A síndrome do ovário policístico (PCOS) é a doença endócrina mais comum nas mulheres em idade reprodutiva e é a principal causa de infertilidade anovulatória. A prevalência é de 5-10% entre as mulheres em idade reprodutiva. As manifestações clínicas são muito diversas, tais como menstruação irregular, hirsutismo, obesidade, hiperlipidemia, hiperandrogenização, folículos císticos, resistência à insulina, e infertilidade, etc. A maioria dos doentes tem apenas algumas destas manifestações, que são altamente heterogéneas, e os critérios de diagnóstico não são uniformes.
A patogénese da PCOS ainda não é clara. A maioria dos estudos sugere que a PCOS é uma desordem metabólica e endócrina envolvendo factores endócrinos, metabólicos, genéticos e imunitários, e a resistência à insulina e a hiperinsulinemia estão intimamente relacionadas com o desenvolvimento da PCOS.
Não existem critérios uniformes para o diagnóstico de PCOS. O diagnóstico de PCOS é baseado em sintomas clínicos, níveis endócrinos do sangue e ultra-sonografia, e os indicadores de diagnóstico incluem: (1) menstruação irregular e distúrbios de ovulação; (2) hiperandrogenemia: testosterona total elevada, testosterona livre ou androstenediona; (3) aumento do volume ovariano no ultra-som, ecogenicidade intersticial reforçada, e numerosos folículos pequenos (≥10, 4-10 mm de diâmetro) sob o envelope ovariano; ( 4) aumento do LH/FSH no sangue. (4) LH/FSH sanguíneo > 2-3, nível E2 igual à fase folicular média; (5) Outros: hirsutismo, acne, obesidade. A hiperinsulinemia não foi incluída no âmbito dos critérios de diagnóstico, mas, nos últimos anos, tem atraído a atenção generalizada. 40% dos pacientes com PCOS têm hiperinsulinemia, portanto, alguns estudiosos defendem a presença de resistência à insulina como um índice de teste de rotina para a PCOS. A maioria dos estudiosos estrangeiros acredita que o diagnóstico de PCOS pode ser feito excluindo a hiperplasia adrenocortical, hiperprolactinemia, doença da tiróide, hiperandrogenemia devido a tumores androgénicos e perturbações da ovulação, independentemente da morfologia dos ovários. Porque a incidência de PCOS na população geral é de 4-7%, enquanto 16%-25% da população normal pode apresentar alterações ovarianas policísticas na ultra-sonografia, mas não apresentam sintomas clínicos tais como distúrbios endócrinos e distúrbios de ovulação, este grupo de pessoas é chamado de alterações ovarianas policísticas (PCO), e é também um grupo de alto risco para OHSS, que deve ser levado a sério quando a ovulação é realizada. O papel do LH e FSH no diagnóstico ainda é controverso, mas acredita-se que a elevação do LH é uma mudança secundária, e que a elevação do LH não afecta a ovulação.
O papel do LH e do FSH no diagnóstico ainda é controverso.
Os objectivos do tratamento PCOS são melhorar a qualidade de vida, restaurar o peso normal, reduzir os níveis de androgénio e a intensidade dos seus efeitos biológicos nos órgãos-alvo, reduzir as concentrações de insulina e melhorar a sensibilidade insulínica nos tecidos periféricos, restaurar o desenvolvimento folicular normal e a ovulação, proteger o endométrio sob o efeito contínuo do estrogénio, reduzir o risco de doença cardiovascular, eliminar os efeitos adversos da hiperinsulinemia no organismo, prevenir.
As medidas de apoio à gravidez para PCOS incluem controlo de peso, modificação do ciclo, tratamento de ovulação, correcção da resistência à insulina, tratamento cirúrgico e técnicas de reprodução assistida. A selecção individualizada de opções de apoio à fertilidade é particularmente importante. Obesidade, níveis elevados de LH, e resistência à insulina em mulheres anovuladoras estão negativamente associados a taxas de gravidez e aumento de abortos espontâneos. Por conseguinte, a perda de peso e o aumento da sensibilidade insulínica durante o período pré-ovulatório estão a ganhar cada vez mais atenção na prática clínica.
I. Tratamento geral
1.Weight redução
Cerca de 50% dos doentes com PCOS são obesos. Para os doentes obesos com PCOS, a redução de peso é o primeiro tratamento. A obesidade pode levar a distúrbios menstruais, infertilidade, aborto espontâneo, má resposta aos medicamentos de ovulação, baixa taxa de concepção tanto do ciclo natural como do ciclo de tratamento da infertilidade, mau resultado da gravidez (alta taxa de aborto espontâneo e malformação congénita), mau estado fetal e diabetes, especialmente quando o índice de massa corporal (IMC) é elevado e a obesidade central é óbvia. O excesso de peso aumenta a secreção de androgénio e insulina e a resistência à insulina, e níveis elevados de insulina e androgénicos levam ainda mais a uma distribuição anormal de gordura. Através de uma dieta pobre em calorias e exercícios que consomem energia, as mulheres estéreis obesas após 6 meses de tratamento para perder 5% ou mais do peso corporal, podem alterar ou reduzir distúrbios menstruais, hirsutismo, acne e outros sintomas, melhorar a taxa de ovulação, taxa de gravidez, resultados da gravidez e indicadores endócrinos, e melhorar a auto-estima da paciente, o que também é muito importante para as pacientes estéreis.
