O cancro do fígado é o 6º tumor maligno mais prevalecente no mundo com um prognóstico pobre e ocupa o 3º lugar na mortalidade relacionada com o cancro, com aproximadamente 600.000 mortes por ano por cancro do fígado. [1] A radioterapia é uma das modalidades de tratamento importantes para o cancro do fígado inoperável e a irradiação externa é algo limitada no tratamento do cancro do fígado devido ao efeito dos fótons no tecido hepático normal circundante. A vantagem clínica da terapia com protões em comparação com a terapia com fotões é a redução significativa da dose irradiada para o paciente, a ausência de dose por detrás do pico de Bragg da terapia com protões, e a física superior do pico de Bragg que permite a libertação focal de alta energia do feixe de protões no tecido, tornando possível realizar uma gama precisa de morte máxima no tecido do cancro do fígado. Em comparação com a irradiação externa de fotões, a terapia com protões reduz a dose irradiada em 60%. O efeito biológico relativo (RBE) dos prótons em relação à fotonterapia é 1,1, ou seja, o efeito biológico de 1 Gy de protonterapia é equivalente a 1,1 Gy de fotonterapia, e a física inerente dos prótons permite que a protonterapia melhore o controlo local dos tumores no cancro do fígado, aumentando a dose de irradiação para o tumor ao mesmo tempo que evita a irradiação desnecessária do tecido hepático normal. [Este documento revê sistematicamente a aplicação clínica da terapia com protões no tratamento do cancro do fígado.
I. Estudos clínicos da terapia do protão para o cancro do fígado
(I) Terapia com prótons para o cancro do fígado
1. Análise clínica da terapia do próton para o carcinoma hepatocelular
As taxas de sobrevivência global a 1, 3 e 5 anos foram de 89,5% (95% CI, 85,7-93,1%), 64,7% (95% CI, 56,6-72,9%), e 44,6% (95% CI, 29,7-59,5%) para a terapia com protões em 318 doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) de 2001 a 2007, respectivamente, conforme analisado retrospectivamente pela Universidade de Tsukuba, Japão. A função hepática criança-Pugh (hazard ratio [HR], 2,84; P < .01), estágio T (HR, 1,94; P < .05), pontuação PS (HR, 2,12; P < .01), e volume alvo planeado (HR, 2,12; P < .05) afectou significativamente a sobrevivência. As taxas de sobrevivência a 3 e 5 anos foram de 69,1% (95% CI, 59,9-78,3%) e 55,9% (95% CI, 41,5-70,3%), respectivamente, para pacientes com classe de função hepática Child-Pugh A; e 51,9% (95% CI, 32,3 -71,5%) e 44,9% (95% CI, -71,5%), respectivamente, para pacientes com classe de função hepática Child-Pugh B. As taxas de sobrevivência a 3 e 5 anos foram de 51,9% (95% CI, 32,3-71,5%) e 44,5% (95% CI, 23,1-65,8%), respectivamente, para doentes com Child-Pugh B. O seu estudo mostrou que a terapia com protões é segura e eficaz para doentes com CHC. [3]
Mizumoto M et al. comparou 3 fracções de doses diferentes de terapia com prótons para o CHC em 266 doentes com CHC, divididos em 3 grupos: grupo A, 66 GyE, 10 doses; grupo B, 72,6 GyE, 22 doses; e grupo C, 77 GyE, 35 doses. as taxas de sobrevivência global a 1, 3, e 5 anos foram: 87%, 61%, e 48%, respectivamente (o tempo médio de sobrevivência foi de 4,2 anos). As taxas de controlo local a 1, 3, e 5 anos foram: 98%, 87%, e 81%, respectivamente. as taxas de controlo local foram melhores para as três modalidades de fraccionamento das doses. A selecção das diferentes modalidades de fraccionamento de dose de acordo com os diferentes sítios de tumores no fígado é benéfica na redução dos efeitos secundários tóxicos tardios. [4]
Fukumitsu N analisou prospectivamente 51 pacientes com HCC tratados com prótons de grande fenda. Todos estes pacientes tinham massas superiores a 2 cm e não próximas do hilo hepático ou do tracto gastrointestinal. A dose de tratamento foi de 66 GyE em 10 sessões de tratamento. As taxas de sobrevivência global a 3 e 5 anos após o tratamento foram de 49,2% e 38,7%, e as taxas de controlo local a 3 e 5 anos foram de 94,5% e 87,8%. O AFP sanguíneo diminuiu significativamente após o tratamento. três doentes sofreram toxicidade retardada maior ou igual ao grau 2, e não se registaram mortes relacionadas com o tratamento. O seu estudo mostrou que a terapia com protões de grandes fendas é segura e eficaz para o CHC superior a 2 cm não próximo do portal hepático e do tracto gastrointestinal. [5] DeLaney TF et al. também concluíram que a terapia do protão fendido de grandes dimensões é segura e eficaz em termos de custos para o carcinoma hepatocelular selectivo. [6]
