Tratamento do cancro do pulmão.
(I) Princípios de tratamento
Deve ser adoptado o princípio de combinar tratamento multidisciplinar abrangente e tratamento individualizado, ou seja o modo de tratamento abrangente multidisciplinar deve ser adoptado de acordo com a condição do organismo do paciente, tipo histológico patológico e tipagem molecular do tumor, âmbito de invasão e tendência de desenvolvimento, e a cirurgia, quimioterapia, radioterapia e terapia molecular orientada deve ser aplicada de forma planeada e razoável, de modo a maximizar o tempo de sobrevivência do paciente, melhorar a taxa de sobrevivência, controlar o tumor O objectivo é maximizar o tempo de sobrevivência, melhorar a taxa de sobrevivência, controlar a progressão do tumor e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
(B) Tratamento cirúrgico
1. Princípios do tratamento cirúrgico: a pneumonectomia anatómica é o principal tratamento para o cancro do pulmão em fase inicial e é também um método importante para a cura clínica do cancro do pulmão. A cirurgia do cancro do pulmão divide-se em ressecção completa, ressecção incompleta e ressecção indeterminada. Devemos lutar por uma ressecção completa para conseguir a remoção completa do tumor, reduzir a metástase e a recorrência, e realizar um estadiamento patológico preciso do TNM e um estadiamento patológico molecular para orientar um tratamento pós-operatório abrangente. Os seguintes princípios cirúrgicos devem ser observados para o cancro do pulmão cirurgicamente ressecável.
(1) O planeamento abrangente do tratamento e a imagiologia necessária (estadiamento clínico, especialmente o estadiamento N preciso) devem ser completados antes do tratamento cirúrgico. Uma avaliação adequada determina a possibilidade de ressecção cirúrgica e desenvolve o plano cirúrgico.
(2) A ressecção completa do tumor e dos gânglios linfáticos regionais deve ser conseguida sempre que possível, preservando ao mesmo tempo o máximo possível de tecido pulmonar normal funcional.
(3) A cirurgia toracoscópica video-assistida (VATS) é uma técnica cirúrgica torácica minimamente invasiva bem estabelecida nos últimos anos, e a VATS e outros métodos minimamente invasivos são recomendados na ausência de contra-indicações à cirurgia.
(4) A pneumonectomia anatómica (lobectomia, lobectomia brônquica e da manga vascular ou pneumonectomia total) é viável dependendo do estado físico do paciente. Se a condição física não o permitir, realiza-se a ressecção sublobar, da qual a ressecção anatómica segmentar do pulmão é preferível e a ressecção em cunha também é viável.
(5) Indicações para a ressecção anatómica segmentar do pulmão ou ressecção do pulmão em cunha são.
(i) Pacientes com idade avançada ou função pulmonar baixa, ou em maior risco de lobectomia;
(2) Descobertas de TC de lesões periféricas intrapulmonares (definidas como as localizadas no 1/3 lateral do parênquima pulmonar) com um diâmetro da lesão ≤2 cm e uma das seguintes características: adenocarcinoma patologicamente confirmado; seguimento de TC de mais de 1 ano com elevada suspeita de carcinoma; descobertas de TC de um componente sólido ≤50% da sombra de vidro moído.
(iii) Excisão do tecido pulmonar com uma margem de corte ≥ a 2 cm da margem da lesão ou com uma distância da margem de corte ≥ diâmetro da lesão e uma margem de corte negativa em patologia rápida intra-operatória;
④Systematic amostragem de gânglios linfáticos hilares e mediastinais deve ser realizada antes de se decidir pela subobectomia. Actualmente, a ressecção sublobar para cancro do pulmão em fase inicial ainda se encontra na fase de investigação clínica, e a participação na investigação clínica é encorajada, não podendo ser promovida como um procedimento padrão.
(6) Para além da ressecção completa da lesão primária, a ressecção sistemática de todos os grupos de linfonodos hilares e mediastinais (linfonodos N1 e N2) deve ser realizada rotineiramente para a ressecção completa (cirurgia R0), e os locais devem ser marcados para exame patológico. Pelo menos 3 áreas de drenagem mediastinal (estações N2) devem ser limpas ou amostradas para os gânglios linfáticos, assegurando a ressecção dos gânglios linfáticos na sua totalidade tanto quanto possível. Recomenda-se que os gânglios linfáticos do tórax direito sejam removidos nas seguintes áreas: 2R, 3a, 3p, 4R, 7-9 grupos de gânglios linfáticos e tecido mole circundante, e os gânglios linfáticos do tórax esquerdo devem ser removidos nas seguintes áreas: 4L, 5-9 grupos de gânglios linfáticos e tecido mole circundante.
