O tratamento da doença testicular é hoje uma grande conquista. Há cinquenta anos atrás, um diagnóstico de cancro testicular metastático significava uma probabilidade de 90% de morte no espaço de um ano. Actualmente, espera-se que a taxa de cura do cancro testicular seja de 95%, e 80% para o cancro testicular metastásico.
Os doutores Hanna e Einhorn da Escola de Medicina da Universidade de Indiana co-autorizam uma revisão dos novos desenvolvimentos no cancro dos testículos, destacando descobertas recentes, novos avanços nos cuidados clínicos e algumas das controvérsias existentes sobre tratamento, que foi publicada no novo número de The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE a 20 de Novembro de 2014. The New England Journal of MEDICINE)
A incidência de cancro testicular nos Estados Unidos aumentou progressivamente nos últimos 20 anos, com a maior incidência nos brancos e a menor incidência nos negros. A incidência duplicou em algumas partes do Norte da Europa, e 1% dos homens na Dinamarca e na Noruega serão diagnosticados com cancro testicular ao longo da sua vida.
Os factores genéticos e ambientais têm um papel no aumento da incidência. O risco de cancro testicular aumenta 8-10 vezes em pessoas cujos irmãos têm cancro testicular, e 4-6 vezes em filhos cujos pais têm cancro testicular. As doenças genéticas estão também associadas a um risco acrescido de cancro testicular, tais como a síndrome de Down e a síndrome de hipoplasia testicular.
O criptorquidismo, que ocorre entre 2% e 5% dos rapazes à nascença, é o factor de risco mais característico para o cancro testicular. O timing da fixação testicular também tem impacto no risco de desenvolvimento futuro de cancro testicular. Num estudo realizado com 16.983 homens com criptorquidismo, o risco relativo da doença aumentou após os 13 anos de idade, sugerindo que as alterações nos níveis hormonais durante a puberdade nos rapazes eram um factor de risco. Apesar disto, 90% dos casos de cancro testicular não tinham um historial de criptorquidismo.
Estudos recentes elucidaram os mecanismos de evolução da transformação maligna das células germinativas normais em tumores de células germinativas. Os tumores de células germinativas levam a lesões precursoras classificadas como formação de tumores de células germinativas endotubulares. Aproximadamente 90% dos tumores de células germinativas estão associados a tumores de células germinativas endoductal adjacentes e têm um risco de 50% de desenvolver carcinomatose testicular dentro de 5 anos.
Os tumores das células germinais endoductal surgem de células germinais que mantêm a capacidade de se desenvolverem em células germinais e tecidos do corpo; embora tais células germinais possam ser consideradas células estaminais pluripotentes, não se diferenciam em espermatogónia. Só depois da puberdade é que as alterações nos níveis hormonais tornam invasivos os tumores das células germinais intraductais.
Os tumores espermatogoniais consistem em células germinais transformadas que se assemelham a células germinais, mas o processo de diferenciação é bloqueado. As células carcinoma embrionárias assemelham-se a células estaminais indiferenciadas e os seus padrões de expressão genética são semelhantes aos das células estaminais e dos tumores das células germinais endoductal; os tumores do coriocarcinoma e do saco vitelino são diferenciados extra-embrionalmente, enquanto que os teratomas são diferenciados somáticos.
Múltiplos loci predispostos ao cancro testicular foram identificados através de estudos. A variante de maior efeito foi detectada a 12q21, codificando um locus proteico envolvido na sinalização do KITLG-KIT. A geração de tumores de células germinais endotubulares pode envolver a activação aberrante do KITLG-KIT no útero, com a sobreexpressão de factores de transcrição embrionária inibindo a apoptose, aumentando a proliferação celular e acumulando mutações de células germinais.
Diferentes subtipos histológicos podem desenvolver-se através da regulação epigenética de diferentes expressões genéticas, incluindo a metilação do ADN. As células germinativas transportam ADN quase completamente desmetilado, o que contribui para a acumulação de mutações durante a replicação celular e promove o crescimento de tumores de células germinativas no canal. O padrão de hipermetilação em tumores de células germinativas é consistente com o observado em tumores de células seminomatosas e não seminomatosas derivadas de células germinativas.
