Os stents ureterais são a ferramenta mais utilizada no tratamento de várias condições urológicas benignas e malignas. No entanto, a utilização de stents está frequentemente associada a complicações como a formação de crostas, infeção, dor, desconforto pós-colocação, deslocação ou falha do stent. Estas complicações podem afetar grandemente o resultado da doença e a qualidade de vida do doente. Nos últimos anos, registaram-se avanços significativos no estudo dos stents farmacológicos e dos stents naturalmente degradáveis, e novas técnicas de engenharia continuam a ser aplicadas a estes estudos. Uma revisão relevante que resume as complicações associadas aos stents ureterais, destacando os novos desenvolvimentos na gestão destes problemas nos últimos anos e as questões actuais, foi escrita por Dirk et al da Universidade de Columbia, EUA, e foi recentemente publicada na Nature Reviews Urology em 23 de dezembro de 2014. Introdução O stent ureteral duplo J atual foi descrito pela primeira vez por Finney et al. em 1978 e, desde então, o stent ureteral tornou-se um procedimento de rotina em urologia. Os stents ureterais são utilizados principalmente como adjuvantes na urolitíase para aliviar várias obstruções benignas e malignas, promover a recuperação ureteral e tratar o extravasamento urinário. Além disso, a colocação pré-operatória de stent ureteral facilita a determinação intra-operatória da posição ureteral. No entanto, apesar da utilização generalizada de stents ureterais, existem preocupações relativamente às suas numerosas complicações. As complicações mais comuns são a infeção, a formação de crostas na pele e o desconforto pós-colocação. Uma compreensão aprofundada destas complicações requer um estudo do desenho da endoprótese e da forma de melhorar a sua utilização clínica. Complicações relacionadas com o stent 1. Desconforto pós-stent A complicação mais comum do stent, tanto agudo como crónico, é o desconforto associado ao stent. Para compreender melhor esta questão, Joshi e colegas conceberam o Ureteral Stent Symptom Questionnaire (USSQ) para quantificar o desconforto pós-stent em doentes com urolitíase e obstrução benigna. O questionário abrange seis problemas de saúde principais associados à colocação de stent, incluindo sintomas do trato urinário, dor somática, saúde geral, desempenho profissional, saúde sexual e uma série de outros problemas. Este estudo é o primeiro a avaliar a gama de problemas de desconforto pós-stent e fornece uma escala normalizada. O estudo mostrou que mais de 80% dos pacientes com colocação de stent benigno apresentavam sintomas miccionais irritativos, dor e desconforto. Este desconforto não se limitava aos sintomas do trato urinário, mas incluía também todo o tronco, o que afectava grandemente a função diária. Num estudo posterior, o USSQ avaliou a posição do anel distal do stent na bexiga em relação ao desconforto pós-colocação e concluiu que, após 7 e 28 dias da colocação, os doentes cujo anel distal do stent atravessava a linha média da bexiga apresentavam mais problemas no USSQ. Um ensaio aleatório subsequente que analisou a posição do anel distal do stent mostrou que os stents demasiado longos na bexiga podem causar dificuldades urinárias graves, urgência urinária e ter um maior impacto na qualidade de vida. A dor é exacerbada durante o esvaziamento e pode irradiar para o tronco ipsilateral, o que pode ser secundário ao refluxo da pressão ureteral e ao movimento do stent. Estudos anteriores demonstraram que as endopróteses podem deslocar-se até 2 cm durante as actividades diárias, causando irritação física do ureter, levando à inflamação do epitélio uretral da bexiga e do rim onde se encontra o anel da endoprótese, podendo assim causar dor e desconforto adicionais. A investigação futura deve centrar-se na conceção do stent e na escolha dos biomateriais, que podem reduzir a irritação nos casos em que o movimento do stent é inevitável. 