O sorafenib (sorafenib, nome comercial: Nexavar, doxorrubicina) é um inibidor oral da multiquinase que tem como alvo as serina/treonina quinases e os receptores tirosina quinases nas células tumorais e na vasculatura tumoral, incluindo a quinase RAF, o VEGFR-2, o VEGFR.3, o recetor B do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR-B), o recetor do fator de células estaminais (KIT), a tirosina quinase 3 semelhante ao Fms (FLT3) e o recetor pró-neurotrofina de origem na linha celular glial (RET). Por conseguinte, por um lado, pode inibir os receptores tirosina-quinases KIT e FLT3, bem como as serina/treonina-quinases na via Raf/MEK/ERK para inibir a proliferação de células tumorais; por outro lado, pode inibir a angiogénese tumoral através da inibição a montante dos receptores tirosina-quinases VEGFR e PDGFR e da inibição a jusante das serina/treonina-quinases na via Raf/MEK/ERK e, por conseguinte Por conseguinte, pode desempenhar o duplo papel de anti-angiogénese e de proliferação de células tumorais ao mesmo tempo. Devido ao seu efeito notável no tratamento do cancro renal avançado, foi aprovado pela FDA dos EUA para comercialização em dezembro de 2005, tornando-se o primeiro medicamento de terapia orientada para o carcinoma avançado das células renais aprovado pela FDA; em 30 de outubro de 2007 e 19 de novembro de 2007, o sorafenib foi aprovado pela EAMA da UE e pela FDA dos EUA sucessivamente para o tratamento do CHC avançado inoperável, que é atualmente o primeiro e único medicamento aprovado para o tratamento sistémico do carcinoma avançado das células renais. e único medicamento aprovado para o tratamento sistémico do cancro do fígado. Os resultados da análise de segurança mostraram que a incidência de acontecimentos adversos graves (EAS) foi semelhante no grupo do sorafenib (doxorrubicina) e no grupo do placebo, com 52% e 54%, respetivamente. Os principais acontecimentos adversos incluíram diarreia, reacções cutâneas mão-pé e hemorragia, mas foram geralmente controlados com facilidade, sendo os principais acontecimentos adversos de 3º/4º grau a diarreia (52% hes 54%), a síndrome mão-pé (8%’US.1%), o mal-estar (10%’US.15%) e a hemorragia (6%’US.9%). Em conclusão, o sorafenib (doxorrubicina) prolongou significativamente a mediana da OS (44% de prolongamento) e do TTP (73% de prolongamento) em doentes com CHC avançado, em comparação com o placebo, e os efeitos adversos foram facilmente controlados e bem tolerados. Este artigo descreve as reacções adversas comuns deste medicamento e as medidas de controlo. Reacções adversas cutâneas As toxicidades cutâneas causadas pelo sorafenib são relativamente comuns e alguns sintomas cutâneos afectam a qualidade de vida dos doentes. As reacções cutâneas comuns incluem prurido, síndrome mão-pé, pele seca, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, acne, foliculite, erupção cutânea, eczema, urticária e descamação; descoloração da pele ou do cabelo e alopecia. Alguns estudiosos também observaram que, por vezes, a toxicidade cutânea e a eficácia têm uma correlação, sugerindo que as reacções cutâneas podem ser utilizadas como um sinal da eficácia do medicamento. 1, síndroma das mãos e dos pés 2 ~ 4 semanas após a administração do fármaco áreas palmares e plantares de eritema simétrico, dor, inchaço, muitas vezes acompanhadas de anomalias sensoriais (picadas de agulhas ou sensibilidade ao calor), agravadas em ambientes quentes. Nas lesões graves dos pés, o doente pode coxear. Por vezes, o eritema está também presente nas pontas dos dedos e à volta das unhas. As lesões estão frequentemente associadas a hiperqueratose e descamação, o que a distingue da síndrome mão-pé causada por agentes quimioterapêuticos como a citarabina, o fluorouracil e a epotilona. A patogénese não é clara. Uma vez que os queratinócitos da pele não expressam os receptores VEGF e FLT3, é possível que o mecanismo de desenvolvimento da lesão esteja relacionado com uma resposta tóxica direta ao sorafenib (doxorrubicina). RESPOSTA: O tratamento da síndrome mão-pé centra-se