A maioria dos pacientes encontra-se na fase I no momento do diagnóstico do cancro testicular, sendo as massas testiculares a principal apresentação sintomática. É frequentemente invulgar os doentes relatarem dores nas costas (gânglios linfáticos retroperitoneais aumentados) ou sintomas de doença metastática, tais como tosse, tosse de sangue, dor e dores de cabeça. Uma massa hipoecóica no ultra-som do escroto é o diagnóstico do cancro testicular. A biopsia testicular não deve ser realizada, pois pode contaminar o escroto ou alterar a drenagem linfática do tumor. Uma orquiectomia inguinal completa é tanto o diagnóstico como o tratamento.
Os patologistas utilizam a análise imuno-histoquímica para determinar a composição histológica do tumor (incluindo a percentagem de várias formas histológicas do tumor) e para obter informações-chave, tais como o tamanho do tumor e a presença de infiltração linfática. O estadiamento preciso da doença é essencial e deve ser determinado por tomografias computorizadas do tórax, abdómen e pelve e pela medição do subgrupo beta de gonadotropina coriónica humana (beta-hCG), alfa-fetoproteína (AFP) e desidrogenase láctica, que não é específica para o cancro testicular mas é um indicador de uma variedade de doenças.
Seminoma da Etapa I
A maioria dos pacientes com seminoma de fase I são clinicamente resolvidos por orquiectomia. Até ao advento da quimioterapia eficaz, a radioterapia adjuvante foi o padrão de cuidados durante muitos anos e foi pensada para ajudar a curar a doença. Nos últimos 20 anos, a dose e o campo da radioterapia foram significativamente reduzidos e, em muitos casos, a radioterapia foi completamente eliminada.
A maioria dos pacientes são hoje tratados com vigilância activa, mas alguns ainda recebem 20Gy de irradiação para os gânglios linfáticos retroperitoneais (por vezes incluindo os gânglios linfáticos inguinais, dependendo se a cirurgia anterior do paciente envolveu as áreas inguinais, pélvicas ou escrotal) ou suplementada com terapia de carboplatina. Foram monitorizados mais casos recaídos do que tratados com radioterapia (20% vs. 4%) e a taxa de sobrevivência a longo prazo foi próxima dos 100%, independentemente da escolha inicial do regime.
Um estudo recente mostrou que o envolvimento da rede testicular ou diâmetro do tumor primário superior a 4cm era um factor de risco de recidiva da doença. Num estudo de 1822 pacientes com seminoma de fase I, o tempo médio de vigilância activa foi de 15,4 anos, com uma taxa de recorrência da doença de 19,5% e um tempo médio de recorrência de 13,7 meses. A taxa de sobrevivência de 10 anos foi de 99,6 por cento.
De acordo com as directrizes da NCCN, a vigilância activa inclui exame físico, medição dos níveis de marcadores tumorais (AFP e beta-hCG), TC abdominal e pélvica, e intervalos de vigilância: a cada 34 meses durante os primeiros 2 anos, a cada 612 meses durante o 34º ano, e anualmente a partir daí.
Tumores de células seminomatosas da fase II
Para pacientes com pequenos seminomas de fase II (lesões confinadas aos gânglios linfáticos retroperitoneais e aos gânglios linfáticos ≤3 cm de diâmetro), o tratamento padrão permanece 3036 Gy irradiação dos gânglios linfáticos para-aórticos e ipsilateral ilíacos. Noutros pacientes, o tratamento de escolha é a quimioterapia com três ciclos de bleomicina + etoposida + cisplatina (ou seja, BEP) ou quatro ciclos de etoposida + cisplatina.
A quimioterapia é a primeira escolha para pacientes com tumores grandes devido à elevada taxa de recorrência da doença apenas com radioterapia. 98% dos pacientes estão curados. As massas residuais são avaliadas por imagem e a formação de aderência é comum após a quimioterapia. Devido ao desafio da excisão cirúrgica e à baixa incidência de espermatocitoma residual, a massa geralmente não é removida mas observada se não exceder 3 cm de diâmetro.
