Epigenética refere-se ao processo independente de sequências de ADN herdadas que regulam a expressão genética. As modificações epigenéticas controlam os processos de codificação genética e diferenciação celular, particularmente no desenvolvimento hematopoiético do rato, onde desempenham um papel dinâmico na regulação de genes-alvo específicos durante a diferenciação. Os investigadores descobriram que, consistentemente com as alterações na expressão genética durante a diferenciação hematopoiética, os padrões normais de metilação do ADN também ocorrem durante a diferenciação de linhagens hematopoiéticas específicas. Como se imagina, células hematopoiéticas específicas requerem promotores de genes, que são geralmente derivados da diferenciação de células progenitoras, para os quais os genes mantêm principalmente um estado de células estaminais ou progenitoras, tais como os homólogos (MEIS1) e A9 (HOXA9), sofrem diferenças crescentes de metilação. DNMT3A e a metilação do ADN DNMT3A é um membro de uma família de perfis de transferase de metiltilação de mamíferos que adicionam metilcitosina aos dinucleótidos CpG do ADN. ley e os seus colegas identificaram primeiro mutações somáticas no DNMT3A em pacientes adultos com LMA, e realizaram sequenciação de amostras humanas de genoma inteiro com LMA citogenética normal. Identificaram mutações no DNMT3A em 22% dos doentes com LMA e associaram-nas a um risco de recidiva. Outro estudo com um tamanho de amostra de 489 casos de LMA mostrou que as mutações DNMT3A levaram a um pior prognóstico e reduziram a sobrevivência global. Notavelmente, a maioria das mutações DNMT3A resultaram na truncagem do produto proteico (mutações sem sentido ou de deslocamento) ou ocorreram num único aminoácido – R882. As mutações em R882 ocorreram em quase 60% das mutações DNMT3A (37/62) e reduziram a actividade catalítica e Afinidade de ADN. As proteínas da família TET2 e DNA hydroxymethylation TET foram identificadas pela primeira vez no clone TET1, um clone que acompanha o t(10;11)(q22;q23) em casos de MLL. Estudos recentes mostraram que a proteína TET (TET1C3) é uma enzima Fe(II) e α?α-ketoglutarate-dependente que catalisa a mudança de 5-MC para 5-HMC. mutações inactivadoras e mutações somáticas em TET2 foram identificadas em MPN e MDS dentro da região mínima do cromossoma 4q24 com base na eliminação da heterozigosidade com perdas. as mutações tET2 ocorrem em 10-20 % de casos MPN e MDS, e 7-23% de casos AML. Embora os resultados de estudos clinicamente relevantes não tenham sido harmonizados, no maior estudo TET2 verificou-se que as mutações resultaram num pior prognóstico em doentes com bom risco, cariótipo normal de LMA, enquanto os estudos não conseguiram chegar a conclusões consistentes em doentes com NMP e MDS. Estudos in vitro demonstraram que o silenciamento mediado por shRNA da expressão TET2 leva a uma diferenciação hematopoiética deficiente. Em estudos recentes, verificou-se que os modelos de ratinhos TET2 nocauteados também causam sintomas semelhantes aos do MDS, incluindo o aumento de células progenitoras eritróides. As diferenças fenotípicas nestes estudos podem ser devidas a diferentes abordagens ao estudo do TET2. De interesse são IDH1 e IDH2: IDH1 e IDH2 catalisam um passo muito importante na conversão do ácido cítrico para α-ketoglutarate via o ciclo de Krebs via uma via dependente de NADP+. idH1 funciona no citoplasma e no peso corporal da peroxidase, enquanto que o IDH2 está na mitocôndria. as mutações do idH1 foram identificadas pela primeira vez na sequência do genoma inteiro e a presença de mutações IDH1 foi confirmada em 12% das 149 amostras de glioma. As mutações IDH1 estão também presentes em doenças como o condrossarcoma, cancro do canal biliar, cancro colorrectal e cancro da tiróide. As mutações IDH1 e IDH2 associadas ao tumor ocorrem em três resíduos de arginina altamente conservados: IDH1?-R132, IDH2?-R172 e IDH2?-R140. Os níveis de soro 2-HG estão significativamente aumentados em doentes com mutações IDH1 e IDH2, sugerindo que o 2-HG é um biomarcador para o IDH-mutante AML. Para além da família TET, outros α?ketoglutarate-dependent enzimas são inibidos de forma semelhante pelo 2-HG. Em particular, a família jumonji de lisina histona metileases (JMJC), que metilates histone lysines 9 e 36, demonstrou ser inibida pela 2-HG. Outras α- as oxi-genases dependentes de esqueletoglutarato incluem as envolvidas em hipoxia-sensibilidade, biossíntese de colagénio, síntese lipídica e metilação DNARNA. as mutações tET2 afectam directamente a função TET2, enquanto as enzimas dependentes de 2?-ketoglutarato resultam de mutações IDH1 e IDH2 debilitadas, o que poderia explicar o espectro e a correlação das mutações TET2 e IDH1/IDH2 em mielóides malignos diferenças. Mutações nas enzimas modificadoras de histona As mutações no gene EZH2 estão associadas à eliminação do gene PRC2 nas malignidades mielóides As histonas policlomponentes (PcG) são repressores transcripcionais essenciais para regular a diferenciação celular e manter a função celular em ambientes diferentes O PcG requer pelo menos dois complexos diferentes para funcionar, PRC1 e PRC2 Estes complexos desempenham um papel extremamente importante no desenvolvimento de vertebrados O complexo proteico PcG inicia e mantém o silenciamento transcripcional através de modificações específicas do historial pós-tradicional. o complexo PRC2 consiste em quatro membros centrais: EZH1 e EZH2, desenvolvimento ectodérmico embrionário (EED), homólogo zeste 12 (SUZ12) e a proteína RbAp48 (também conhecida como RBBP4). Em contraste, a PRC1 é mais comummente considerada como uma colecção de diferentes complexos baseados na replicação de genes do núcleo do complexo PRC1 em Drosophila e mamíferos. Pensa-se que o complexo PRC1 de mamíferos consiste em dois membros do núcleo RING1A e RING1B com um dos seguintes: IMC1, mel18 (também conhecido como pcgf2) ou a proteína NSPc1 (também conhecida como pcgf1). O membro PcG mais frequentemente utilizado para explicar a patogénese de malignidades humanas é EZH2 – um componente da enzima complexa PRC2.EZH2 é uma metiltransferase H3K27.O homólogo do gene EZH2, EZH1, tem uma actividade enzimática semelhante e, dependendo da célula, os dois componentes têm papéis diferentes no controlo da função PRC2 O papel dos dois componentes no controlo da função PRC2 é diferente, dependendo da célula. Até à data, não foram identificadas quaisquer mutações ou alterações na expressão EZH1 em malignidades humanas. Em contraste, a expressão do tipo selvagem EZH2 é comum numa variedade de malignidades epiteliais, e o aumento da expressão EZH2 tem demonstrado ser devido, pelo menos em parte, à repressão transcripcional por microRNAs específicos, incluindo Mir-101. Recentemente, o efeito do EZH2 somático heterozigótico activando mutações no locus Y641 foi confirmado em linfomas germinais de células B de centro-micromegalia. Embora o impacto biológico da activação de mutações EZH2 no linfoma não seja bem compreendido, estudos bioquímicos demonstraram que o locus Y641 aumenta a metilação e dimetilação de H3K27, independentemente da função monometilada do H3K27. Finalmente, a repressão transcripcional mediada pela PRC2 também foi recentemente identificada como um importante factor causal na leucemia promielocítica (APL).