Chiba T et al. estudaram retrospectivamente 162 doentes com CHC tratado com prótons a uma dose média de terapia com prótons de 72 Gy/16 F. A taxa de sobrevivência global de 5 anos foi de 23,5%. Para 192 lesões em 162 doentes, a taxa de controlo local de 5 anos foi de 86,9%. Para pacientes com ligeira incapacidade hepática e tumores únicos, a taxa de sobrevivência de 5 anos foi de 53,5%. A terapia com prótons é segura, eficaz, tolerável e reprodutível, e a terapia com prótons radicais ou paliativos é viável independentemente do tamanho e localização do tumor intra-hepático, fornecimento de sangue inadequado ao tumor, infiltração vascular, ou função hepática deficiente. [7]
O Hata M analisou retrospectivamente 21 doentes com CHC que optaram por se submeter a terapia com prótons por serem inadequados para outros tratamentos devido à combinação de outras doenças (4 casos de insuficiência renal, 2 casos de doença cardíaca grave, 9 casos de cirrose grave, 1 caso de anemia aplástica, 1 caso de aneurisma abdominal de grandes dimensões, e 4 casos com tendências a sangrar ou tumores inconectáveis). A taxa de eficiência objectiva foi de 81%, a taxa de controlo de focos primários de 5 anos foi de 93%, as taxas de sobrevivência global de 2 anos e de doença específica foram de 62% e 82%, respectivamente, e as taxas de sobrevivência global de 5 anos e de doença específica foram de 33% e 67%, respectivamente, sem efeitos secundários relacionados com o tratamento superiores ou iguais ao grau 3. Assim, a terapia com prótons é eficaz e segura para os pacientes que têm opções de tratamento limitadas devido a outras doenças ou causas. [8]
Um ensaio clínico de fase 2 na Universidade de Loma Linda nos Estados Unidos estudou a segurança e eficácia da terapia com prótons para o HCC. Um total de 76 pacientes com CHC foram inscritos, e a sobrevida mediana de progressão livre de doenças foi de 36 meses, com uma taxa de sobrevida livre de doenças de 3 anos de 60% pelos critérios de Milão. 18 pacientes foram subsequentemente submetidos a transplante hepático, e destes pacientes, foi encontrada remissão completa da patologia em 6 (33%), e 7 (39%) pacientes apresentavam resíduos microscópicos. Os seus resultados sugerem que a terapia com prótons é uma modalidade de tratamento local eficaz para pacientes com CHC não cirúrgicos ressecáveis. [9]
O ensaio clínico fase II de Kawashima M et al. inscreveu 30 doentes com CHC. Portanto, todos os doentes tinham cirrose, incluindo 20 doentes com função hepática Child-Pugh A e 10 doentes com Child-Pugh B. A dose de terapia com prótons foi de 76 GyE/5W, 3,8 GyE/F, e 4F por semana. O período médio de seguimento foi de 31 meses (16-54 meses), e apenas um paciente teve recorrência do foco primário, com uma taxa de progressão do tumor local de 96% (95% CI: 88%-100%), sem progressão de 2 anos. A taxa de sobrevivência global de 2 anos foi de 66% (48%-84%). 8 pacientes desenvolveram insuficiência hepática induzida por protões, 8 pacientes desenvolveram leucopenia de grau 3, 7 pacientes desenvolveram trombocitopenia de grau 3, 1 paciente desenvolveu aumento total de bilirrubina de grau 3, e 5 pacientes desenvolveram anormalidades de transaminase. Não se verificaram efeitos secundários tóxicos de grau 4. Os seus resultados mostram que a terapia com prótons para HCC proporciona um excelente controlo do tumor primário com o mínimo de efeitos secundários tóxicos agudos. [10] Mizumoto M et al. estudaram 53 pacientes com CHC cujos tumores estavam a menos de 2 cm do hilo hepático com uma dose de tratamento de 72,6 GyE/22 F. A taxa de sobrevivência de 3 anos foi de 45,1% e a taxa de controlo local de 3 anos foi de 86,0%, com correlatos do prognóstico de sobrevivência, tais como a pontuação Child-Pugh, número de tumores, e nível de AFP. Não houve toxicidade tardia relacionada com o tratamento maior ou igual ao grau 2. Os seus resultados mostraram que a terapia com prótons 72,6 GyE/22F era eficaz e segura para o HCC adjacente ao portal hepático. [11]