Massas com mais de 3 cm de diâmetro estão em alto risco de tumores celulares espermatogénicos e as imagens PET podem ser realizadas 6 semanas após a conclusão do tratamento para determinar se se deve proceder à ressecção ou observação.
Tumores de células germinativas não femininas da fase I
A maioria dos casos de tumores de células germinativas não femininas (todos os tipos patológicos excepto seminoma) são da fase I. As opções de tratamento após a orquiectomia incluem vigilância activa, dissecção de gânglios linfáticos retroperitoneais com preservação dos nervos, e um ou dois ciclos de BEP adjuvante; estão disponíveis várias opções com uma taxa de cura a longo prazo de 99%.
Os doentes são classificados como de alto risco (50% de recorrência após vigilância) ou de baixo risco (15% de recorrência após vigilância) de acordo com a presença de infiltração linfovascular.
Num estudo recente realizado por Kollmannsberger, a vigilância activa em 1034 pacientes com tumores de células germinativas não femininas de fase I resultou numa taxa de cura a longo prazo de 99%, independentemente da categoria de risco inicial. A monitorização foi realizada em quase todos os pacientes que cumpriam o tratamento.
As directrizes da NCCN recomendam um calendário de acompanhamento de 12 em 12 meses no ano 1, de 2 em 2 meses no ano 2, de 3 em 3 meses no ano 3, de 4 em 4 meses no ano 4, de 6 em 6 meses no ano 5 e uma vez por ano a partir daí.
Os exames de seguimento incluem: raio-X torácico, exame físico e níveis de marcadores tumorais. O TAC abdominal é recomendado de 34 em 34 meses no ano 1, de 46 em 46 meses no ano 2, de 612 em 612 meses no ano 34, uma vez no ano 5 e uma vez de 12 em 12 anos depois.
Alguns centros clínicos preferem a monitorização para doentes de baixo risco e o tratamento adjuvante para doentes de alto risco. Os resultados de um ensaio de 745 sujeitos sugerem que o adjuvante BEP é recomendado quando há infiltração linfovascular, mas não é necessário; se não houver infiltração linfovascular, recomenda-se o adjuvante BEP ou a monitorização activa, mas não é necessário.
Cerca de 41% dos doentes com infiltração linfovascular recaíram durante a vigilância activa e 13,2% dos doentes sem infiltração linfovascular recaíram. Após um ciclo de tratamento BEP, apenas 3,2% dos pacientes com infiltração linfovascular recaíram, em comparação com 1,3% dos pacientes sem infiltração linfovascular.
Os autores concluíram que um ciclo de BEP em pacientes com infiltração linfovascular reduziria a hipótese de recorrência, mas foi pedido a estes pacientes que tivessem três ciclos de BEP. Foram também levantadas preocupações sobre esta estratégia, argumentando que a encenação patológica e a interpretação dos resultados não são universalmente exactas e que o risco a longo prazo de um ciclo de terapia BEP não é conhecido.
Uma abordagem alternativa é a dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos, que reduz a probabilidade de quimioterapia e elimina a necessidade de TAC abdominal se não forem detectadas lesões após a dissecção.
Etapa II tumores de células germinais não femininas
Para pequenos tumores de células germinais não sinomatosas de fase II (lesões confinadas a gânglios linfáticos retroperitoneais e gânglios linfáticos <3 cm de diâmetro) e níveis sanguíneos normais pós-orquiectomia de β-hCG e AFP, a cirurgia peritoneal é normalmente indicada.
O tratamento da dissecção linfonodal retroperitoneal é geralmente indicado em doentes com níveis normais pós-orquiectomia, mas deve ser individualizado.
A quimioterapia (três ciclos de BEP ou quatro ciclos de etoposide + cisplatina) é indicada para tumores de células germinais não sinomatosas de fase II de grandes dimensões e para aqueles com níveis elevados de marcadores de cancro, com uma taxa de cura de 9599%.