(7) Normalmente, as veias e artérias pulmonares devem ser tratadas sequencialmente intra-operatoriamente, e os brônquios devem ser tratados por último, ou a ordem de tratamento deve ser decidida de acordo com a situação intra-operatória real.
(8) A lobectomia da manga brônquica é a extensão da ressecção realizada para preservar tanto tecido pulmonar e função pulmonar quanto possível sob a condição de exame patológico rápido intra-operatório para assegurar margens negativas (incluindo dissecção brônquica, artéria pulmonar ou venosa), e a qualidade de vida pós-operatória é melhor do que a dos pacientes submetidos a pneumonectomia total.
(9) Para pacientes com recorrência ou metástase pulmonar isolada 6 meses após a ressecção completa do cancro do pulmão, a ressecção do pulmão residual lateral recorrente ou metástase pulmonar é viável se a metástase extra-pulmonar distante e a função cardiopulmonar e outras condições orgânicas o permitirem.
(10) Os pacientes com NSCLC de fase I e II cuja função cardiopulmonar seja avaliada como inoperante podem optar por radioterapia radical, terapia de ablação por radiofrequência e terapia medicamentosa.
2. Indicações para cirurgia: fase I, II e alguma fase IIIA (T1-2N2M0; T3N1-2M0; T4N0-1M0 completamente ressecáveis) NSCLC e SCLC fase I (T1-2N0M0). Alguns NSCLC de fase IV com metástase pulmonar contralateral solitária e cérebro solitário ou metástase adrenal Intrapulmonar com elevada suspeita clínica de cancro do pulmão, que não pode ser diagnosticado qualitativamente por vários exames, podem ser cirurgicamente explorados.
3. Contra-indicações à cirurgia: aqueles com mau estado geral e funções orgânicas importantes como o coração, pulmão, fígado e rim não podem tolerar a cirurgia. A maior parte da fase IV, a maior parte da fase IIIB e algumas da fase IIIA NSCLC com diagnóstico claro.
(C) Radioterapia
A radioterapia para o cancro do pulmão inclui radioterapia radical, radioterapia paliativa, radioterapia adjuvante e radioterapia profiláctica, etc.
1.Principles de radioterapia.
(1) A radioterapia radical é aplicável a pacientes com pontuação de estado funcional de Karnofsky ≥ 70, incluindo NSCLC em fase inicial, NSCLC localmente avançado não previsível e SCLC em fase limitada, inoperáveis devido a factores médicos ou (e) pessoais.
(2) A radioterapia paliativa é indicada para a redução dos sintomas tanto para focos primários como metastáticos de cancro do pulmão avançado. Para pacientes com metástases cerebrais únicas ressecadas cirurgicamente em NSCLC, pode ser realizada radioterapia pós-operatória de cérebro inteiro e radioterapia torácica para SCLC de fase extensiva.
(3) A radioterapia adjuvante é indicada para pacientes com radioterapia pré-operatória, margens positivas de radioterapia pós-operatória (R1 e R2); pacientes com exploração cirúrgica inadequada ou com margens cirúrgicas próximas; e para pacientes com pN2 pós-operatório positivo, é encorajada a participação em estudos clínicos de radioterapia pós-operatória.
(4) A concepção da radioterapia pós-operatória deve referir-se ao relatório de patologia cirúrgica e aos registos cirúrgicos do paciente.
(5) A radioterapia profiláctica deve ser aplicada à radioterapia do cérebro inteiro para pacientes com SCLC com terapia sistémica eficaz.
(6) O âmbito da radioterapia simultânea: para pacientes inoperáveis das fases IIIA e IIIB, os regimes de radioterapia simultânea recomendados são o regime EP (glicosídeos peguilados + cisplatina), o regime NP (vincristina + cisplatina) e o regime contendo paclitaxel. Se o paciente não puder tolerar, a radioterapia sequencial pode ser administrada.