2. Terapia com prótons para carcinoma hepatocelular em idosos
Hata M estudou o prognóstico de 21 doentes idosos (maior ou igual a 80 anos) com CHC tratados com terapia de prótons, com taxas de sobrevivência local de 3 anos sem recorrência e de progressão livre de doenças de 100% e 72%, e taxas de sobrevivência global de 3 anos, de sobrevivência específica de doenças, e de progressão livre de doenças de 62%, 88%, e 51%, respectivamente. Não houve toxicidade relacionada com o tratamento maior ou igual ao grau 3. Assim, a terapia com prótons é eficaz e segura para os doentes idosos com CHC, melhorando a sobrevivência dos doentes através do controlo local do tumor. [12]
3. Terapia do próton para o carcinoma hepatocelular gigante
Para avaliar se a terapia com prótons é segura e eficaz no tratamento de tumores hepáticos gigantes, Sugahara S et al. estudaram a terapia com prótons em 22 pacientes com CHC com diâmetro do tumor superior a 10 cm. Onze destes casos foram associados a trombose do cancro da veia porta. A dose mediana foi 72,6GyE/22F (47,3-89,1GyE/10-35F). A mediana do seguimento foi de 13,4 meses (1,5-85 meses). A taxa de 2 anos de controlo tumoral foi de 87%, 1 ano de sobrevivência global e de progressão livre de doença foi de 64% e 62%, e de 2 anos de sobrevivência global e de progressão livre de doença foi de 36% e 24%. O modo predominante de recorrência foi a recorrência de campo com irradiação intra-hepática. Não houve reacções tóxicas relacionadas com o tratamento tardio superiores ou iguais ao grau 3. Concluíram que devido às propriedades do pico de Bragg, a terapia com prótons tem uma boa conformabilidade, permitindo que grandes tumores intra-hepáticos em doentes com CHC recebam altas doses de radioterapia mas sem aumentar a quantidade de tecido hepático normal circundante exposto. Assim, concluíram que a terapia com protões é segura e eficaz para os doentes com grandes tumores de HCC. [13]
4. Terapia com prótons para carcinoma hepatocelular com cirrose grave ou ascite
Hata M et al. estudaram 19 pacientes com cirrose Infantil-Pugh C numa dose total de 50-84 Gy/10-24 F. As taxas de sobrevivência global de 1 ano e sem doenças foram de 53% e 47%, e as taxas de sobrevivência global de 2 anos e sem doenças foram ambas de 42%. A pontuação do estado e a pontuação Child-Pugh foram factores prognósticos de sobrevivência, sem toxicidade relacionada com o tratamento maior ou igual ao grau 3. Em pacientes com relativamente bom estado sistémico e função hepática, a terapia com prótons melhora a sobrevivência. [14] Hata M et al. mostraram que três pacientes com CHC com ascite incontrolável tratados com radiação de protão 24Gy de dose única permaneceram sem progressão aos 13 e 30 meses em dois pacientes, respectivamente. Não houve efeitos secundários tóxicos relacionados com o tratamento maiores ou iguais ao grau 3. Os seus resultados sugerem que a terapia com dose única de prótons de alta precisão é aceitável para pacientes com ascite maciça. [15]
5. Terapia com prótons novamente para recidiva após terapia com prótons para carcinoma hepatocelular
Hashimoto T et al. analisaram 27 pacientes com CHC que recaíram após a terapia de prótons e receberam novamente a terapia de prótons. O tempo mediano entre o primeiro tratamento e o novo tratamento foi de 24,5 meses (intervalo 3,3-79,8 meses) A dose total mediana foi de 72 Gy/16F para o primeiro tratamento e 66 Gy/16F para o novo tratamento. A taxa de sobrevivência de 5 anos e a mediana do tempo de sobrevivência foi de 55,6% e 62,2 meses (desde o primeiro tratamento), respectivamente. 1 caso de Child-Pugh B e 1 paciente com Child-Pugh C desenvolveu insuficiência hepática grave. Por conseguinte, é seguro reprogramar a terapia após recaída em doentes com CHC não localizados na margem hepática, bem como naqueles com função hepática Child-Pugh A. [16].
