A mononucleose infecciosa ocorre apenas uma vez na vida na maioria das pessoas, com um número muito pequeno de doentes a sofrer uma recorrência de sintomas meses ou mesmo anos mais tarde.
Na maioria dos doentes, o EBV permanece adormecido no corpo após a doença e o vírus pode reactivar periodicamente mas não causa sintomas, mas em doentes imunodeficientes, os sintomas da mononucleose infecciosa podem ocorrer após a reactivação do vírus.
Em casos raros, os sintomas da mononucleose infecciosa podem persistir e evoluir para uma infecção crónica activa pelo EBV. Se os sintomas da mononucleose infecciosa se repetirem, deve procurar-se assistência médica imediata.