2. perda do peristaltismo ureteral Atualmente, acredita-se que os stents podem afetar o peristaltismo ureteral induzindo um peristaltismo excessivo durante um período de tempo. Durante um curto período de tempo após a colocação do stent, o ureter irá mover-se excessivamente para limpar o stent (devido à obstrução parcial) e, eventualmente, o peristaltismo desaparece. Não é claro se este estado de desaparecimento peristáltico está associado a dor e desconforto, mas foi sugerido que o trato urinário abranda o processo de esvaziamento como resultado, o que também pode explicar o ligeiro derrame pélvico ipsilateral que ocorre após a colocação da sonda. Curiosamente, a dor e os sintomas urinários dos doentes são significativamente reduzidos com a utilização de alfa-bloqueadores selectivos, como a tamsulosina, que inibe a constrição ureteral e reduz o pico da pressão sistólica ureteral. Da mesma forma, a alfuzosina melhora significativamente os sintomas do trato urinário e a dor somática, particularmente na micção e na dor somática ipsilateral. Não é claro se esta redução dos sintomas se deve à perda de peristaltismo devido à inibição da contração ureteral pelos alfa-bloqueadores ou à recuperação do peristaltismo após a atenuação de um estado de contração sustentada do músculo liso ureteral causada pela colocação do stent. Se esta última hipótese estiver correcta, então a manutenção do peristaltismo ureteral após a colocação da endoprótese é benéfica e pode reduzir o derrame pélvico causado pela perda prévia de peristaltismo. São necessários estudos futuros para compreender melhor se a perda do peristaltismo ureteral é um resultado benéfico da colocação do stent e se a manutenção do peristaltismo melhora a função global do stent. Deslocação da endoprótese A deslocação da endoprótese, particularmente a deslocação e descolamento da extremidade, não é invulgar. Vários factores estão envolvidos neste processo, incluindo o comprimento, o material e o diâmetro do stent. Foi demonstrado que os stents de silicone com um diâmetro de 4,8 Fr têm maior probabilidade de migrar distalmente do que os stents de poliuretano com um diâmetro de 6 Fr. Os factores relacionados com o doente são o tempo de implantação do stent e o movimento dos rins com a respiração, mas estes factores ainda têm de ser estudados com mais profundidade. Embora o comprimento adequado do stent seja determinado pela altura do paciente, estudos demonstraram que uma distância mais aplicável entre o ureter e a junção da pelve renal e da bexiga reduz a frequência de deslocamento distal. A deslocação distal do stent pode anular os benefícios da colocação do stent e exacerbar os sintomas relacionados com o stent. No entanto, isto pode ser facilmente ajustado por cistoscopia. O que constitui um desafio é a deslocação proximal do stent, menos comum, cuja incidência foi descrita como sendo de 1-4,2%. A gestão da deslocação proximal do stent requer a remoção retrógrada do stent através de ureteroscopia. Quando a extremidade distal do stent está abaixo da borda pélvica, a remoção do stent usando uma cesta de recuperação ou cateter Fogarty tem uma taxa de sucesso de >90%. Os casos especiais de deslocação proximal incluem a deslocação proximal do stent acima do rebordo pélvico, acima do segmento estenótico ou reparação cirúrgica recente. Nestes casos, a abordagem percutânea tem uma taxa de sucesso mais elevada. 4. infeção do trato urinário A colonização bacteriana dos stents ureterais é um problema significativo, com taxas de colonização de 42-90%. Embora as bactérias possam interagir e aderir à superfície nua do stent, esta interação direta não parece ser o principal mecanismo de adesão e colonização bacteriana. Estudos recentes demonstraram que as membranas urinárias condicionadas podem alterar as propriedades físicas da superfície do suporte. As bactérias expressam uma proteína chamada adesina, que reconhece e adere a proteínas que formam um componente importante do biofilme urinário. Em 2013, Elwood et al. testaram esta hipótese, não encontrando qualquer diferença na adesão e colonização por Escherichia coli e Staphylococcus spp. quando os suportes que continham membranas condicionadas foram comparados com os que não continham. As suas conclusões refutam a hipótese de que as membranas urinárias condicionadas aumentam a adesão e a colonização bacterianas e sugerem que a prevenção da deposição destas membranas não inibe a adesão e a colonização bacterianas, uma vez que as bactérias parecem atuar apenas na superfície nua do andaime. Curiosamente, apesar de uma incidência de 90% de colonização bacteriana do stent, apenas uma pequena proporção de doentes com culturas positivas do stent desenvolve infecções sintomáticas do trato urinário. A incidência de infecções do trato urinário aumentou quando os stents foram deixados no local durante mais de 90 dias. Num estudo contínuo de 250 pessoas, as culturas de urina antes e depois da colocação e as culturas bacterianas da ponta distal do stent mostraram que a altura da colocação do stent, a doença sistémica, incluindo a nefropatia diabética e a insuficiência renal crónica sem diálise (creatinina no sangue de 200-500 μmol/l) estavam