6. Comparação dos resultados da terapia com prótons e da terapia com iões de carbono para o cancro do fígado
De 343 pacientes com CHC na Universidade de Kobe no Japão, 242 pacientes receberam terapia de prótons e 101 pacientes receberam terapia de iões de carbono. Para todos os pacientes, a taxa de controlo local de 5 anos e a taxa de sobrevivência global foram de 90,8% e 38,2%. Para os 242 pacientes tratados com terapia de prótons, a taxa de controlo local a 5 anos e a taxa de sobrevivência global foram de 90,2% e 38%, e para os 101 pacientes tratados com terapia de iões de carbono, a taxa de controlo local a 5 anos e a taxa de sobrevivência global foram de 93% e 36,3%. Não houve diferença entre a terapia de prótons e a terapia de iões de carbono. A análise univariada mostrou que o tamanho do tumor era um factor de risco independente de recidiva local para a terapia do protão, terapia de iões de carbono, e para todos os pacientes. A análise multifactorial mostrou que o tamanho do tumor era o único factor de risco independente para a recidiva local na terapia do protão e em todo o grupo de pacientes. As análises univariadas e multifactoriais mostraram que a classe Child-Pugh era o único factor de risco independente para a terapia do protão, a terapia com iões de carbono, e a sobrevivência global para todo o grupo de pacientes. Nenhum paciente morreu devido à toxicidade relacionada com o tratamento. Os seus resultados sugerem que os resultados da terapia com protões e da terapia com iões de carbono para o CHC são semelhantes. [17]
7. Efeito do movimento respiratório na terapia do próton para o carcinoma hepatocelular
O efeito do movimento respiratório também não pode ser ignorado na terapia do protão para o cancro do fígado, porque os ritmos respiratórios irregulares têm um maior impacto na precisão geométrica da terapia do protão para tumores hepáticos. [18] Oshiro Y et al. estudaram 30 pacientes com cancro do fígado tratados com terapia de prótons e descobriram que a expiração final tinha melhor reprodutibilidade do que a inspiração final, uma descoberta que facilitou uma terapia de prótons sincronizada com a respiração mais precisa. [19]
Para a avaliação da eficácia da terapia com prótons, foi relatado que o ultra-som Doppler a cores com contraste é uma modalidade válida para a avaliação da eficácia da terapia com prótons HCC. [20]
(B) Terapia com prótons para carcinoma hepatocelular trombo
1. Terapia com prótons para trombose do cancro portal
Sugahara S analisou retrospectivamente a eficácia da terapia com prótons em 35 casos de HCC avançado com embolia do cancro de portal. A dose média foi de 72,6 GyE/22F, e a área alvo do tratamento incluiu tumor primário no fígado e trombo da veia porta. As taxas de sobrevivência sem progressão local de 2 anos e 5 anos foram de 46% e 20%, respectivamente. O tempo de sobrevivência médio de progressão local livre de doenças foi de 21 meses. Três pacientes apresentavam toxicidade aguda de fase maior ou igual ao grau 3 e nenhum paciente tinha toxicidade retardada maior ou igual ao grau 3. O seu estudo mostrou que a terapia com prótons melhora o controlo local e prolonga a sobrevivência em doentes com CHC com trombose do cancro portal. [21] Hata M et al. analisaram 12 pacientes (fase clínica T3-T4N0M0) com CHC com trombo de veia porta ou trombo de grande ramo tratado com 50-72 Gy/10-22 F para terapia primária do tumor e carcinoma trombo protonado. As taxas de sobrevivência sem doenças a 2 e 5 anos foram de 67% e 24%, e a mediana do tempo de sobrevivência sem doenças foi de 2,3 anos. Não foram identificados efeitos secundários tóxicos maiores ou iguais ao grau 3. A terapia com protões é viável e eficaz em doentes com CHC com trombose carcinoma portal, melhorando significativamente o controlo local e a sobrevivência destes doentes. [22] Especialistas da Universidade de Kanazawa, Japão, relataram um paciente com CHC com um tumor primário de 8,8 cm com trombo cancerígeno portal que foi tratado com quimioterapia de infusão arterial irinoteca seguida de radioterapia com protão com uma sobrevida de 6 anos. [23]
