I. Apresentação clínica
O edema testicular indolor é um sintoma típico do cancro testicular. Além disso, os doentes que apresentem desconforto testicular ou inchaço suspeitos de epididimite ou orquite podem ser tratados com antibióticos experimentais. A persistência de sensibilidade, inchaço ou anomalias palpáveis podem sugerir um exame mais aprofundado com ultra-sons testiculares. Na maioria dos casos, a ecografia testicular é necessária para identificar a lesão, mas é utilizada como alternativa quando o exame físico é suficiente (TEST-1).
Se uma massa intra-testicular for identificada, outras investigações incluem testes de beta-fetoproteína alfa (AFP), desidrogenase láctica (LDH) e gonadotropina coriónica beta-humana (beta-HCG) e radiografias torácicas. beta-HCG, LDH, ou AFP elevados devem ser repetidos para uma estadiamento preciso. A orquiectomia transinguinal é o tratamento mais radical para a maioria dos doentes com suspeita de massas testiculares. Se for encontrado um TCG, é necessária uma tomografia computorizada abdominopélvica (TC). O HCG sérico e o LDH podem ser elevados em doentes com tumores espermatogénicos, enquanto que a elevação da AFP sugere tumores não feminomatosos e deve ser gerida em conformidade.
A TC do tórax deve ser realizada se a TC do abdominopélvis mostrar adenopatia retroperitoneal ou se a radiografia do tórax mostrar achados anormais. A biopsia transinguinal aberta do testículo contralateral não é realizada rotineiramente, a menos que se verifique criptorquidismo ou atrofia significativa. A biopsia deve ser realizada quando há uma suspeita de anomalia intra-teticular, tal como uma massa hipoecóica ou grandes calcificações confirmadas por ultra-sons. Pelo contrário, uma biopsia testicular não é necessária se não forem observadas outras anomalias para além de microcalcificações. Estes testes, e outros com indicações clínicas, podem determinar a fase clínica e orientar a gestão posterior. Se estiverem presentes sinais clínicos de metástases, a ressonância magnética cerebral (RM) e o exame ósseo também devem ser realizados.
A gestão posterior é determinada conjuntamente com base na histologia, no diagnóstico de seminoma ou de tumor celular não sinomatoso, e no estadiamento. Os pacientes devem considerar a preservação do esperma antes de qualquer intervenção terapêutica que possa afectar a fertilidade, tais como radioterapia, cirurgia e quimioterapia.
II. Tratamento
Seminomas
Fases IA e IB
Os doentes nas fases IA e IB recebem radioterapia (20-30 Gy) para a região subdiafragmática, incluindo gânglios linfáticos para-aórticos ± radiação dos gânglios linfáticos da região ipsilateral íleo-inguinal. A radioterapia profiláctica mediastinal não é recomendada, visto que a recorrência é rara nesta região.
Estudos existentes utilizaram doses únicas de carboplatina como alternativa à radioterapia.Oliver et al5 relataram os resultados de um ensaio clínico aleatório no qual 1477 pacientes com cancro testicular de fase 1 receberam radioterapia ou injecções únicas de carboplatina. A dose de carboplatina administrada no estudo foi AUC=7. O tempo médio de seguimento foi de 4 anos e a sobrevivência sem recorrências foi semelhante em ambos os grupos. Os resultados actualizados do acompanhamento destes 1.148 pacientes foram comunicados na Reunião Anual da ASCO de 2008.
Numa análise de intenção de tratamento, a taxa de sobrevivência sem recorrência de 5 anos foi de 94,7% no grupo dos carboplatinas e 96% no grupo da radioterapia (hazard ratio, 1,25; P = .37). A incidência de novos tumores de células germinativas diferiu significativamente entre os dois grupos (2 no grupo dos carboplatinas contra 15 no grupo da radioterapia) com uma razão de risco (FC) de 0,22 (95% CI 0,05, 0,95 p=0,03). Os autores concluíram que uma dose única de carboplatina era tão eficaz como a radioterapia adjuvante na prevenção da recorrência da doença em doentes com seminoma pós-orquiectomia de fase I, com menor toxicidade, pelo que o painel NCCN recomenda agora uma dose única de carboplatina (classe 1) como alternativa à radioterapia em doentes com as fases IA e IB.
