Nas mulheres normais, a função ovariana começa a declinar entre os 45 e 50 anos de idade. Se os sinais de declinação aparecerem antes dos 40 anos de idade, é medicamente conhecida como falha ovariana prematura (POF). É frequentemente associado com amenorreia ou oligomenorreia, aumento dos níveis de gonadotropina e diminuição dos níveis de estrogénio. Os sintomas clínicos incluem afrontamentos e sudorese, secura vaginal, diminuição da libido e outros sintomas pré e pós-menopausa. A etiologia da falha ovariana prematura é complexa, principalmente devido a uma combinação de factores, e é desconhecida na grande maioria dos doentes. Pensa-se geralmente que está relacionado com factores genéticos, infecciosos, auto-imunes, físico-químicos, metabólicos, médicos, ambientais e psicológicos, e idiopáticos. As anomalias genéticas são também heterogéneas e multifactoriais, incluindo anomalias no receptor FSH, translocações na sequência homóloga dos cromossomas X e Y, e anomalias estruturais no FSH (incapacidade de ligação ao receptor). Foi descoberto que para que a função ovariana normal seja mantida, dois cromossomas X estruturalmente normais devem estar presentes, cada um com um locus específico que mantenha a função ovariana. Anormalidades tanto no número como na estrutura dos cromossomas X podem causar hipoplasia ovariana congénita e FOP. A FOP é um grupo de doenças genéticas ligadas ao X que estão frequentemente associadas a rearranjos cromossómicos, translocações ou alterações monossómicas.X anormalidades cromossómicas, tais como A síndrome de Turner 45X e as suas variantes são as causas genéticas mais comuns de FOP. A causa mais comum de POF é hereditária. Os factores infecciosos incluem papeira, infecções virais e infecções bacterianas. A papeira em raparigas jovens pode ser combinada com infecções virais dos ovários, e 2-8% das pacientes com infecções dos ovários tendem a ter falha ovariana prematura secundária à papeira. O exame histológico de pacientes que recuperaram da papeira da doença ovariana mostra atrofia e fibrose dos ovários e perda da estrutura normal dos seus folículos. Os ovários são notavelmente resistentes a infecções que podem causar POF, incluindo tuberculose, malária, varicela e Shigella spp. As bactérias patogénicas invadem os ovários e causam inflamação e fibrose, resultando numa redução do número de folículos, o que pode eventualmente levar à falência prematura dos ovários. Algumas infecções pélvicas tais como tuberculose grave, gonorreia ou doença inflamatória séptica pélvica também podem causar FOP. Factores auto-imunes Aproximadamente 20% dos doentes terão doenças auto-imunes que podem ocorrer antes dos sintomas de insuficiência ovárica se tornarem aparentes, incluindo tiroidite auto-imune, hipoparatiroidismo, LES, artrite reumatóide e diabetes tipo 1. A falha ovariana prematura é frequentemente considerada como fazendo parte de uma síndrome poliglandular sistémica. A ovarianite imune foi relatada como sendo responsável por aproximadamente 4% das causas da FOP. Foi descoberto que linfócitos e plasmócitos se infiltram nos folículos em desenvolvimento, folículos atérticos e quistos luteais; plasmócitos, células T, células B e células NK infiltram-se nos folículos maduros, e células imunes libertam citocinas para danificar folículos e acelerar a atresia folicular. No sangue periférico de doentes com POF, as células T helper (TH ou CD4+) são aumentadas enquanto as células T supressoras (TI ou CD8+) são baixas, e a relação TH/TI é aumentada, promovendo a produção de anticorpos auto-imunes pelas células B e causando danos nos ovários. Os anticorpos anti-ovarianos podem ser detectados no sangue de 10%-69% dos doentes com POF. Factores físico-químicos Os factores físico-químicos responsáveis pelo desenvolvimento da insuficiência ovariana prematura incluem: exposição à radiação, medicamentos químicos e possíveis infecções. A exposição à radiação pode destruir os ovários e causar amenorreia temporária ou permanente. No entanto, Madsen acredita que o risco de FOP em mulheres submetidas a quimioterapia é baixo, e que a probabilidade de FOP está significativamente relacionada com a reversibilidade e dose de exposição, idade do paciente, e sensibilidade, sendo os grupos etários mais jovens geralmente mais resistentes aos danos causados pela radiação. Os ovários que foram severamente danificados pela radiação mostram perda de folículos primordiais e em desenvolvimento, fibrose intersticial e alterações vitelógicas, esclerose vascular, e armazenamento de células hilares.