Mayahara H et al. relataram um caso de paciente com recorrência marginal de HCC após 12 meses de tratamento do ião de carbono 52.5GyE/8F com carcinoma trombo venoso portal, que foi revisto após 3 meses de terapia com 60GyE/22F protão, e o tumor recorrente foi reduzido e o trombo do carcinoma venoso portal desapareceu sem complicações graves, e não houve mais recorrência durante 27 meses (desde o primeiro tratamento). [24]
2. Terapia com prótons para trombose do carcinoma da veia cava inferior
Mizumoto M et al. relataram três pacientes com CHC com trombose do carcinoma da veia cava inferior tratados com 50-70 Gy/10-35F para tumores primários no fígado e trombose do carcinoma da veia cava inferior, e o tempo de sobrevivência dos três pacientes foi de 13-55 meses sem efeitos secundários tóxicos relacionados com o tratamento, maiores ou iguais ao grau 3. Assim, a terapia com prótons é segura e eficaz em doentes com CHC com trombose do carcinoma da veia cava inferior. [25]
II. Efeitos tóxicos e secundários da terapia do próton para o carcinoma hepatocelular
(A) Efeitos da terapia com prótons para o carcinoma hepatocelular sobre a função hepática
A Universidade de Tsukuba, Japão, analisou a função hepática de 259 pacientes com carcinoma hepatocelular tratado com prótons de 2001 a 2007, e os resultados mostraram que a função hepática após terapia com prótons para o carcinoma hepatocelular estava relacionada com a percentagem de tecido hepático normal não irradiado, V0, V10, V20, V30 e classificação da função hepática Infantil-Pugh, [26].
A radioterapia estereotáxica à base de prótons (SBRT) para tumores hepáticos solitários metastáticos reduz a dose de tecido hepático normal irradiado, bem como reduz a dose média irradiada para o fígado. [27] Para o HCC incontestável, Kawashima M et al. avaliaram a insuficiência hepática induzida por prótons (PHI) utilizando mapas DVH e a taxa de retenção de 15 minutos de verde-cianina (ICGR15). Analisaram 60 pacientes e cinco pacientes desenvolveram PHI, todos com V30 superior a 25%. Sobrevivência sem progressão local durante 3 anos e taxas de sobrevivência global foram de 90% e 56%, respectivamente. três pacientes desenvolveram reacções tóxicas gastrointestinais maiores ou iguais ao grau 2. Os seus resultados mostraram que a ICGR15 e V30 foram eficazes na previsão do risco de desenvolvimento de PHI. [28] Foi relatado que para o CHC, a terapia com prótons reduz a dose irradiada para tecido hepático normal e tecido não hepático (por exemplo, medula espinal, rim direito, e estômago) em comparação com a radioterapia em conformidade 3D Comparada com a radioterapia em conformidade de intensidade modulada (IMRT), a terapia com prótons também reduziu a dose para tecido hepático normal, o rim direito, e o estômago. [29] Toramatsu C et al. compararam a IMRT e a terapia de protões com a doença hepática radiográfica e constataram que o risco médio de doença hepática radiográfica no HCC tratado com IMRT era de 94,5% quando o diâmetro do GTV era superior a 6,3 cm, enquanto que o risco de doença hepática radiográfica na terapia de protões era de 6,2%. Portanto, a terapia com protões para CHC é mais segura, especialmente para CHC com um diâmetro superior a 6,3 cm[30].