(7) Os doentes que recebem radioterapia têm efeitos secundários potenciais acrescidos e devem ser informados antes do tratamento. A radioterapia deve ser concebida e ministrada com atenção à protecção do pulmão, coração, esófago e medula espinal. A interrupção não planeada da radioterapia devido a uma gestão inadequada dos efeitos secundários tóxicos deve ser evitada, tanto quanto possível, durante o tratamento.
(8) Devem ser utilizadas técnicas avançadas de radioterapia, tais como radioterapia em conformidade 3D, radioterapia de intensidade modulada ou radioterapia guiada por imagem, e recomenda-se a radioterapia de corpo estereotáxico (SBRT) sob excelente tecnologia radiofísica.
(9) Recomenda-se a localização melhorada de CT ou localização de PET-CT para delineamento da área alvo de radioterapia. A área alvo do tumor pode ser delineada na imagem de localização melhorada de CT, referindo-se à bio-imagem do tumor de PET-CT.
(10) Os pacientes que recebem radioterapia ou radiochemoterapia devem receber acompanhamento adequado e tratamento de apoio durante o intervalo do tratamento.
2. Indicações para radioterapia para NSCLC: A radioterapia pode ser utilizada para o tratamento radical de pacientes NSCLC em fase inicial que não podem ser tratados cirurgicamente devido a razões médicas, tratamento adjuvante pré-operatório e pós-operatório para pacientes operáveis, tratamento local para pacientes com lesões localmente avançadas não previsíveis e tratamento paliativo importante para pacientes com doença incurável avançada.
Quando pacientes com NSCLC de fase I são medicamente impróprios para cirurgia ou cirurgia de recusa, a radioterapia fraccionada grande é um tratamento radical eficaz e a SBRT é recomendada. A dose tolerada de radioterapia para tecidos ameaçadores de órgãos como a medula espinal, esófago, traqueia, coração, parede torácica e plexo braquial deve ser avaliada com a devida consideração e cuidado.
Para pacientes com NSCLC tratados cirurgicamente com margens cirúrgicas pós-operatórias negativas e gânglios linfáticos mediastinais positivos (fase pN2), além da quimioterapia habitual adjuvante pós-operatória, recomenda-se a adição de radioterapia pós-operatória, com uma sequência sugerida de quimioterapia seguida de radioterapia sequencial. Para tumores em fase pN2 com margens positivas, recomenda-se a quimioterapia simultânea pós-operatória se o paciente for fisicamente capaz de o fazer. Para pacientes com margens positivas, a radioterapia deve ser iniciada o mais cedo possível.
Para pacientes com NSCLC de fase II-III que não possam ser operados por razões médicas, deve ser administrada radioterapia conforme combinada com quimioterapia simultânea, se fisicamente possível. Para pacientes com promessa clínica, a radioterapia ou radioterapia simultânea deve ser administrada com um plano de radioterapia mais conformista e terapia de apoio mais agressiva para minimizar as interrupções na duração do tratamento ou redução da dose de tratamento.
Para pacientes com NSCLC de fase IV com metástases extensivas, alguns pacientes podem receber radioterapia tanto em locais primários como metastáticos para redução paliativa. Quando os pacientes têm benefícios significativos da terapia sistémica, a técnica SBRT pode ser considerada para tratar focos residuais primários e/ou oligometásticos para potencial efeito curativo.
3. Indicações para radioterapia para SCLC: A radioterapia e quimioterapia combinadas são o tratamento padrão para SCLC de fase limitada. Os pacientes com SCLC de fase limitada são recomendados a submeter-se a quimioterapia sincronizada com tratamento inicial ou 2 ciclos de quimioterapia por indução seguida de quimioterapia sincronizada. Se o paciente não puder tolerar, a quimioradioterapia sequencial também está disponível. Se a doença o permitir, a radioterapia para uma fase limitada do SCLC deve ser iniciada o mais cedo possível e pode ser considerada em conjunto com o primeiro ou segundo ciclo de quimioterapia. Se o risco de lesão pulmonar devido à radioterapia for demasiado elevado devido à dimensão da lesão, a radioterapia simultânea com o terceiro ciclo de quimioterapia também pode ser considerada.
Para pacientes com SCLC extensa, a adição de radioterapia torácica após o controlo de metástases distantes por quimioterapia também pode melhorar a taxa de controlo do tumor e prolongar a sobrevivência.