Para pacientes de fase II ou III em remissão serológica completa, mas com aumento retroperitoneal persistente dos gânglios linfáticos, a dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos é o padrão de cuidados após a quimioterapia. No entanto, o papel da dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos nos doentes na remissão serológica e imagiológica após a quimioterapia é controverso.
Os autores não advogam a dissecção dos gânglios linfáticos retroperitoneais se os gânglios linfáticos retroperitoneais forem normais na TC. A taxa de sobrevivência relacionada com o cancro durante 15 anos com esta abordagem é de 97%. Outros investigadores recomendam a dissecção dos gânglios linfáticos retroperitoneais pós-quimioterapia porque, em alguns casos, a TC
Foram encontrados tumores de células germinativas e teratomas em doentes com gânglios linfáticos retroperitoneais de tamanho normal na TC. Uma meta-análise investigando a dissecção dos gânglios linfáticos retroperitoneais após a quimioterapia mostrou que 70% dos pacientes tinham necrose, 25% tinham teratomas e 5% tinham tumores activos. A taxa de recorrência combinada foi estimada em 5% dos pacientes monitorizados e 3% dos pacientes com recorrência de gânglios linfáticos retroperitoneais.
Nesta análise, apenas 2 dos 15 homens com recorrência de gânglios linfáticos retroperitoneal morreram da doença. A dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos pós-quimioterapia pode ser evitada em aproximadamente 95% dos pacientes se a serologia e as imagens demonstrarem remissão completa e vigilância activa.
Etapa III do cancro testicular
A descoberta da cisplatina em 1965 foi um marco histórico na oncologia, revolucionando o tratamento do cancro testicular, e a adição de cisplatina à vincristina + bleomicina em 1974 alcançou um resultado de sobrevivência de 5 anos de 64%; um avanço sem precedentes em comparação com a quimioterapia contemporânea.
Os investigadores do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) estabeleceram 4 ciclos de quimioterapia etoposídica + cisplatina como regime padrão para pacientes de baixo risco, substituindo cisplatina + vincristina + bleomicina por BEP, com base nos excelentes resultados de um ensaio clínico de fase III. Três ciclos de BEP em doentes de baixo risco foram considerados tão eficazes como quatro ciclos de tratamento.
Os doentes de baixo risco com cancro metastásico continuam a ser tratados com três ciclos de BEP ou quatro ciclos de etoposida + cisplatina como regime padrão. Uma comparação directa dos dois regimes em pacientes de baixo risco mostrou que três ciclos de BEP foram mais eficazes (91% de sobrevivência sem eventos no quarto ano para três ciclos de BEP contra 86% para quatro ciclos de etoposida + cisplatina), embora a diferença não tenha sido significativa.
A gestão de tumores residuais com imagens anormais após quimioterapia requer cirurgia especializada e cuidados personalizados envolvendo urologistas, cirurgiões torácicos, cirurgiões gerais e otorrinolaringologistas. Os doentes desta categoria devem ser encaminhados para um prestador de cuidados de saúde experiente na gestão do cancro testicular.
Em 1997, o International Germ Cell Carcinoma Collaborative Group introduziu um sistema de estratificação de risco. O sistema tem em conta as flutuações no local do tumor primário (testicular versus mediastinal), local metastásico e níveis de marcadores tumorais séricos para estimar as categorias de risco. São definidas três categorias de risco: baixo risco (taxa de cura
Os três grupos de risco foram definidos como de baixo risco (>90% de taxa de cura), risco intermédio (75% de taxa de cura) e alto risco (50% de taxa de cura).
Os doentes de baixo risco foram tratados com um regime de três ciclos BEP ou etoposida + cisplatina, e os doentes intermediários e de alto risco receberam quatro ciclos de terapia com medicamentos triplos (geralmente BEP ou etoposida + isociclofosfamida + cisplatina [VIP]). A taxa de cura para doentes intermediários e de alto risco não excede a dos que completam quatro ciclos de terapia BEP ou VIP.