significativamente associadas à bacteriúria e à colonização bacteriana do stent. Considerando o aumento do risco de infecções do trato urinário, os autores recomendam uma duração mais curta da colocação do stent e uma terapia antimicrobiana profilática para os doentes de alto risco. No entanto, a este respeito, é importante considerar que os doentes com doença sistémica correm um risco muito maior de serem portadores de estirpes resistentes a antibióticos devido à sua terapêutica antimicrobiana prévia. Por conseguinte, os regimes de profilaxia antibiótica eficazes têm de ser específicos para cada doente e têm de considerar cuidadosamente o historial de medicação do doente e a utilização anterior de antibióticos. Atualmente, a cultura de urina é o método mais utilizado para detetar a colonização bacteriana e o estado de infeção dos stents após a sua colocação. No entanto, uma cultura de urina negativa não significa que o stent esteja livre de colonização, uma vez que a sensibilidade da cultura de urina para detetar a colonização bacteriana em stents é de apenas 21-40%, mas aumenta com a duração da colocação. De facto, a taxa de culturas de urina positivas (apesar das culturas positivas do stent) é relativamente baixa num curto período de tempo após a colocação. Isto sugere que as bactérias que colonizam o stent ainda não infectaram a urina, mas que infectaram o stent durante o processo de colocação do stent. Além disso, a espécie de bactéria na urina é normalmente diferente da espécie encontrada no stent. As espécies de bactérias no stent variaram consoante o segmento em que o stent foi testado. Estes resultados revelam o facto de que, à semelhança do biofilme encontrado nos cateteres de Foley, as membranas encontradas nos stents ureterais são frequentemente compostas por múltiplas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, tornando ineficaz a terapia antibiótica contra uma única cultura de urina. 5. formação de crosta no stent À semelhança da colonização bacteriana, a ocorrência de formação de crosta no stent aumenta com o tempo de colocação. Em doentes com urolitíase com colocação de stent, a incidência de crostas foi de 9,2% para remoção do stent no prazo de 6 semanas, 47,5% para remoção no prazo de 6-12 semanas e até 76,3% para remoção após 12 semanas. Embora o número de crostas pareça ser maior nas porções contorcidas proximal e distal, a porção do ureter dentro do lúmen era geralmente mais clara ou a última a formar crostas. Isto pode dever-se ao efeito de “limpeza” do peristaltismo ureteral, enquanto a porção enrolada da endoprótese está em contacto constante com a urina no rim e na bexiga. O processo de formação de crosta é muito complexo e, embora seja aplicada uma variedade de materiais com diferentes propriedades físicas, nenhum deles pode impedir a deposição de cristais e, em última análise, levar à formação de crosta. De todos os materiais disponíveis, o gel de sílica é o menos suscetível de formar crostas de guano e de hidroxiapatite. É importante notar que a medida em que um material forma uma crosta depende em grande medida do equipamento de ensaio utilizado. Muitas vezes, as características anti-formação de pele dos materiais reivindicadas por algumas empresas baseiam-se apenas em experiências in vitro simples e não descrevem o que acontece a estes materiais nos doentes. Embora os testes in vitro simples possam demonstrar que esses materiais e/ou revestimentos podem resistir à formação de crostas, a elaboração efectiva da sua função em aplicações clínicas só pode basear-se em modelos animais ou ensaios clínicos in vivo relevantes. Embora o mecanismo exato da formação de crosta no stent permaneça pouco claro, a maioria acredita que a formação de crosta é secundária à formação de um biofilme de urina no stent. A formação do biofilme começa quando as proteínas urinárias são adsorvidas electrostaticamente na superfície do biomaterial do stent. Curiosamente, como a formação de crosta não é instantânea, a maioria dos stents desprende o invólucro hidrofílico da superfície pouco tempo após a implantação, e esse invólucro impede a formação de biofilme. Assim, mudanças constantes nas propriedades físicas da superfície do stent são benéficas na prevenção da deposição de biofilme e subsequente formação de crosta. Um estudo mostrou que a composição da crosta do stent era idêntica à composição dos cálculos concomitantes. Isto é evidente na medida em que ambos estão infiltrados na mesma urina e os mesmos componentes são supersaturados para formar cálculos. Não se sabe se