4. Irradiação profiláctica do cérebro: Para pacientes com SCLC de fase limitada, recomenda-se a irradiação profiláctica do cérebro após remissão completa das lesões intratorácicas, e para pacientes em remissão parcial. Se a quimioterapia for eficaz em SCLC extensiva, a irradiação profilática do cérebro pode também reduzir o risco de metástase cerebral em SCLC. O tempo recomendado para a irradiação profilática do cérebro é de aproximadamente 3 semanas após toda a quimioterapia, precedida por uma ressonância magnética cerebral reforçada para excluir metástases cerebrais, e uma dose de radiação cerebral total de 25 Gy em 10 fracções ao longo de 2 semanas.
A decisão da irradiação profiláctica do cérebro inteiro para SCLC deve ser plenamente discutida por médicos e pacientes, e os prós e os contras devem ser pesados de acordo com a situação de cada paciente.
5. Radioterapia paliativa para pacientes com cancro do pulmão avançado: O principal objectivo da radioterapia paliativa para pacientes com cancro do pulmão avançado é abordar os sintomas de compressão local devido a focos primários ou metástases, dor devido a metástases ósseas, e sintomas neurológicos devido a metástases cerebrais. Para tais pacientes, pode considerar-se a técnica de irradiação por hipo-segmentação para tornar mais conveniente aos pacientes a obtenção de tratamento e, ao mesmo tempo, aliviar os sintomas mais rapidamente.
6.Effectiveness do tratamento: A avaliação da eficácia da radioterapia é realizada de acordo com os Critérios de Avaliação da Resposta da OMS para Tumores Sólidos (RECIST).
7.Protection: Utilizando técnicas convencionais de radioterapia, deve prestar-se atenção à protecção do pulmão, coração, esófago e medula espinal para evitar graves danos por radiação em órgãos importantes do corpo. As lesões pulmonares agudas por radiação devem referir-se ao padrão de classificação das lesões agudas por radiação do Grupo Internacional Colaborativo em Radioterapia para Oncologia.
(IV) Tratamento com fármacos
A terapia com medicamentos para o cancro do pulmão inclui a quimioterapia e a terapia molecular orientada. A quimioterapia divide-se em quimioterapia paliativa, quimioterapia adjuvante e quimioterapia neoadjuvante, que deve ser realizada sob a liderança de oncologistas médicos com rigoroso controlo sobre as indicações de tratamento. A quimioterapia deve considerar plenamente a condição e o estado físico do paciente, avaliar o possível benefício do paciente e a sua capacidade de tolerar o tratamento, avaliar a eficácia de forma atempada, acompanhar de perto e prevenir e tratar eficazmente as reacções adversas.
As indicações para a quimioterapia são: pontuação de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 e tolerabilidade da quimioterapia em função de órgãos vitais, com um relaxamento da pontuação PS a 3 para SCLC. Os pacientes são encorajados a participar em ensaios clínicos.
1. Terapia medicamentosa para pacientes com NSCLC avançado.
(1) Terapia com fármacos de primeira linha. O regime de duas drogas contendo platina é o regime padrão de quimioterapia de primeira linha, que pode ser combinado com inibidores endoteliais vasculares para além da quimioterapia; pacientes com mutações sensíveis ao género EGFR ou pacientes com genes de fusão ALK positivos podem seleccionar terapia medicamentosa direccionada de uma forma direccionada. Os agentes terapêuticos actualmente disponíveis são apresentados nas Tabelas 2 e 3.
A terapia de manutenção é uma opção para pacientes que tenham alcançado o controlo da doença (remissão completa, remissão parcial e estável) com terapia de primeira linha. Actualmente, os fármacos com terapia de manutenção baseada em evidências incluem pemetrexed (não-químico) e gemcitabina; os fármacos com terapia de manutenção baseada em evidências com substituição de fármacos incluem pemetrexed (não-químico), e para pacientes com mutações sensíveis à EGFR, inibidor do factor de crescimento epidérmico da tirosina quinase receptora (EGFR). inibidor da tirosinekinase (EGFR-TKI) para terapia de manutenção.
(2) Terapia com medicamentos de segunda linha. Os pacientes com mutações sensíveis à EGFR que não são tratados com EGFR-TKI na terapia de primeira linha e de manutenção devem ser tratados com EGFR-TKI como prioridade na terapia de segunda linha; para pacientes com mutações negativas sensíveis à EGFR, a quimioterapia deve ser considerada como uma prioridade (Tabela 4).