atualmente na manutenção da integridade da pele no local da lesão e na prevenção do desenvolvimento de infecções cutâneas. A erupção cutânea é frequentemente dependente da dose e desaparece rapidamente após a interrupção do fármaco e, em alguns doentes, a erupção cutânea deixa de ocorrer após a redução do fármaco e a sua re-administração. O tratamento é sintomático: aplicar cremes emolientes para proteger as lesões cutâneas, usar roupas e sapatos macios para reduzir a fricção e a extrusão das lesões e evitar o contacto com produtos químicos nas mãos e nos pés. Se o paciente não pode tolerar, pode primeiro parar 1 ~ 2 semanas após a droga ou reduzir a dose da droga, pacientes graves precisam terminar a droga. 2, eritema facial erupção 1 ~ 2 semanas após o uso da droga pacientes enfrentam área em forma de T e partes do couro cabeludo da erupção vermelha, muitas vezes acompanhada de dormência sensorial do couro cabeludo. Erupção cutânea com o aumento da temperatura e agravada, geralmente na droga algumas semanas irá diminuir ou desaparecer. O mecanismo da sua ocorrência não é claro. Contramedidas: a grande maioria dos doentes com erupção cutânea com eritema facial não necessita de qualquer tratamento, para alguns doentes com 2 a 3 efeitos secundários tóxicos pode ser aplicado localmente creme ou loção de cetoconazol a 2%. 3, erupção cutânea, comichão ocorre frequentemente na face do doente, pescoço, membros superiores e assim por diante. O mecanismo da sua ocorrência não é claro. Contramedidas: recomendar a aplicação de medicamentos não sensibilizantes para limpar a pele afetada, aplicar creme emoliente para proteger a pele da lesão, não aplicar medicamentos hormonais na lesão, evitar a aplicação de artigos que provoquem a secura da pele, evitar a exposição solar, usar roupas largas para reduzir as lesões por fricção. Os anti-histamínicos podem ser tomados por via oral ou aplicados topicamente. Podem ser aplicados antibióticos se a erupção local estiver infetada. A comichão pode ser aplicada com loção de glicolite, óxido de zinco e outros medicamentos. 4, alopecia, descoloração da pele seca ou descoloração do cabelo O tratamento antivascular pode causar alopecia, descoloração da pele ou descoloração do cabelo, etc., que geralmente ocorre em 5-6 semanas de tratamento e recupera após 2-3 semanas de interrupção do tratamento. O mecanismo pode estar relacionado com o bloqueio das células estaminais da melanina folicular ou da via de sinalização c-KIT, afectando a atividade da tirosinase (TYR) e das suas proteínas, que estão intimamente relacionadas com a produção de melanina. Contramedidas: antes do início do tratamento, cortar o cabelo curto, pentear deve ser natural, evitar pentear com força; a ação do champô deve ser suave, usar champô suave que contenha proteínas, lavar o cabelo deve secar naturalmente ao ar; evitar a permanente, especialmente a permanente química e a coloração do cabelo; o processo de tratamento pode usar toucas de gelo para reduzir a temperatura do couro cabeludo, de modo a que o couro cabeludo reduza o fluxo sanguíneo, o metabolismo das células foliculares do cabelo pode ser reduzido para reduzir a queda do cabelo; podem ser consumidos por via oral os eliminadores de radicais livres, como a vitamina E; experimentar a vitamina E, etc. Os nutrientes experimentais para o cabelo, revestidos uniformemente na cabeça para atingir o couro cabeludo, podem reduzir a incidência de queda de cabelo. Os doentes evitam a exposição solar e usam perucas, se necessário. Pressão arterial elevada A pressão arterial elevada é um dos efeitos secundários tóxicos mais comuns durante o tratamento com sorafenib, com uma incidência de 12% a 75% _2-12l, ocorrendo geralmente 3 a 4 semanas após o início do tratamento, e a maioria da hipertensão relacionada com o medicamento é ligeira a moderada. Veronese et al. examinaram os níveis de VEGF, catecolaminas, renina e aldosterona no sangue dos doentes após o tratamento e não encontraram qualquer correlação significativa entre as alterações nos níveis destes factores ou