2.Lower Níveis de LH e testosterona
É utilizado um duplo regime de supressão de contraceptivos orais e GnRHa. Os comprimidos contraceptivos orais (OC) podem inibir eficazmente a libertação de Gn da hipófise, o que diminui o LH no organismo e inibe indirectamente a produção de andrógenos nos ovários, enquanto o acetato de ciproterona tem um efeito inibidor directo sobre os andrógenos, resultando numa diminuição mais significativa do LH e andrógenos. O regime de dupla inibição do GnRHa é iniciar o GnRHa nos últimos 5 dias de OC para inibir eficazmente a libertação de Gn pituitária, e reduzir para metade a dose de GnRHa até que o HCG seja injectado ao mesmo tempo que a ovulação com Gn a partir do terceiro dia de menstruação. A inibição rápida e reversível da hipófise pelos antagonistas de GnRH reduz a secreção endógena de LH e FSH, provoca atresia folicular parcial na fase inicial da administração, reduz o número de ovos obtidos, e diminui a qualidade dos ovos e a taxa de implantação devido à exposição precoce dos folículos a concentrações elevadas de LH e E2. Os nossos estudos com animais mostraram que o efeito directo dos antagonistas de GnRH no endométrio, que prejudica a tolerância endometrial, pode também reduzir as taxas de gravidez. A fim de corrigir o efeito de níveis elevados de androgénio na fase folicular inicial de PCOS na qualidade dos ovos, foi recentemente relatado na literatura que o uso de antagonistas de GnRH foi iniciado no segundo dia de menstruação, e depois o tratamento com Gn foi iniciado após a supressão do LH até à maturação folicular e interrupção da IUI, resultando numa elevada taxa de gravidez (44,4%). No entanto, como se trata de uma amostra pequena (9 casos), a sua eficácia e valor de aplicação devem ser confirmados.
3.Insulin redução da resistência (RI)
A resistência à insulina é comum em PCOS, tanto os pacientes obesos como os não obesos com PCOS têm diferentes graus de hiperinsulinemia e resistência à insulina. A hiperinsulinemia em pacientes com PCOS está envolvida na ocorrência de obesidade, e a obesidade irá agravar o grau de resistência à insulina; também conduz a um desenvolvimento folicular prejudicado e promove o desenvolvimento de PCOS. Factores congénitos como a desnutrição durante a vida fetal estão também intimamente relacionados com a hipertrofia adipocitária, e a resistência à insulina no tecido adiposo pode ocorrer antes da resistência à insulina no músculo esquelético. O tratamento para melhorar a sensibilidade insulínica é uma medida chave no tratamento da PCOS. A metformina é actualmente a mais comummente utilizada. A metformina combinada com dieta e exercício é uma forma eficaz e económica de melhorar a sensibilidade insulínica. Reduz os níveis de insulina e testosterona, melhorando a sensibilidade insulínica no fígado. A metformina a longo prazo mais dieta pobre em calorias pode desempenhar um papel muito importante na forma corporal e distribuição de gordura em doentes com PCOS e não-PCOS com obesidade abdominal. Também reduz a incidência de trombofilia familiar, hipofibrinólise familiar, falência recorrente da FIV-ET e aborto espontâneo. Desempenha um papel importante na prevenção da diabetes, dislipidemia e doenças cardiovasculares durante a gravidez e pós-parto. A adição de sensibilizador de insulina à fertilização in vitro reduziu significativamente os níveis de HCG e estradiol, e reduziu a incidência de OHSS durante a ovulação de gonadotropina sem afectar a taxa de produção de óvulos. A metformina é necessária para o tratamento da infertilidade em PCOS com resistência à insulina e tem uma eficácia segura e fiável. A Vindia melhora selectivamente ou imita parcialmente algumas funções da insulina, melhora a IR, diminui os níveis de insulina, diminui os níveis de androgénio no corpo, melhora a taxa de sucesso da ovulação natural e da ovulação CC em doentes com PCOS, melhorando assim as desordens menstruais, aumentando a possibilidade de gravidez e reduzindo a taxa de aborto espontâneo precoce, pelo que pode ser combinada com a metformina para tratar a resistência à insulina em PCOS.