Se a radioterapia adjuvante não for administrada após a orquiectomia, cerca de 15-20% dos doentes com seminoma voltarão a ser tratados. O tempo médio de recorrência é de cerca de 12 meses, mas a recorrência ainda é possível 5 anos após a orquiectomia. Como tanto a radioterapia como a quimioterapia podem levar a uma recorrência tardia, a vigilância é também uma opção para a gestão de pacientes com seminoma de fase I (categoria 1).
Em particular, certos pacientes devem ser acompanhados de perto, por exemplo, os pacientes com T1 ou T2 (categoria 2B) precisam de ser acompanhados durante um longo período de tempo (TEST-3). As recidivas que ocorrem após o período de observação indicam de facto uma extensão do prazo de tratamento. Portanto, estes pacientes devem ser tratados de acordo com a fase no momento da recaída. Os doentes não tratados com radioterapia incluem os doentes com elevado risco de doença após radioterapia, ou seja, doentes com estádio IA e IB com rim em ferradura ou rim ectópico pélvico, doença inflamatória intestinal e doentes com antecedentes de radioterapia prévia.
O acompanhamento inclui a recolha do historial e o exame físico, bem como testes de marcadores tumorais séricos, de 3 em 3-4 meses no primeiro ano, de 6 em 6 meses no segundo ano e anualmente a partir daí. Recomenda-se um acompanhamento mais intensivo para os pacientes que não tenham feito radioterapia – a anamnese e o exame físico, bem como os marcadores tumorais séricos, devem ser realizados a cada 3-4 meses durante os primeiros 3 anos, a cada 6 meses durante os próximos 3 anos e anualmente a partir daí. Para pacientes que recebem radioterapia para-aórtica recomenda-se a TC pélvica anual durante os primeiros 3 anos, enquanto que para pacientes tratados com uma dose única de carboplatina ou durante o período de vigilância, recomenda-se a TC abdominal/pelvica e radiografias torácicas intermitentes em cada visita de seguimento até 10 anos.
ESTÁ na fase
Os pacientes em fase IS devem ser submetidos a radioterapia (25-30 Gy) para a região subdiafragmática, incluindo os gânglios linfáticos para-aórticos ± os gânglios linfáticos ipsilaterais da região ipsilateral.4 As recomendações para o seguimento são semelhantes às dos pacientes nas fases 1A e 1B. Em caso de suspeita de disseminação avançada da lesão, todo o processo deve ser realizado de acordo com as directrizes para GCT de alto risco.
Fases IIA e IIB
A fase IIA é definida como lesões com menos de 2 cm de diâmetro nas tomografias computorizadas, enquanto a fase IIB é definida como lesões entre 2 e 5 cm de diâmetro máximo.
Os doentes em fase IIA e IIB devem receber 35-40 Gy de radioterapia à região subfrénica, incluindo os gânglios linfáticos para-aórticos ± os gânglios linfáticos ipsilíngeos ipsilaterais. Tal como na gestão das lesões de fase I, não é recomendada a radioterapia profiláctica da zona mediastinal.
Os doentes em fases IIA e IIB, onde a radioterapia é relativamente contra-indicada, não devem ser supervisionados sozinhos. Em vez disso, recomenda-se 4 ciclos de terapia etoposídica e cisplatina (EP).
O acompanhamento de doentes em fase IIA e IIB inclui a anamnese, exame físico e teste de marcadores tumorais séricos, que deve ser feito de 3 em 3-4 meses durante os primeiros 3 anos, de 6 em 6 meses durante o quarto ano e anualmente a partir daí. Recomenda-se um TAC abdominal após 4 meses do primeiro ano.