Alguns investigadores têm defendido a intensificação do tratamento após o ciclo 1 ou 2 da terapia BEP, dependendo da taxa de declínio dos níveis de marcadores tumorais. Análises retrospectivas mostraram que esta estratégia resultou em menos recorrências que requerem terapia de salvamento e melhorou as taxas de sobrevivência global. Estudos recentes mostraram que paclitaxel + isociclofosfamida + cisplatina
cisplatina (TIP) alcançou uma taxa de remissão completa de 74% e 97% de sobrevivência global a 3 anos numa população de alto risco. Está em curso um ensaio aleatório comparando BEP com TIP.
Um ensaio aleatório comparando BEP com TIP ainda está em curso. (ClinicalTrials.gov número de registo: NCT01873326).
Doença recorrente
A questão de qual abordagem é mais eficaz no tratamento de tumores recorrentes de células germinativas é uma questão controversa. Os doentes que recaem após tratamento inicial com quimioterapia devem ser encaminhados preferencialmente para um prestador de cuidados de saúde experiente no tratamento do cancro testicular e podem ainda ser curados com terapia de segunda ou mesmo terceira linha. vip, vincristina
+ isociclofosfamida + cisplatina, TIP, etc., são todas opções de tratamento comummente utilizadas.
Em 1986, investigadores da Universidade de Indiana descobriram que a quimioterapia de alta dose ainda era eficaz em tumores de células germinais recaídas, e que mesmo o tratamento de terceira linha poderia curar pacientes. 1996 viu a introdução do transplante de células estaminais de sangue periférico como uma alternativa ao transplante de medula óssea para tumores de células germinais recaídas. Os primeiros 184 pacientes com progressão da doença após quimioterapia de primeira linha com cisplatina, tratados com quimioterapia de alta dose e transplante de células estaminais do sangue periférico, alcançaram taxas de cura de 70% e 45% com terapia de segunda e terceira linha e de seguimento, respectivamente.
Alguns pacientes tinham níveis elevados de marcadores tumorais durante o primeiro e segundo ciclos de quimioterapia de alta dose. Quase todos os pacientes experimentaram uma diminuição dos níveis de marcadores tumorais após o segundo ciclo de quimioterapia de alta dose. Vinte e oito por cento dos doentes deste subgrupo estavam na fase livre de doenças. A dose cumulativa de etoposida foi associada a um risco acrescido de leucemia, com três dos 184 doentes a desenvolverem leucemia aguda.
Os investigadores do MSKCC também avaliaram os efeitos da quimioterapia de alta dose, utilizando paclitaxel + isociclofosfamida como quimioterapia de indução combinada com mobilização de células estaminais, seguida de três ciclos de carboplatina + etoposida de quimioterapia de alta dose e transplante de células estaminais do sangue periférico, alcançando uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 52%.
O efeito da quimioterapia de altas doses na redução dos níveis de marcadores tumorais nos doentes foi satisfatório. As taxas de sobrevivência global e sem progressão foram excelentes, e foi alcançado um resultado curativo mesmo que os níveis de marcadores tumorais não tenham sido reduzidos a um grau satisfatório.
Dois ensaios clínicos prospectivos de fase III concebidos para diferenciar o papel da quimioterapia de alta dose da quimioterapia padrão na terapia de salvamento mostraram resultados mistos. A aleatorização para quatro ciclos ou três ciclos de VIP seguidos de um ciclo de carboplatina de alta dose + etoposida + ciclofosfamida não mostrou uma diferença significativa na sobrevivência entre os dois grupos.
O segundo ensaio comparou o efeito de um ciclo de VIP seguido de três ciclos de carboplatina + etoposídeo de alta dose (grupo A) com três ciclos de VIP seguido de um ciclo de quimioterapia de alta dose (grupo B). O julgamento foi terminado depois de 216 sujeitos terem sido inscritos devido à elevada mortalidade no Grupo B.
As taxas de sobrevivência global a 1 ano foram de 80% e 61% para os Grupos A e B respectivamente, e as taxas de mortalidade relacionadas com o tratamento foram de 4% e 16% respectivamente, com ciclos mais longos de quimioterapia de alta dose a parecerem mais benéficos. As mais recentes taxas de sobrevivência global de 5 anos foram de 49% e 39% nos Grupos A e B respectivamente, e continuam a apoiar um regime de quimioterapia de vários ciclos.
