A biopsia estereotáxica pode fornecer tecido suficiente para um diagnóstico patológico definitivo com menos danos e é preferível à craniotomia convencional. A modalidade de tratamento actual para esta doença é: biopsia estereotáxica para definir a patologia, é preferível um regime de quimioterapia combinada contendo HD-MTX com quimioterapia intratecal, e a radioterapia do cérebro inteiro pode ser considerada após a quimioterapia para pacientes com menos de 60 anos de idade. O linfoma primário do SNC tem um bom resultado quimioterapêutico, com um tempo médio de sobrevivência de 5 anos após a quimioterapia; os pacientes com menos de 60 anos de idade têm um melhor resultado, com 74% dos pacientes a sobreviverem por mais de 10 anos. Antes da utilização do HD-MTX, o modelo de tratamento para esta doença era a radioterapia seguida de quimioterapia, utilizando o regime padrão de primeira linha para a NHL sistémica, o regime CHOP (CTX+ADM+VCR+Pred), que não era adequado para linfoma primário do SNC, e a adição de quimioterapia com o regime CHOP após a radioterapia não prolongava a sobrevivência em comparação com a radioterapia apenas, e era mais tóxico e difícil de tolerar pelos pacientes mais velhos. A quimioterapia combinada com HD-MTX (>3g/m2) ou mesmo apenas HD-MTX pode prolongar significativamente a sobrevivência; Ara-C é a segunda droga mais eficaz depois do MTX; outras drogas que penetram facilmente na barreira hemato-encefálica, tais como o VM-26 e o Topotecan, são também normalmente utilizadas em regimes de primeira ou segunda linha. A radioterapia é administrada após a quimioterapia HD-MTX porque acelera a recuperação da barreira hemato-encefálica, estimula a proliferação de células endoteliais vasculares e induz a resistência aos medicamentos nas células tumorais, afectando assim a eficácia da quimioterapia, e porque a administração de HD-MTX após a radioterapia aumenta significativamente a incidência de lesões da matéria branca.