hormonas e o aumento da pressão arterial. O índice de aumento aórtico (CAIx) e a velocidade de condução do pulso aórtico (APWV) aumentaram em comparação com o pré-tratamento, mas não houve correlação com o aumento da pressão arterial sistólica. As paredes dos vasos arteriais endureceram e tornaram-se menos elásticas durante o tratamento, mas esta alteração não pôde ser determinada como causa ou consequência do aumento da pressão arterial. A hipótese é que o mecanismo do aumento da pressão arterial dos doentes pode ter sido causado pela redução direta do número de formações de vasos sanguíneos pelo sorafenib, pela perturbação da função das células endoteliais e pela alteração do metabolismo do óxido nítrico. Os doentes tratados com sorafenib devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a alterações da tensão arterial, especialmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento. Contramedidas: Os doentes com tensão arterial elevada durante o tratamento registarão uma diminuição da tensão arterial após a descontinuação do medicamento e, geralmente, não necessitam de tratamento, mas é necessária terapêutica anti-hipertensiva para os doentes com tensão arterial acentuadamente elevada (tensão arterial do doente ≥160/100 mmHg) e/ou sintomas adequados. Uma vez que o sorafenib é decomposto principalmente no fígado por oxidação mediada pela citocromo oxidase CYP3A4, foi sugerido que os antagonistas do cálcio que inibem a via metabólica CYP3A4 (por exemplo, diltiazem, verapamil e nilprednisona) devem ser evitados no tratamento da hipertensão induzida pelo sorafenib para evitar a acumulação de sorafenib in vivo e aumentar a incidência de efeitos adversos. O tratamento com sorafenib pode eventualmente ativar o sistema renina-angiotensina-aldosterona, pelo que a melhor opção de tratamento anti-hipertensivo são os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, benazepril e cilazapril, etc.); parte dos doentes que são alérgicos aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou intolerantes aos bloqueadores dos receptores da angiotensina-II (por exemplo, clorosartan potássico, valsartan, irbesartan e timosartan). Os doentes alérgicos ou intolerantes aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem ser tratados com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (por exemplo, clorosartan potássico, valsartan, irbesartan e timosartan). Os doentes com hipertensão grave ou persistente apesar dos medicamentos anti-hipertensores ou crises hipertensivas devem ser encaminhados para um cardiologista e deve ser considerada a interrupção permanente do tratamento com sorafenib. Hemorragia linear subungueal Após o tratamento com sorafenib, alguns doentes podem desenvolver hemorragia linear subungueal indolor nas pontas dos dedos das mãos e, menos frequentemente, nos dedos dos pés. Este sintoma é frequentemente observado em doentes com miocardite infecciosa e artrite reumatoide, sendo muitas vezes considerado como um precursor de trombose ou embolia. Sintomas semelhantes podem ocorrer em indivíduos saudáveis com traumatismo dos dedos. O mecanismo de ocorrência pode estar relacionado com a ação dos fármacos sobre o VEGFR. O bloqueio do VEGFR prejudica a reparação fisiológica dos capilares no leito ungueal. No entanto, alguns investigadores sugeriram que a eficácia dos fármacos antiangiogénicos pode ser monitorizada através da medição da função capilar no leito ungueal. Contraindicação: A hemorragia linear subungueal pode desaparecer gradualmente com o crescimento da unha e não requer tratamento especial. Acidentes cardiovasculares e cerebrovasculares, perturbações trombóticas, etc. A inibição da angiogénese é o principal efeito do sorafenib, pelo que pode causar acidentes cardiovasculares e cerebrovasculares e perturbações trombóticas. Verificou-se que a incidência de isquémia/infarto do miocárdio associada ao tratamento era mais elevada no grupo do sorafenib (2,9%) do que no grupo do placebo (0,4%). Teoricamente, poderia causar trombofilia, mas os ensaios clínicos actuais não encontraram