>br />Com a mudança de estilos de vida e o envelhecimento crescente, a diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) tornou-se um fardo cada vez mais pesado para a sociedade humana, com a sua prevalência a ultrapassar os 246 milhões e ainda a aumentar rapidamente, e as suas complicações associadas a tornarem-se a quinta principal causa de morte. Estes números sóbrios são um alerta constante para reflectirmos sobre uma série de contradições fundamentais que têm persistido no campo terapêutico do T2DM.
Quem irá retardar a progressão do T2DM?
>br />T2DM é uma doença crónica progressiva na qual a falha de células da ilhota β e o declínio da secreção endógena de insulina são as principais linhas de progressão da doença. A maioria dos doentes tem um índice glicémico progressivo durante o período de intervenção de 10 anos e acaba por entrar na fase insulino-dependente. O estudo ADOPT mostrou que os pacientes com T2DM recentemente diagnosticado, quer sejam tratados com sulfonilureias, metformina ou tiazolidinodiones (TZDs), não conseguiram atingir os objectivos glicémicos após 3-5 anos e exigiram uma mudança no regime de tratamento, uma taxa de progressão sem dúvida demasiado rápida para uma doença que pode durar décadas.
Os resultados acima referidos dos estudos UKPDS e ADOPT sugerem que embora a glicemia elevada possa ser uma das razões para o aumento da carga sobre as células β e a sua falha progressiva, manter o estado de alvo glicémico não é suficiente para parar a progressão do T2DM, e os pacientes precisam de mudar os seus regimes e aumentar a intensidade do tratamento de poucos em poucos anos, levando eventualmente à perda completa da função das células β e à dependência da insulina para a terapia de diminuição do glucose-baixo. Isto significa que existe uma razão intrínseca para o declínio da função celular de β, e precisamos urgentemente de uma classe de fármacos que possam proteger a função celular de β enquanto baixam a glicose.
Conformidade Glucose-lowering e resposta hipoglicémica: um paradoxo crescente A conformidade Glucose-lowering é um requisito fundamental para reduzir o risco de complicações e morte relacionadas com a diabetes. Um estado hiperglicémico prolongado leva à produção de produtos finais nocivos de glicosilação e gera um estado de stress oxidativo que aumenta muito o risco de complicações macrovasculares e microvasculares. Além disso, o estado hiperglicémico também constitui directamente um factor de susceptibilidade a complicações como infecções e pé diabético.
No entanto, à medida que a duração do T2DM e a doença progride, torna-se mais difícil manter o estado glicémico, e os pacientes precisam de utilizar gradualmente mais e mais fortes drogas com baixo teor de glucos para atingirem o padrão. No entanto, uma variedade de drogas hipoglicémicas tem diferentes graus de efeitos hipoglicémicos, além disso, uma dose e um calendário inadequados de medicamentos, consumo de álcool e alterações no estilo de vida podem desencadear eventos hipoglicémicos. Em pessoas normais, quando a glicemia cai abaixo de 5 mmol/ml, os reflexos fisiológicos, tais como uma elevada secreção glucagonal elevarão a glicemia, mas a progressão do T2DM prejudicou o mecanismo de protecção dos reflexos da resposta dos pacientes à hipoglicemia. A terapia hipoglicémica cada vez mais intensiva aumenta ainda mais o risco de hipoglicemia em pacientes com T2DM.
A incidência de eventos hipoglicémicos está positivamente associada à mortalidade e ao risco cardiovascular em pacientes com T2DM. A maior incidência de eventos hipoglicémicos no grupo de glucose-baixamento intensivo no estudo ACCORD, que atingiu níveis mais baixos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) mas aumentou a mortalidade, pode ter contribuído para este resultado. Por outro lado, o medo de eventos hipoglicémicos pode reduzir grandemente a adesão dos pacientes à terapia com glucose-lowering e tornar mais difícil atingir o objectivo de glucose-lowering.
Pelas razões acima referidas, os eventos hipoglicémicos constituem um obstáculo ao tratamento do T2DM. À medida que a doença do paciente progride, o índice glicémico piora, a intensidade da terapia com glucose-lowering aumenta gradualmente, e a complacência glucose-lowering e o risco de hipoglicemia tornam-se um par cada vez mais proeminente de conflitos no tratamento do T2DM.
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Pode ser melhorada simultaneamente a secreção insuficiente de insulina e a resistência à insulina?
Suficiente secreção de insulina e resistência à insulina são duas alterações fisiopatológicas básicas na patogénese do T2DM. Nos doentes obesos com T2DM, a resistência à insulina causa uma deficiência relativa de insulina e o feedback aumenta a secreção de insulina das células de β, aumentando assim a sua carga e causando o declínio da função das células de β ao longo do tempo. Em contraste, em doentes não obesos com T2DM, a insuficiência absoluta de secreção de insulina é provavelmente o factor inicial para o desenvolvimento do T2DM.
>br /> Entre os actuais medicamentos hipoglicémicos, metformina e tiazolidinadiones (TZD) podem melhorar a resistência à insulina mas não têm efeito significativo na secreção de insulina, enquanto os agentes insulinotrópicos (tais como sulfonilureias e glinídeos) e a insulina exógena podem suplementar a deficiência de secreção endógena de insulina, mas não têm melhoria significativa na resistência à insulina. Para a maioria dos T2DM, a resistência e deficiência de insulina coexistem frequentemente, e devido à falta de medicamentos que possam melhorar ambas as condições patológicas, os pacientes T2DM necessitam frequentemente de terapia combinada para alcançar a redução da glicose, o que aumenta grandemente a complexidade e a dificuldade do tratamento.