os cristais actuam e aderem diretamente ao material do stent, ou se são mais aderentes através da interação com o componente do biofilme. Dois estudos analisaram a composição de biofilmes em superfícies de andaimes com e sem formação de crosta. No total, verificou-se que mais de 300 proteínas estavam presentes na superfície do andaime. A Ig κ, IgH G1, α1 antitripsina, histona H2b e H3a estavam altamente associadas à formação da crosta do andaime, enquanto a uromodulina e a histona H2a estavam menos associadas. Os autores especulam que estas proteínas de carga positiva podem atrair cristais de carga negativa e formar uma casca de pele. Outro estudo sugeriu um mecanismo diferente. O autor detectou que os biofilmes de andaimes contêm proteínas de ligação ao cálcio, como o regulador urinário e a proteína S-100. Estas proteínas permitem que os cristais que contêm cálcio adiram à superfície do andaime. Este estudo também identificou a presença de proteínas do sangue, como a albumina plasmática, a globulina e a fibronectina. Estas proteínas no biofilme do stent podem interagir com a hidroxiapatite através de forças electrostáticas, sugerindo outro mecanismo para a formação de crosta no stent. Mesmo quando os stents são colocados por um período de tempo moderado (menos de 8 semanas), a formação de crosta ainda é comum. A formação severa de crosta aumenta a dificuldade de remoção do stent, potencialmente exigindo múltiplos procedimentos. Para orientar o tratamento das crostas de stent, Acosta-Miranda et al. desenvolveram o sistema de classificação de stent esquecido, formador de crostas e calcificado (FECal) com base na sua experiência clínica com estes problemas. Os stents são classificados de acordo com a área de formação de crosta e cada grau tem um tratamento correspondente. A formação de crosta de grau 1 afecta apenas as convoluções distais do stent, o grau 2 está associado à formação de crosta nas convoluções proximais, o grau 3 inclui a formação de crosta tanto no grau 2 como na porção ureteral do stent, o grau 4 mostra a formação de crosta tanto nas convoluções distais como proximais e o grau 5 mostra a formação de crosta em todo o stent. As crostas de stent de grau 5 estão associadas a uma duração de colocação superior a 2 anos, o que geralmente ocorre em doentes que se esquecem de remover o stent. As crostas de grau 4 e 5 requerem frequentemente múltiplos procedimentos de extração (1,94-2,7). Os autores também observaram que a remoção de cálculos da porção distal do stent antes do tratamento da porção proximal poderia aumentar a taxa de sucesso da extubação. Alguns autores recomendam a realização de nefrogramas pré-operatórios para confirmar a função da unidade renal, uma vez que o tratamento de crostas graves de stent pode exigir ureterectomia e litotripsia vesical aberta em pacientes com função renal deficiente. A colocação prolongada do stent torna inevitável a ocorrência de condições de grau 4 e 5 no sistema de classificação da FECal, o que normalmente ocorre em doentes que se esquecem da altura da extração. Para reduzir a incidência de stents de grau 4 e 5, alguns grupos de investigação recomendaram a utilização de registos electrónicos de stents (ESR) para introduzir informações sobre o stent, incluindo a hora de colocação e a hora prevista de remoção, no registo médico eletrónico (EMR) do doente. O sistema ESR deve alertar o médico antes da hora prevista de remoção, e o médico também deve ser alertado quando uma mudança de stent não é registada no EMR ou quando o registo de remoção é apagado. Este sistema reduziu significativamente a incidência de remoções esquecidas de stents, de 12,5% para 1,5% ao fim de um ano, o que constitui um forte apoio à utilização deste sistema em urologia. Para ultrapassar as desvantagens dos stents ureterais poliméricos, como a substituição regular, a obstrução do stent e a falha devido à incapacidade de funcionamento da compressão extrínseca, os investigadores inventaram os stents metálicos (Figura 1). Estas endopróteses são configuradas tanto com endopróteses auto-expansíveis como com endopróteses convencionais em duplo J. Um tipo de stent metálico duplo J é designado por stent de ressonância (Resonance?) e consiste numa liga de níquel-cobalto-titânio-molibdénio fechada em ambas as extremidades. Cinco anos de experiência com o stent Resonance foram publicados num estudo de 2013, um estudo de coorte que incluiu 47 doentes com um total de 139 stents metálicos utilizados para tratar a obstrução ureteral crónica devido a doença benigna e maligna. Este é o