provas de trombofilia. Contra-indicações: O tratamento com sorafenib deve ser interrompido temporária ou permanentemente em caso de reacções adversas deste tipo. Reacções gastrointestinais Podem ocorrer reacções tóxicas gastrointestinais durante o tratamento com sorafenib, cuja incidência não é totalmente consistente entre os relatórios. Reacções gastrointestinais (95%): diarreia (58%), náuseas (30%), vómitos (24%), gastrite e mucosite oral (35%, incluindo boca e língua secas, disfagia), dispepsia, perda de apetite (47%), obstipação (32%), refluxo gastro-esofágico, pancreatite, etc. Os sintomas da diarreia são os seguintes 1, a diarréia é geralmente leve a moderada diarréia. O mecanismo exato dos efeitos secundários tóxicos gastrointestinais não é claro, pode estar relacionado com o sorafenib no trato gastrointestinal após a absorção de um longo período de tempo, o fármaco no processo de metabolismo com a alteração do pH, esta alteração pode estimular diretamente a mucosa gastrointestinal causada por diarreia e outros sintomas. Contramedida: Geralmente, pode ser aliviada através do consumo de uma dieta pobre em fibras, fácil de digerir e com poucos resíduos, e não há necessidade de ajustar a dosagem de medicamentos terapêuticos. Quando a frequência da diarreia é elevada, pode ser considerado o uso de opióides, como o cloridrato de loperamida oral, a primeira dose oral de 4mg, a dose diária não excede 16mg, administrada em doses divididas. O tratamento com colistina, ritamidina ou alguns adsorventes pode ser considerado se o tratamento convencional falhar. Podem ser utilizados protectores das mucosas, como a simeticona, juntamente com antidiarreicos. Os doentes com diarreia frequente e desidratação grave devem ser suplementados com água e electrólitos a tempo de manter o equilíbrio hídrico e eletrolítico e suplementar a nutrição. 2 . Náusea, vômito, perda de apetite Sua ocorrência e mecanismo são semelhantes à ocorrência de diarréia. Contramedidas: Os sintomas podem ser aliviados por modificações na dieta, como medicamentos não tomados com alimentos (é aconselhável tomar medicamentos uma hora antes ou duas horas depois de comer); recomenda-se comer alimentos ricos em proteínas, calorias e alimentos leves, em pequenas quantidades e várias vezes. Sintomas leves a moderados podem ser considerados metoclopramida (Gastroflex), aplicação combinada de dexametasona benadryl para melhorar o efeito do antiemético; se necessário, uma vez por dia, o tratamento com clorpromazina também pode ser eficaz no controle dos sintomas de náuseas e vômitos; a necessidade de sintomas graves da aplicação do tratamento com antagonista do recetor 5-HT3 (endocetona, cetorolaco, Ou Bidian e assim por diante), desidratação, casos graves de suplementação adequada de fluidos e eletrólitos. 3, mucosite oral, úlceras orais e gastrite O mecanismo de ocorrência não é claro, pode estar relacionado com a formação anormal de vasos sanguíneos normais após o tratamento, o que por sua vez leva a distúrbios de reparação fisiológica da mucosa oral. Contramedidas: escovagem e enxaguamento diários antes das refeições e ao deitar para manter a higiene oral; tentar comer alimentos macios, pequenas refeições, evitar comer alimentos muito duros, muito frios, muito quentes e picantes. Utilizar produtos de limpeza oral não irritantes, como a mistura de peróxido de hidrogénio e soro fisiológico 1:1 para a desinfeção oral. Quando as úlceras bucais são ligeiras, pode ser utilizada a clorexidina para tratar as úlceras bucais; para dores bucais moderadas ou graves, podem ser utilizados medicamentos tópicos como a lidocaína a 2%, o tiossulfato de alumínio, a fenilefrina, etc. O aparecimento de uma infeção por fungos pode ser feito com micobactérias 1O milhões de U / ml de micobactérias para enxaguar a cavidade bucal, e 3% do gargarejo com soda salina. Reacções adversas do sistema hematopoiético Os efeitos secundários tóxicos mais comuns do sistema hematopoiético incluem: anemia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia, aumento do risco de