Enterostatina e inibidores DPP-4: o novo amanhecer do tratamento T2DM A procura de fármacos com baixo teor de glucose que protejam as células β e que sejam largamente livres de hipoglicemia e possam melhorar tanto a insuficiência de insulina como a resistência à insulina tem sido um objectivo perseguido pela comunidade de endocrinologia durante muitos anos. Nos anos 80, estudos fisiológicos descobriram que a administração oral de glucose poderia causar mais libertação de insulina do que a infusão intravenosa, sugerindo a existência de algumas substâncias endógenas que poderiam regular a libertação de insulina, e tais substâncias só promovem a secreção de insulina após o consumo de glucose. Estudos subsequentes revelaram que esta substância dependente do glucosé que promove a libertação de insulina é um tipo de hormona peptídeo produzida pelas células endócrinas do intestino delgado, que foi denominada enteroglucagon pela comunidade endocrinológica. Os principais efeitos fisiológicos do enteroglucagon nos seres humanos incluem o peptídeo tipo glucagon 1 (GLP-1) e o polipéptido insulino-trópico dependente do glucose-dependente (GIP), que é responsável por mais de 60% da secreção total de insulina após as refeições. Estes dois enteroglucagon podem ligar-se a receptores específicos na superfície das células pancreáticas β e muitas outras células para exercer efeitos fisiológicos benéficos para a redução da glicose.
A maior diferença entre enteroglucagon e outras substâncias produtoras de insulina é que aumenta a secreção de insulina apenas a níveis elevados de glicose. Em condições de baixa glucose, o enteroglucagon liga-se a receptores específicos na superfície das células de β, desencadeando apenas uma pequena quantidade de fluxo interno de iões de cálcio e uma libertação de vestígios de insulina. Em contraste, a níveis elevados de glucose, o nível intracelular de ATP em β-células aumentou, o que abriu os canais de potássio dependentes de ATP, atrasou a repolarização celular, prolongou o curso temporal do fluxo interno de iões de cálcio após a ligação do enteroglucagon ao receptor, e aumentou significativamente a libertação de insulina.
Outros estudos mostraram que o enteroglucagon tem o potencial de melhorar o funcionamento da ilhota β-células e reduzir a resistência à insulina. Após receberem a infusão de enteroglucagon durante 6 semanas, os pacientes T2DM que recebem carga de glucose poderiam ter um aumento significativo nos níveis de peptídeo C e um aumento significativo de 77% na sensibilidade à insulina, indicando uma melhoria significativa tanto na função secretora da insulina como no estado de resistência à insulina. Em testes com animais e estudos in vitro, o enteroglucagon também activou a regeneração de células β, manteve a morfologia das células humanas β, e inibiu a apoptose das células β.
Além disso, o enteroglucagon tem uma vasta gama de efeitos extrapancreáticos; a GLP-1 atrasa o esvaziamento gástrico, e após infusão a longo prazo, também actua no centro de alimentação do hipotálamo para aumentar a saciedade, fazendo assim com que os doentes comam menos. Estes efeitos têm também um efeito positivo no controlo do peso corporal e da ingestão calórica em pacientes com T2DM.
Estes efeitos fisiológicos tornam a enterostatina uma substância terapêutica atractiva. É concebível que um fármaco que possa efectivamente aumentar os níveis de enteroglucagon no organismo tenha as seguintes propriedades: promover a secreção de insulina apenas durante a hiperglicemia sem causar essencialmente hipoglicemia, reduzir a resistência à insulina enquanto melhora a secreção de insulina, e retardar a progressão do T2DM, protegendo as células beta. Estes efeitos são susceptíveis de ajudar a resolver vários paradoxos de longa data no campo terapêutico do T2DM.
No entanto, o enteroglucagon natural só pode ser administrado por injecção e é rapidamente degradado pela peptidase 4 dipeptidyl (DPP-4), que está amplamente presente nos tecidos, e tem uma meia-vida não superior a alguns minutos no corpo, necessitando de infusão contínua para controlo glicémico.
A indústria farmacêutica encontrou uma saída através do desenvolvimento de medicamentos que inibem a DPP-4 e aumentam o seu nível, atrasando a decomposição do enteroglucagon endógeno. Stagliptin (nome comercial Januvia) é o primeiro inibidor oral de DPP-4 aprovado para o tratamento do T2DM a nível mundial. Em vários estudos clínicos, a selegilina demonstrou uma eficácia hipoglicémica definitiva com pouco risco de hipoglicemia e uma melhoria significativa na função das células beta de ilhotas, confirmando pressupostos anteriores sobre as propriedades dos inibidores de DPP-4. Um grande número de estudos clínicos continua a validar os benefícios da selegilina em termos de eficácia, segurança e eventos de eventos de desvalorização do glucose-baixo glucose-baixo. É previsível que os inibidores de DPP-4, representados pela selegilina, venham a desempenhar um papel significativo no futuro tratamento do T2DM e a preencher as lacunas nas ferramentas terapêuticas existentes.