(ii) Efeitos da terapia do próton para o carcinoma hepatocelular sobre outros tecidos normais
O tempo médio de sobrevivência foi de 33,9 meses (95% CI: 10,8-57,0 meses), a taxa de sobrevivência global de 3 anos foi de 50,0%, e a taxa de sobrevivência sem doenças de 3 anos foi de 88,1%. 3 pacientes (6,4%) tiveram hemorragias de grau 2 GI e 1 paciente (2,1%) teve uma hemorragia de grau 3 GI. A hemorragia de grau 3 GI foi observada em 3 (6,4%) doentes e a hemorragia de grau 3 GI em 1 (2,1%) doente. A terapia com prótons é eficaz para o HCC no tracto gastrointestinal adjacente, mas deve ser usada com precaução. [31] Komatsu S et al. relataram que, para grandes CHC no tracto gastrointestinal adjacente que não é cirurgicamente ressecável, um espaçador protector pode ser colocado cirurgicamente entre o fígado e o tracto gastrointestinal seguido de terapia com prótons, e relataram um tempo de sobrevivência sem doença de mais de 2 anos em doentes tratados com esta abordagem. [32]
Wang X, um investigador MD Anderson, et al. comparou as vantagens dosimétricas da terapia com prótons versus a terapia com fotões para o cancro do fígado. Verificaram que a terapia com protões reduziu significativamente o V30 e a dose média no fígado, e o V45 gástrico e duodenal foram também significativamente inferiores à terapia com fótons, assim como o V40 e o V50 no coração e a dose máxima irradiada na medula espinal. Em comparação com a fotonterapia, a terapia com prótons evita completamente um rim e expõe o outro rim a uma dose mais baixa (geralmente o rim esquerdo). A terapia com prótons resultou numa redução significativa da dose média para todo o corpo e órgãos vitais do paciente. As suas descobertas demonstram dosimetricamente que a terapia com prótons é superior à terapia com fotões para o HCC. [33]
Kanemoto A et al. analisaram retrospectivamente os danos nas costelas após uma grande terapia com protões divididos em 67 doentes com CHC. A dose de irradiação de prótons foi de 66 GyE/10 F. Um total de 310 costelas foram irradiadas com prótons em 67 pacientes, resultando em fracturas num total de 27 (8,7%) costelas em 11 pacientes (16,4%). Os resultados mostraram que V60 foi o parâmetro estatisticamente mais significativo para avaliar as fracturas das costelas após uma grande terapia com protões divididos para o CHC. [34]
(iii) Terapia com prótons e segundo tumor primário
Estudos do Departamento de Radioterapia do MD Anderson Cancer Center mostraram que, em pacientes com CHC, a terapia com prótons reduz o risco de segundos tumores primários relacionados com a radioterapia em comparação com a terapia com fótons. [35] Os investigadores do MD Anderson Taddei PJ et al. relataram os efeitos da radiação errante (Stray Radiation) em pacientes com CHC tratados com prótons. A dose efectiva de radiação errante foi de 370 mSv, sendo 61% desta dose proveniente de neutrões fora do corpo do paciente e 39% de neutrões dentro do corpo do paciente. Os resultados mostraram que o risco de segundos tumores primários fatais de radiação errante era de 1,2%. O seu estudo fornece uma avaliação de nível de base da dose e do risco associado de radiação errante para pacientes adultos com CHC tratados com terapia de protão. Fornece também novas provas da adequação da terapia com protões para o tratamento do CHC.