hemorragia, etc. Foi referido que o sorafenib pode ser utilizado como antidepressivo. Foi relatado que o sorafenib causa supressão da medula óssea (por exemplo, neutropenia e trombocitopenia) e anemia, mas o mecanismo exato não é claro. Contramedidas: Os doentes com terapêutica mielossupressora prévia (incluindo radioterapia e quimioterapia) devem ser cautelosos na aplicação destes fármacos e devem monitorizar de perto as alterações do quadro sanguíneo e considerar a aplicação de antibióticos para prevenir a infeção quando os glóbulos brancos são inferiores a 1×10/L e os neutrófilos são inferiores a 0,5×1O/L, devendo ser protegidos do isolamento e descontinuar o fármaco. Se houver sintomas de febre e co-infeção, deve ser administrado um tratamento antibiótico de largo espetro, pode considerar-se a aplicação de factores estimulantes das colónias, como o fator estimulante das colónias de granulócitos/monócitos (GM-CSF) e o fator estimulante das colónias de granulócitos (G-CSF), etc.; pode considerar-se a aplicação de uma pequena dose de glucagon, corticosteroide ou hemoestimulante em caso de trombocitopenia transitória (plaquetas inferiores a 50 × 10/L). Em caso de trombocitopenia transitória (plaquetas inferiores a 50 × 10/L), podem ser consideradas pequenas doses de glucocorticóides ou hemostáticos para evitar hemorragias. A transfusão de plaquetas, a hemostática em doses elevadas e as hormonas (prednisona, etc.) devem ser consideradas quando as plaquetas são inferiores a 20×10/L ou quando há hemorragia. Se necessário, aplicar fator estimulador de colónias ou interleucina I11 para estimular o crescimento e a diferenciação dos megacariócitos. Uma vez que o sorafenib pode aumentar o risco de hemorragia, os doentes tratados com medicamentos anticoagulantes (por exemplo, varfarina) devem ser submetidos a controlos regulares; deve ser utilizado com precaução em doentes com tendência para hemorragia ativa (por exemplo, hemorragia gastrointestinal). Se ocorrerem hemorragias, estas devem ser tratadas de forma agressiva e o sorafenib deve ser permanentemente descontinuado em caso de hemorragia grave. Anomalias do sistema hepatobiliar: aumento transitório das aminotransferases (22%), lipase, amilase, fosfatase alcalina, bilirrubina. Devido à sua capacidade de exacerbar os danos na função hepática e renal, causando aumentos transitórios das transaminases, lipase, amilase e bilirrubina, não existe experiência com a utilização segura do medicamento em doentes com função hepática Child-pugh classe C. Deve ter-se cuidado. Reacções sistémicas O sorafenib durante o tratamento pode provocar fadiga (73%), fraqueza, dor (78%): incluindo dores de cabeça (19%), dores abdominais (19%), dores na boca, dores ósseas, dores nas articulações (12%) e dores musculares (11%), perda de peso (33%), febre, voz surda e outros sintomas semelhantes aos da gripe, explicar ao doente que se trata de uma reação comum, não significa que o tratamento seja ineficaz, encorajar o doente a descansar adequadamente, se necessário, dar ao doente o direito de descansar. Encorajar os doentes a descansar adequadamente e dar tratamento sintomático e de apoio, se necessário. Anomalias endócrinas (hipotiroidismo) Monitorizar atentamente a função da tiroide, sendo necessária uma hormona tiroideia suplementar nos casos graves. Infecções Os doentes com infecções activas (incluindo infecções fúngicas ou virais) devem ser tratados antes da administração de sorafenib. Defeitos congénitos, aborto espontâneo De acordo com os resultados de experiências com animais sobre o sorafenib e o seu mecanismo de ação, as mulheres devem usar contraceção durante o tratamento com sorafenib; se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com o medicamento, as doentes devem ser informadas dos perigos do medicamento para o feto. Anomalias nutricionais Podem ocorrer hipofosfatemia (15%), desidratação e hiponatremia durante a administração de sorafenib. Complicações da cicatrização de feridas O efeito do sorafenib na cicatrização de feridas não foi especificamente estudado.