Terapia de promoção da ovulação para doentes com PCOS
A primeira escolha de fármaco que promove a ovulação para mulheres inférteis com PCOS é o CC, com uma taxa de ovulação >80% e uma taxa de gravidez acumulada de 30%-50% após 4-6 ciclos de tratamento. As complicações mais graves e comuns da ovulação de Gn em pacientes com PCOS são As complicações mais graves e comuns da ovulação de Gn em pacientes com PCOS são OHSS e gravidezes múltiplas, ou hiporesponsividade ovariana em PCOS devido a distúrbios endócrinos complexos e possíveis polimorfismos do gene FSH. (1) Gn incontrolável: o Gn necessário para o desenvolvimento folicular varia muito, quer isto se deva a alterações polimórficas no receptor FSH em pacientes com PCOS, resultando numa sensibilidade alterada à estimulação exógena de FSH ainda não confirmada; (2) OHSS incontrolável: uma vez que o limiar de dominância folicular individual e o desenvolvimento folicular em grupo estão bastante próximos, uma vez iniciado o desenvolvimento folicular, um grande número de folículos cresce frequentemente de forma explosiva e o nível de E2 aumenta acentuadamente. (3) baixa tendência de resposta: o Gn exógeno não atinge o limiar de crescimento folicular, os folículos deixam de crescer, ou mesmo atresia, o que pode levar a hemorragia endometrial; (4) tempo incontrolável de recuperação dos ovos e qualidade dos ovos prejudicada. Devido à natureza especial da promoção da ovulação em doentes com PCOS, os medicamentos ovulatórios podem causar o crescimento dos folículos em lotes, resultando na sobrematuridade e degeneração de alguns folículos e imaturidade de alguns folículos que são difíceis de recuperar, bem como na diminuição da taxa de aquisição de óvulos e na deterioração da qualidade dos óvulos devido à exposição a longo prazo a um ambiente de androgénio elevado, na diminuição da taxa de fertilização e na taxa de ciclo de gravidez, e no aumento da taxa de aborto espontâneo.
Tratamento cirúrgico de PCOS
(i) Ressecção da cunha do ovário e perfuração laparoscópica
O tratamento cirúrgico da síndrome do ovário policístico começou em 1935, quando foi encontrada ovulação após biopsia dos ovários, e a ressecção em cunha dos ovários foi o único tratamento para a síndrome do ovário policístico anovulatório até ao advento do clomifeno em 1961. Após o advento dos medicamentos promotores da ovulação, o uso da ressecção em cunha diminuiu e está agora a ser substituído por cirurgia laparoscópica. Esta última é principalmente a electrocauterização laparoscópica, perfuração multiponto ou perfuração por laser. Sob laparoscopia, o ovário é fixado adequadamente, e são feitos 4-20 orifícios de 2-4 mm de diâmetro e 3-5 mm de penetração cortical na superfície ovariana com uma agulha de electrocoagulação monopolar perpendicular à superfície ovariana ou com um laser dirigido à superfície ovariana, dependendo do tamanho do ovário, com a potência e o tempo de trabalho ajustados. Durante a operação, os ovários são lavados e toma-se o cuidado de não danificar as estruturas próximas do hilo ovariano e, mais importante, de não danificar os vasos sanguíneos do tracto ovariano, o que pode afectar o fornecimento de sangue aos ovários. As medidas para evitar aderências podem ser utilizadas conforme apropriado. Monitorização pós-operatória da ovulação. O mecanismo de tratamento cirúrgico da síndrome do ovário policístico é complexo e ainda não está claro. Pode estar relacionado com uma redução do tamanho do ovário aumentado, uma redução da secreção de hormonas anormais tais como andrógenos, uma redução da secreção de hormonas inibitórias tais como a inibição, um aumento da sensibilidade às gonadotropinas, uma libertação de factores de crescimento induzidos por trauma que amplificam o efeito da FSH ou a destruição de folículos antigos para permitir o crescimento de novos. Além disso, a cirurgia também afecta a regulação do feedback entre o ovário e a glândula pituitária: a cirurgia num ovário pode restaurar a ovulação ao ovário oposto, frequentemente antes do lado operado. Há uma grande variação na eficácia relatada. A ovulação recomeça após a cirurgia em 50% a 90% dos pacientes. Foram relatadas taxas de gravidez pós-operatória de 40% e até 70%. A duração da eficácia cirúrgica é controversa, com alguns dados a sugerir que a ovulação recomeça apenas alguns meses a seis meses após a cirurgia laparoscópica. O tratamento cirúrgico é mais adequado para pacientes com níveis elevados de LH e não é recomendado como prioridade para PCOS obesos e insulino-resistentes. Estudos demonstraram que o tratamento cirúrgico não altera a resistência insulínica. Alguns dados sugerem que em pacientes com PCOS resistente a clomifeno, o tratamento cirúrgico tem uma eficácia semelhante à gonadotropina, e a escolha entre as duas abordagens ainda está aberta a discussão. Certamente, a incidência reduzida de OHSS em comparação com as gonadotrofinas, a ausência de monitorização frequente por ultra-sons, o benefício para os pacientes em áreas remotas, e a menor taxa de nascimentos múltiplos, reduzindo assim os problemas maternos e infantis em obstetrícia, são certamente aspectos favoráveis do tratamento cirúrgico. Os efeitos secundários da abordagem cirúrgica incluem os riscos gerais cirúrgicos e anestésicos, bem como os riscos da cirurgia laparoscópica. Além disso, podem ocorrer aderências ovarianas e pélvicas e foram relatados casos de falha ovariana prematura. Outra preocupação é se os danos no epitélio ovariano podem levar a um aumento da incidência de neoplasia epitelial ovariana, que precisa de ser observada numa grande amostra ao longo do tempo. Por conseguinte, o tratamento cirúrgico da síndrome do ovário policístico anovulatório deve ser considerado nos casos em que o tratamento farmacológico não é eficaz.