relatório mais completo sobre a utilização de stents metálicos. O tempo médio de colocação foi de 8 meses, com uma taxa de insucesso de aproximadamente 28% devido a dor, progressão da insuficiência renal, recorrência de infeção do trato urinário, deslocação do stent, progressão da hidronefrose, hematúria, sintomas do trato urinário inferior e/ou formação de crostas. Embora para a maioria das pessoas as complicações sejam significativas em termos da função global do doente e do stent, a utilização de stents metálicos é uma opção adequada tanto para doenças benignas como malignas. Foi recentemente publicado um estudo de acompanhamento a longo prazo de stents metálicos auto-expansíveis. Em 2009, um estudo de acompanhamento de 11 anos analisou um stent metálico termicamente expandido denominado Memokath? 051. Apesar de complicações como a migração do stent, a formação de crostas e a infeção fúngica, os autores concluíram que este novo stent metálico auto-expansível era eficaz na redução da obstrução ureteral a longo prazo e poderia ser uma alternativa segura aos stents duplos J convencionais. Da mesma forma, outro estudo de 2000 relatou a experiência com o uso de stents metálicos auto-expansíveis em 90 pacientes com obstrução ureteral maligna. As complicações mais comuns incluíram a deslocação do stent, a reação proliferativa, a formação de crostas ou o crescimento do tumor para o interior. Curiosamente, em alguns doentes, as intervenções secundárias não garantiram a patência ureteral, sendo necessária a colocação de duplo tubo J ou de stent externo. Os autores concluem que os stents metálicos podem aliviar a compressão da uretra superior por obstrução extra-ureteral durante um longo período de tempo em doentes seleccionados. Ao contrário dos stents metálicos auto-expansíveis, existem poucos estudos sobre os stents metálicos expansíveis por balão. Um estudo de 12 doentes com obstrução ureteral maligna concluiu que tanto os stents metálicos expansíveis por balão (n=6) como os auto-expansíveis (n=6) são seguros e eficazes. Outro estudo de nove doentes com obstrução ureteral benigna ou maligna comparou a utilização de stents auto-expansíveis (n=8) com stents expansíveis por balão (n=1). No geral, todos os doentes mantiveram os ureteres abertos e não ocorreram complicações. Os autores afirmam que estes stents metálicos podem ser uma alternativa segura e eficaz aos tubos duplos J convencionais. Até à data, não existem estudos a longo prazo e em grande escala que examinem a eficácia destas endopróteses metálicas no ureter. São necessários mais estudos antes de poderem ser recomendados para o tratamento da obstrução ureteral. Imagem 1.png Figura 1: Aspeto e colocação de um stent ureteral metálico a. O tubo de stent duplo J pode ser feito de metal ou plástico e é colocado no centro do lúmen com a ajuda de uma hélice e de um fio-guia metálico. O balão é retirado e o tubo de stent é colocado em contacto direto com a parede. c. A colocação do stent auto-expansível Memokath 051 requer um fio-guia, uma bainha e um sistema de inserção. Uma vez concluída a colocação, o contacto direto com a parede do tubo pode ser feito sob lavagem com urina quente esterilizada. 2. novos desenhos de endopróteses metálicas A investigação sobre o desenho de endopróteses ureterais tem-se centrado no desenvolvimento de novas endopróteses que possam ultrapassar as desvantagens das endopróteses metálicas e de poliéster acima descritas. Os novos stents que têm recebido mais atenção são os stents metálicos mais flexíveis e com eluição de fármacos, bem como os stents feitos de materiais naturalmente degradáveis (que podem dissolver-se com o tempo). (1) Stents metálicos flexíveis Um tema de investigação importante é a forma de melhorar o conforto dos stents metálicos. Um desenho de stent mais flexível permite que o stent se adapte à forma do ureter à medida que o doente se move. O stent Snake é uma versão banhada a ouro do stent Passage, que foi recentemente introduzido como um stent metálico em espiral com uma estrutura semelhante a uma espiral que aumenta a flexibilidade e a resistência radial do stent. Ao contrário do stent Resonance?, que é enrolado firmemente com fios-guia de aço inoxidável, os stents Passage? e Snake não são enrolados firmemente e são abertos em ambas as extremidades, o que aumenta a flexibilidade e o conforto do stent para o paciente. Um estudo demonstrou que os stents Passage e Snake tinham uma resistência à tração significativamente reduzida e uma maior resistência à compressão radial em comparação com os stents