(3) Terapia com fármacos de terceira linha. A EGFR-TKI pode ser escolhida ou participar em ensaios clínicos.
2. Fisioterapia para pacientes com NSCLC localmente avançado que não podem ser ressecados cirurgicamente: recomenda-se a combinação de radioterapia e quimioterapia, e a quimioterapia sincronizada ou sequencial pode ser escolhida de acordo com a situação específica.
3, terapia adjuvante pós-operatória: recomenda-se 4 ciclos de quimioterapia adjuvante pós-operatória para pacientes com NSCLC de fase II-III completamente ressecada com um regime de duas drogas contendo platina. Os pacientes de fase lB com factores de alto risco podem ser considerados para a quimioterapia adjuvante selectiva. Os factores de alto risco incluem má diferenciação, neuroendócrina, (excepto carcinoma neuroendócrino bem diferenciado), invasão vascular, ressecção em cunha, diâmetro do tumor >4 cm, envolvimento pleural sujo, e dissecção inadequada dos gânglios linfáticos. A quimioterapia adjuvante é geralmente iniciada 3 a 4 semanas após a cirurgia, e a condição física do paciente deve ser basicamente normalizada após a cirurgia.
4. Quimioterapia neoadjuvante: Para pacientes com NSCLC estágio III ressecáveis, podem ser seleccionados 2 ciclos de quimioterapia neoadjuvante pré-operatória de curta duração, contendo dois ciclos de quimioterapia. A cirurgia é normalmente realizada 2-4 semanas após a conclusão da quimioterapia.
5. Terapia medicamentosa para pacientes com SCLC: A quimioterapia, cirurgia e radioterapia são recomendadas como a principal terapia combinada para pacientes com SCLC de fase limitada. O regime de quimioterapia de primeira linha é o regime EP ou regime CE (glicosídeos peguilados + carboplatina). A terapia combinada baseada em quimioterapia é recomendada para pacientes com SCLC extensivo. Os regimes de quimioterapia de primeira linha são EP, EC ou lP (cisplatina + irinotecan) ou IC (carboplatina + irinotecan).
Recomenda-se aos doentes com doença progressiva recaída dentro de 3 meses que entrem em ensaios clínicos, e aos doentes com doença recaída dentro de 3-6 meses que sejam tratados com topotecano, irinotecano, gemcitabina ou paclitaxel. Os regimes de quimioterapia comummente utilizados para SCLC são mostrados no Quadro 5.
6. Princípios da quimioterapia.
(1) A quimioterapia está contra-indicada em doentes com uma pontuação de estado funcional de Karnofsky <60 ecog="">2.
(2) Pacientes com leucócitos <3,0×109/L, neutrófilos <1,5×109/L, plaquetas <6×109/L, eritrócitos <2×1012/L, e hemoglobina <8,0 g/dl não devem, em princípio, ser tratados com quimioterapia.
(3) Os doentes com função hepática e renal anormal, índices laboratoriais que excedam duas vezes o limite superior do valor normal, ou aqueles com complicações e infecções graves, febre, ou tendência a sangrar não devem ser tratados com quimioterapia.
(4) No decurso da quimioterapia, se ocorrerem as seguintes condições, deve ser considerada a interrupção ou alteração do regime: se a lesão progredir após 2 ciclos de tratamento, ou se a doença se deteriorar durante o período de repouso do ciclo de quimioterapia, o regime original deve ser interrompido e outros regimes de quimioterapia ou modalidades de tratamento devem ser seleccionados conforme apropriado; se houver uma reacção adversa de grau ≥3 do National Cancer Institute’s Common Adverse Events Evaluation Criteria (versão 4. 0), o que representa uma ameaça significativa à vida do paciente, o medicamento deve ser interrompido e o paciente deve ser tratado. No caso de uma reacção adversa de grau 3 ou superior nos Critérios de Avaliação de Eventos Adversos Comuns do Instituto Nacional do Cancro (versão 4.0), o medicamento deve ser descontinuado e substituído por outro regime no tratamento seguinte.
(5) A padronização e individualização dos protocolos de tratamento deve ser enfatizada. Os princípios e requisitos básicos da quimioterapia devem ser seguidos.
(6) A eficácia da quimioterapia deve ser avaliada de acordo com os critérios RECIST.