(B) Estudo clínico da aspiração folicular imatura sob ultra-sons no tratamento da infertilidade de PCOS
O Gn pode facilmente levar à ressecção cirúrgica dos ovários por cunha pode não só causar aderências pélvicas e infertilidade refratária, mas também pode causar danos irreversíveis à função ovariana. A fertilização in vitro pode resolver a maioria dos problemas de fertilidade dos PCOS, mas o custo é elevado. Por conseguinte, as estratégias e medidas de gestão clínica para pacientes com PCOS têm recebido uma atenção crescente no campo da endocrinologia reprodutiva. Nos últimos anos, temos tentado a aspiração folicular transvaginal imatura por ultra-sons para o tratamento de pacientes com infertilidade PCOS moderada a grave. O objectivo era reduzir o número de folículos sinusais nos ovários de pacientes com PCOS, melhorar o estado endócrino e a resposta aos medicamentos ovulatórios, reduzir o risco de OHSS, e investigar a eficácia e viabilidade da aspiração folicular transvaginal imatura no tratamento clínico. Em comparação com a cirurgia laparoscópica, a técnica de punção folicular transvaginal imatura é transvaginal, o que é menos traumático e menos arriscado.
O papel da tecnologia reprodutiva assistida no tratamento da infertilidade em pacientes com PCOS
(i) IVF/ ICSI-ET
Para pacientes com PCOS que têm ovulação mas não têm gravidez após mais de 6 meses de ciclos ovulatórios normais, ou pacientes que não têm ovulação com múltiplos fármacos e terapia adjuvante e estão à espera urgente de uma gravidez, a tecnologia de reprodução assistida por transferência de embriões pode ser escolhida. Para pacientes com PCOS refractários, IVF2ET é uma opção de tratamento eficaz. No entanto, a hiperandrogenemia e a resistência à insulina em PCOS causam múltiplas disfunções dos sistemas reprodutivo e endócrino, tornando os pacientes com PCOS propensos a elevada resposta de Gn durante o tratamento IVF, resultando numa contagem excessiva de folículos e elevado E2 sanguíneo, o que aumenta a incidência de OHSS, e o elevado nível de LH diminui a qualidade dos oócitos e a taxa de fertilização. Estes fazem dos doentes com PCOS uma dificuldade relativa no tratamento de fertilização in vitro.
Os pacientes com PCOS são extremamente sensíveis à estimulação exógena das gonadotrofinas e têm uma elevada incidência de OHSS durante a reprodução assistida. A maturação in vitro de oócitos imaturos (IVM) foi utilizada pela primeira vez em 1994 para obter uma gravidez em doentes com PCOS.
(ii) Cultura in vitro de ovos imaturos (IVM)
Vários estudos confirmaram que os folículos em doentes com PCOS não são completamente apoptóticos e atrevidos, mas estão numa fase estagnada de crescimento e podem continuar a crescer após a remoção do ambiente local anormal e a adição de gonadotropinas. Em 1994, Trounson et al. relataram pela primeira vez um caso de gravidez bem sucedida num doente com PCOS usando IVM, e na década seguinte, vários centros na China e no estrangeiro conduziram este estudo com bons resultados. A própria técnica da IVM tem as vantagens de ser barata, evitando os efeitos secundários associados ao uso de grandes quantidades de medicamentos superovulatórios, e prevenindo a ocorrência de OHSS.
No futuro, a PCOS continuará a ser uma questão clínica quente durante bastante tempo, e muitos problemas práticos precisam de ser resolvidos, tais como o desenvolvimento de critérios de diagnóstico adequados para a população nacional, estudos epidemiológicos da população relacionados, e a exploração de novas técnicas de reprodução assistida para a PCOS.