Resonance e Silhouette. A menor resistência à tração é um fator importante para o conforto do doente e também evita que o stent se desloque. A maior resistência à compressão radial evitou o crescimento do tumor para o interior ou a obstrução devido à compressão do stent. Curiosamente, o revestimento de polimorfo no stent 7Fr Snake aumentou a resistência à tração do stent e diminuiu a resistência à compressão radial. Este achado sugere que a espessura do stent é um melhor determinante da sua resistência à compressão do que a sua construção e desenho. Os autores especulam que o stent de 6 Fr pode ser mais eficaz do que o stent maior de 7 Fr na redução da obstrução ureteral extrínseca. Resta saber se os stents metálicos mais novos e mais flexíveis melhorarão o conforto geral do paciente. (2) Stents metálicos com eluição de fármacos Para ultrapassar as complicações dos stents metálicos, como a reestenose, algumas instituições investigaram os stents metálicos auto-expansíveis com eluição de fármacos. Estes stents têm sido utilizados noutros domínios médicos, como o tratamento de doenças coronárias e vasculares, onde têm sido utilizados para prevenir a reestenose do lúmen. Os estudos pré-clínicos e clínicos revelaram uma eficácia limitada das endopróteses ureterais convencionais em duplo J eluidoras de fármacos, possivelmente devido às baixas concentrações de fármacos no tecido ureteral. O transporte de fármacos em stents auto-expansíveis é semelhante ao da cardiologia, com uma eficácia superior à dos stents metálicos convencionais. A sua expansão mecânica, semelhante à de um andaime, garante que o fármaco pode ser libertado na proximidade do tecido. O primeiro estudo relevante para testar a eficácia dos stents metálicos eluidores de paclitaxel em suínos revelou que, 21 dias após a colocação, a maioria dos stents metálicos nus estavam bloqueados ou estenosados devido a uma resposta proliferativa, enquanto os ureteres na presença de stents farmacológicos permaneciam abertos. Outro estudo, utilizando modelos de porco e coelho, mostrou que os stents metálicos eluidores de zotamox impediram o aparecimento de oclusão ureteral após mais de 8 semanas de colocação. Ambos os estudos fornecem exemplos bem sucedidos da utilização de stents metálicos expansíveis com eluição de fármacos para parar a obstrução ureteral (causada pela proliferação de tecido induzida pelo stent). Tendo em conta que a maioria dos stents metálicos é utilizada para tratar a obstrução ureteral maligna e que o tecido maligno pode não responder da mesma forma que o tecido normal, é necessária uma avaliação mais aprofundada da eficácia destes stents em situações semelhantes. Além disso, os stents de dilatação, ao contrário dos stents duplo J, apoiam a parede ureteral e interagem diretamente com o tecido ureteral, o que pode causar potenciais lesões e disfunção ureteral. Por conseguinte, o efeito dos stents de dilatação na função fisiológica do ureter também tem de ser estudado em profundidade. 3. stents naturalmente degradáveis Os stents naturalmente degradáveis podem ultrapassar algumas complicações relacionadas com o stent e são um dos modelos de stent mais populares. Os stents reabsorvíveis podem reduzir a incidência de complicações relacionadas com o stent associadas à remoção ou obliteração de stents polimórficos. O stent degradável natural tem mais benefícios do que o stent reabsorvível. As propriedades físicas da sua superfície alteram-se à medida que o stent se degrada, o que pode reduzir a ação e a adesão bacteriana, a deposição de biofilme e a formação de crostas. Os stents naturalmente degradáveis são mais confortáveis para o doente, uma vez que o material é mais macio. Outras vantagens incluem a degradação precoce da porção convoluta da bexiga, o que pode reduzir a irritação da bexiga e a ocorrência de refluxo vesicoureteral durante a micção. Os principais materiais naturalmente degradáveis incluem o ácido poliglicólico, o ácido poliláctico, os copolímeros de ácido poliláctico-ácido etanólico e os alginatos. Os primeiros conhecimentos sobre os stents naturalmente degradáveis referiam que a degradação podia ser controlada por fármacos, e este controlo reflectia-se no facto de o pH da urina poder ser alterado em função do tempo de colocação do stent para induzir o início da degradação. Os testes in vitro revelaram que este material era estável em urina artificial a um pH <7, mas que se degradava em 48 horas quando o pH era >7. Embora seja tentador controlar a degradação do scaffold através da alteração do pH da urina, existem