A selecção de doentes é o desafio clínico actual, com a necessidade de determinar quais os doentes que devem receber quimioterapia de salvamento padrão e quais os que devem receber quimioterapia de alta dose e transplante de células estaminais do sangue periférico. Os pacientes que têm uma recaída são classificados em diferentes categorias de risco.
Num estudo que incluiu 1500 sujeitos, a quimioterapia de alta dose parecia ser mais eficaz em grupos de alto risco, incluindo o grupo de pacientes com pior prognóstico, no qual o tratamento com quimioterapia de alta dose tinha uma taxa de cura de 27% em comparação com uma taxa de cura de 3% com terapia de salvamento de dose padrão.
Outros estudos demonstraram que grupos de alto risco, incluindo tumores primários de células germinativas não sinomatosas mediastinais, podem ser curados por quimioterapia de alta dose, enquanto que tais resultados raramente são alcançados com regimes de dose padrão.
Alguns médicos defendem a quimioterapia de alta dose como tratamento de segunda linha para a maioria dos pacientes, enquanto outros recomendam a quimioterapia de alta dose apenas para pacientes de alto risco, definidos como aqueles que recaíram após a quimioterapia isociclofosfamida ou após duas linhas de quimioterapia de salvamento padrão.
O ensaio TIGER em curso, um ensaio clínico fase III randomizado de quimioterapia inicial de salvamento para tumores de células germinativas, foi concebido para comparar a quimioterapia padrão de salvamento com o ensaio TIGER.
O objectivo do ensaio da fase III é comparar a eficácia da quimioterapia padrão com a quimioterapia de alta dose em pacientes que tenham recaído. No ensaio, os pacientes são aleatorizados para receber quatro ciclos de DICA ou dois ciclos de isociclofosfamida + paclitaxel, seguidos de três ciclos de quimioterapia de alta dose com carboplatina + etoposida.
Sobrevivência do paciente
Embora a maioria dos doentes sobrevivam ao diagnóstico de cancro testicular, os clínicos devem ter o cuidado de reduzir o risco de tratamento a longo prazo e limitar a morbilidade desnecessária e a mortalidade precoce. 2500 casos de Walraven et al. exploraram a associação da imagiologia diagnóstica com cancros secundários e relataram que o risco de cancros secundários não foi aumentado como resultado.
No entanto, o tempo médio de seguimento do estudo foi de 11 anos, o que não foi suficiente para observar novos tumores secundários. A radioterapia tem sido sugerida como um factor de risco para os cancros secundários. Estudos também identificaram a quimioterapia como um factor de risco para tumores renais, da tiróide, da bexiga, do estômago e do pâncreas, bem como linfomas e leucemia.
Os sobreviventes do cancro testicular correm também o risco de recorrência distante da doença (isto é, 2 anos após a recuperação), síndrome metabólica, doença cardiovascular, infertilidade, neurotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade pulmonar, fenómeno de Raynaud, perturbações psicológicas, hipogonadismo, fadiga, depressão e osteoporose. A ejaculação retrógrada pode ocorrer em doentes do sexo masculino após dissecção retroperitoneal dos gânglios linfáticos.
Até à data, este é o estudo mais abrangente para compreender a toxicidade a longo prazo e a susceptibilidade genética à quimioterapia baseada na platina em sobreviventes de cancro testicular.
Conclusão
Embora a maioria dos cancros testiculares sejam curáveis com um tempo de sobrevivência esperado de mais de 10 anos, milhares de homens em todo o mundo continuam a morrer anualmente de cancro testicular e muitos desafios clínicos permanecem. O tratamento primário para o cancro testicular avançado continua a ser a quimioterapia citotóxica. As primeiras tentativas de terapia com objectivos moleculares produziram resultados decepcionantes.
Entretanto, investigadores de todo o mundo continuam a colaborar entre regiões em ensaios clínicos, partilhando resultados e explorando questões não respondidas. Foi este espírito de colaboração que levou a avanços impressionantes na cura do cancro testicular nos homens.