para as doentes com falência ovárica prematura, o tratamento mais importante é a terapia de substituição com estrogénios e progesterona para aliviar os sintomas, prevenir as complicações a longo prazo (osteoporose, doenças cardiovasculares, demência senil, etc.), prevenir a atrofia uterina (para preparar a transferência de óvulos) e, ao mesmo tempo, o tratamento psicológico, a mudança de conceitos e, no caso das mulheres que não tiveram filhos, não esperar cegamente poder recuperar a função ovárica ou mesmo engravidar, o que é inatingível. As mulheres que não tiveram filhos não devem esperar cegamente a recuperação da função ovárica ou mesmo a gravidez, mas devem submeter-se à transferência de embriões num momento adequado e aceitável em termos de conceção e de economia. Terapia de substituição com estrogénio e progesterona (TRH) A terapia de substituição com estrogénio e progesterona é muito importante para as jovens doentes com FOP, ou seja, pode aliviar os sintomas de hipoestrogenismo e atrofia do aparelho geniturinário (em preparação para a transferência de embriões de dadores), e também prevenir complicações a longo prazo (osteoporose, doença de Alzheimer, etc.) e reduzir o risco de cancro do cólon em 37%. No entanto, a TRH a longo prazo comporta também alguns riscos, como o desenvolvimento de cancros do endométrio e da mama, mas estudos demonstraram que a terapia de substituição estrogénio-progestina, quando a progesterona é aplicada durante mais de 10 dias por mês, reduz o risco de cancro do endométrio para quase zero, enquanto o risco de cancro da mama aumenta ligeiramente, mas não a taxa de mortalidade. Normalmente, é utilizado um regime sequencial combinado de estrogénios e progesterona. Prevenção da osteoporose: para além da TRH, assegurar uma ingestão diária de cálcio de 1200 mg, VitD 400-800 UI/dia e praticar o exercício físico necessário, como caminhadas, ioga ou Tai Chi. Em doentes com FOP, a dosagem de estrogénio da TRH deve ser superior à das mulheres na menopausa, porque as doentes mais jovens com FOP necessitam de mais estrogénio para aliviar os sintomas vasodilatadores e manter a mucosa vaginal normal. Por conseguinte, as preparações de estrogénio são normalmente utilizadas durante um total de 21 dias por mês, sendo a progesterona adicionada nos últimos 10 dias. O valerato de estradiol é um estrogénio natural com a mesma eficácia e farmacocinética que o E2, que é mais fisiológico, pelo que pode ser recomendado para mulheres que planeiam engravidar. Muitas literaturas relatam ovulação ou gravidez em pacientes com FOP durante o tratamento com TRH ou a curto prazo após a interrupção do medicamento. O possível mecanismo também é explicado pelo facto de os estrogénios reduzirem os elevados níveis circulantes de FSH através de feedback negativo, desregulando assim a regulação negativa dos receptores de gonadotropina nas células da granulosa pelas gonadotropinas hipergonadotrópicas e, com um aumento do número de receptores, os folículos residuais no interior do folículo recuperam a sensibilidade às gonadotropinas, aumentando assim a probabilidade de ovulação e gravidez. Terapia de promoção da ovulação A maioria das condições para o rastreio das doentes antes do tratamento são a curta duração da amenorreia, um nível de FSH no sangue não demasiado elevado e a avaliação clínica da FOP folicular. Geralmente, após a supressão das gonadotrofinas endógenas (principalmente FSH) com HRT ou GnRHa para um nível baixo (<20 UI/L), é administrada uma quantidade suficiente de hMG/hCG para promover a ovulação com monitorização por ultra-sons, o que requer uma dosagem elevada de hMG e uma longa duração. Não existe uma boa razão para recomendar cegamente a utilização de gonadotropinas para a ovulação. Uma abordagem mais correcta seria aconselhar as pacientes a virem ao hospital para monitorização dos folículos quando sentirem sintomas de aumento de estrogénio (por exemplo, aumento do corrimento vaginal, inchaço e dor nos seios, etc.). Se forem detectados folículos dominantes, dependendo do estado da paciente, podem ser tomadas medidas activas para orientar a paciente a coabitar com outras pessoas ou a realizar IUI ou FIV de ciclo natural/modificado, para que possam aproveitar atempadamente esta oportunidade rara e duramente conquistada. Imunoterapia Como os factores imunológicos são uma causa definitiva da falência ovárica prematura, a terapia imunossupressora é eficaz neste grupo de doentes com evidência de factores imunológicos. Em doentes com falência ovárica prematura com um cariótipo normal, o tratamento com dexametasona e a indução da ovulação após a desregulação hipofisária podem ser benéficos para a restauração da função ovárica. Terapia com DHEA O DHEA é 50% segregado pela zona reticular do córtex suprarrenal, 20% segregado pelo ovário, 30% convertido pelo DHEAS periférico, o corpo produz 6-8mg por dia, a concentração sanguínea de 3-35nmol/L, e o seu nível diminui com a idade. O DHEA é uma substância importante para a síntese de androstenediona, testosterona e estradiol, e o nível de DHEA afecta o nível destas hormonas. O nível de DHEA afecta o nível destas hormonas. Os efeitos secundários da DHEA são mínimos, com acne, crescimento de pêlos faciais e, ocasionalmente, engrossamento da voz se forem utilizadas doses elevadas. No que diz respeito à sua segurança, um estudo aleatório e em dupla ocultação sobre a DHEA aplicada a 50 mg/d durante 52 semanas não encontrou efeitos no metabolismo lipídico ou na resistência à insulina, nem efeitos negativos no endométrio. A DHEA deve ser aplicada sob a supervisão de um especialista em fertilidade, e a dose e a duração da aplicação devem ser controladas. Geralmente, a dose de 50-75 mg/d é aplicada durante 2-4 meses e deve ser interrompida quando ocorre uma gravidez. São necessários futuros estudos aleatórios controlados com amostras maiores para confirmar estes resultados. Doação de óvulos Transferência de embriões A fonte de doação de óvulos é ainda mais limitada, uma vez que o nosso Ministério da Saúde restringiu a fonte de doação de óvulos no futuro a oócitos residuais obtidos por técnicas de reprodução assistida. O estudo de Remohi et al. concluiu que a reposição de estrogénios adequadamente prolongada à espera de óvulos residuais doados para FIV não afectou a taxa de sucesso. Também reduziu significativamente as taxas de cancelamento do ciclo para as receptoras (mudança para embriões congelados) e aumentou as hipóteses de transferência de embriões frescos. No entanto, os autores referem que a reposição de estrogénios não deve ser feita durante mais de 9 semanas, uma vez que é propensa a hemorragias de rutura.