muitas limitações à aplicação deste método. Isto deve-se ao facto de as alterações do pH da urina poderem levar a uma cristalização excessiva. (1) Estudos pré-clínicos Os stents à base de copolímeros de ácido poliláctico e ácido poliláctico-etanólico foram utilizados com algum sucesso em modelos animais iniciais, mas não houve mais desenvolvimentos. Por exemplo, em dois estudos, o andaime de PLA degradável tinha boas características de drenagem e propriedades anti-refluxo, mas a sua eficiência de degradação e biocompatibilidade eram baixas. Em contrapartida, em ensaios realizados com cães como modelo, verificou-se que estas endopróteses se dissolviam completamente ao fim de 12 semanas e eram mais biocompatíveis do que as endopróteses de plástico convencionais. Além disso, as endopróteses de ácido poliláctico foram eficazes na prevenção da hidronefrose num modelo canino de lesão ureteral. Os investigadores examinaram a função das endopróteses de copolímero de ácido poliláctico-ácido etanólico num modelo porcino de pielotomia e concluíram que tinham boas propriedades radiográficas e de drenagem, mas a sua fraca biocompatibilidade limitou o seu desenvolvimento e utilização futuros. Outro estudo não revelou complicações com a utilização de um stent de copolímero de ácido poliláctico-ácido etanólico após uma pielotomia por paracentese. Num modelo porcino, um stent em espiral encurtado feito do mesmo material mostrou propriedades superiores de drenagem e anti-refluxo, mas não foi especificamente testado quanto à biocompatibilidade. (2) Estudos clínicos e desenvolvimentos actuais Um grande estudo clínico está atualmente a avaliar o papel de um stent de drenagem ureteral temporário feito de polímero de alginato, que demonstrou em ensaios clínicos de fase I e fase II promover a drenagem urinária com boa compatibilidade e segurança. O stent foi concebido para estar presente durante pelo menos 48 horas antes de se degradar, mas a degradação inadequada em alguns doentes pode resultar na necessidade de remoção secundária de fragmentos não dissolvidos. O tempo médio para a degradação do stent foi de 15 dias. Três doentes tiveram fragmentos residuais presentes durante mais de 3 meses e acabaram por necessitar de litotrícia extracorporal por ondas de choque e de tratamento ureteroscópico para remoção. Embora as complicações deste stent tenham limitado o seu desenvolvimento comercial devido a preocupações com o potencial de formação de cálculos a partir de fragmentos residuais, pudemos aprender muito com este estudo sobre a utilização de stents naturalmente degradáveis. Até à data, o stent ureteral naturalmente degradável mais promissor é o stent Uriprene, que consiste num polímero opaco de ácido glicólico e ácido lático. A novidade deste stent é que se degrada numa direção distal (intra-bexiga) para proximal (intra-renal), evitando a obstrução ureteral causada por fragmentos degradados. Além disso, a degradação de distal para proximal deve permitir que a porção convoluta renal do stent atravesse a junção ureteral da bexiga o mais rapidamente possível, o que poderia potencialmente reduzir os sintomas urinários e inibir o refluxo vesicoureteral e melhorar o desconforto do tronco ipsilateral durante a micção. Os estudos da primeira geração do stent Uriprene num modelo porcino demonstraram a sua estabilidade e biocompatibilidade. Começou a degradar-se na quarta semana e todos os stents degradaram-se completamente de forma previsível no prazo de 7 a 10 semanas. Os melhoramentos introduzidos no material do stent Uriprene facilitaram a colocação e a função do stent, mantendo uma excelente drenagem e reduzindo a incidência de hidronefrose, ao mesmo tempo que demonstraram uma degradação previsível ao fim de 2-4 semanas. Além disso, o nível de inflamação também foi muito menor nos animais colocados com o stent Uriprene do que naqueles colocados com o stent normal. Este facto sugere que o stent Uriprene é menos irritante. Estão a ser realizados estudos clínicos para testar a eficácia e a tolerabilidade da versão final deste stent. Embora os stents naturalmente degradáveis possam reduzir a morbilidade dos doentes, os stents que se degradam no prazo de 3 semanas podem não ser adequados em todos os casos, uma vez que o tempo necessário para manter o stent varia consoante os casos, como a estenose ureteral ou após litotripsia por ondas de choque. A utilização de stents naturalmente degradáveis deve, por conseguinte, basear-se nos requisitos clínicos e na duração prevista da manutenção do stent. (3) Concepções com eluição de fármacos e naturalmente degradáveis A tecnologia de endopróteses naturalmente degradáveis pode desempenhar um papel importante na conceção de futuras endopróteses ureterais. Esta degradação natural da endoprótese pode ser eficaz para lidar com situações clínicas específicas. De um modo geral, no caso dos stents ureterais, verificou-se que várias tecnologias de revestimento e eluição melhoram a biocompatibilidade e a tolerabilidade. A utilização combinada destas novas tecnologias na conceção de stents naturalmente degradáveis é uma área completamente nova. A técnica mais fácil de utilizar em combinação é a eluição de fármacos, que já é amplamente utilizada no sistema cardiovascular. No entanto, a utilização de stents com eluição de fármacos e naturalmente degradáveis em urologia é limitada. Em 2009, um estudo demonstrou que um stent uretral prostático degradável era capaz de libertar inibidores da 5-alfa-redutase diretamente na próstata de doentes com HBP e estenose uretral. A libertação local do fármaco no stent foi pensada para reduzir a quantidade de dihidrotestosterona e reduzir o volume da próstata. Este estudo demonstra pela primeira vez a eficácia das técnicas de eluição de fármacos em combinação com stents biodegradáveis. No entanto, a eficácia não foi a esperada, com cerca de metade dos doentes a necessitarem de um cateter no arco púbico ao fim de um mês devido a estenoses uretrais agudas ou a comorbilidades. Talvez a colocação de outro stent do mesmo tipo ou um aumento da dose de medicação no stent pudesse evitar esta complicação. (4) Scaffolds de engenharia de tecidos Para além das técnicas de eluição de fármacos, existem muitas outras formas potenciais de conceber materiais naturalmente degradáveis para satisfazer necessidades clínicas específicas. Um estudo demonstrou que os andaimes concebidos com condrócitos são viáveis tanto in vivo como in vitro. Esta conceção implanta condrócitos autólogos numa estrutura de malha tubular composta por ácido poliglicólico e copolímero de ácido poli(lático)-ácido glicólico. Uma vez que os condrócitos são autólogos, esta estrutura deverá ter uma excelente biocompatibilidade. Os estudos in vivo de suportes revestidos com tecido autólogo na engenharia de tecidos já estão a evoluir e poderão proporcionar novas vias para o tratamento de doenças cardiovasculares. Os stents com um revestimento de tecido autólogo semelhante a uma membrana na superfície têm uma resposta mais favorável do hospedeiro em comparação com os stents convencionais. Após a remoção do stent, este contém principalmente colagénio e fibroblastos, o que sugere que está a ocorrer uma reconstrução dos tecidos in vivo e não um processo inflamatório. (5) Outras perspectivas Alguns dos princípios encontrados noutras áreas da engenharia de stents podem ser aplicados à conceção de stents ureterais degradáveis. Por exemplo, um estudo relatou o uso bem-sucedido de stents metálicos de magnésio naturalmente degradáveis em stents de artérias coronárias. O material degradável na corrente sanguínea deve ser dissolvido numa substância inerte que não danifique o sistema circulatório ou qualquer órgão. Felizmente, os requisitos para materiais degradáveis no trato urinário não são tão rigorosos como noutras partes do corpo, uma vez que os fragmentos degradados podem ser excretados na urina. Portanto, esses materiais devem se degradar em macromoléculas que não devem interagir ou danificar o sistema fisiológico central. Resumo Apesar da elevada taxa de complicações associadas aos stents ureterais, estes continuam a ser uma ferramenta indispensável em urologia. Foram realizados muitos estudos para ultrapassar as complicações comuns, mas nenhum deles resolveu o problema na perfeição. Apesar disso, a investigação sobre stents urológicos continua a ser um campo interessante e estimulante. O stent ideal combinaria muitas das características dos stents que foram concebidos e testados até à data. Podemos prever que o stent do futuro será biodegradável, com revestimentos e componentes eluidores. Não se tratará apenas de complicações relacionadas com a endoprótese, mas também de outras condições urológicas (por exemplo, litotripsia para cálculos activos). Relativamente à conceção dos materiais dos stents, embora tenham sido realizados muitos estudos para manter a permeabilidade e a degradação durante o período de tempo desejado, é necessária mais investigação para explorar a forma como estas concepções podem ser melhoradas para que possam ser administradas doses precisas de fármacos ao tecido ureteral.