Etapa IIC ou III
Os pacientes com fase IIC ou III são definidos como de risco elevado ou intermédio. Todas as lesões da fase IIC ou III foram definidas como de risco intermédio, excepto a fase III com metástases viscerais que não pulmonares.
A quimioterapia padrão foi administrada a ambos os grupos, mas para pacientes de alto risco foram recomendados 4 ciclos de EP ou 3 ciclos de bleomicina, etoposida e cisplatina (BEP), enquanto que para pacientes de risco intermédio foram recomendados 4 ciclos de BEP. Após o início da quimioterapia, os pacientes com fase IIC ou III foram avaliados utilizando marcadores tumorais séricos e tomografias do tórax, abdómen e pélvis.
Os pacientes foram classificados de acordo com a presença de uma massa residual e o estado dos marcadores tumorais séricos. Se não houver lesão residual e se os marcadores tumorais forem normais, então a vigilância é realizada sem tratamento adicional. Para pacientes com lesões residuais mas marcadores tumorais normais, recomenda-se a tomografia por emissão de pósitrons (PET) para avaliar a actividade tumoral das lesões residuais. Para reduzir a incidência de resultados falsos positivos, as tomografias PET devem ser realizadas dentro de 6 semanas após o fim da quimioterapia. É importante notar que a sarcoidose, tal como a doença nodular, é frequentemente a causa de resultados falso-positivos. Se o PET scan for negativo, não é necessário mais tratamento, mas o paciente deve ser acompanhado de perto quanto à sua recorrência. Se o resultado for positivo, deve ser considerada uma biopsia cirúrgica de excisão (categoria 2B), ou um tratamento paliativo. A radioterapia (Categoria 2B) também pode ser considerada.
Para pacientes que não podem fazer um PET, a gestão pós-quimioterapia é baseada nos resultados do TAC. Quando a lesão residual é superior a 3 cm, há debate sobre a melhor gestão, uma vez que aproximadamente 25% destes pacientes têm um seminoma fértil ou um tumor não sinomatoso previamente não identificado. As opções de gestão incluem a cirurgia (categoria 2B), a radioterapia (categoria 2B) e a observação. Se for escolhida a cirurgia, é feita a excisão da lesão residual ou biópsia multiponto. A dissecção completa de linfonodos retroperitoneais bilaterais ou modificados (RPLND) não é realizada, tanto devido às dificuldades técnicas dos doentes com seminoma como ao aumento da patogenicidade que pode resultar de uma fibrose extensa. Se a lesão residual for ≤ 3 cm, o doente é colocado sob observação.
O tratamento das lesões recorrentes é iniciado de acordo com a fase no momento da recidiva. O tratamento de salvamento é recomendado para pacientes com marcadores tumorais elevados ou tomografias computorizadas sugestivas de uma massa aumentada. O tratamento de salvamento de tumores seminomatosos e nãoeminomatosos é semelhante e será discutido mais adiante na secção sobre tumores nãoeminomatosos.
Os pacientes com seminomas que surgem em sítios extra-gonadais, tais como o mediastino, são tratados com regimes padrão de quimioterapia de acordo com a estratificação do risco. Aproximadamente 90% dos pacientes com seminoma avançado são curados com regimes de quimioterapia contendo platina.
Tumores celulares nãoeminomatosos
As opções de tratamento de acordo com o estadiamento após orquiectomia transinguinal incluem observação, quimioterapia e RPLND. embora o tempo de RPLND varie, a maioria dos pacientes com tumores não feminomatosos serão submetidos a RPLND em algum momento do processo de tratamento por razões diagnósticas ou terapêuticas. as principais sequelas de ressecção bilateral são a ejaculação retrógrada, que pode levar à infertilidade. A técnica de divisão dos nervos preserva a função ejaculatória em 90% dos pacientes. A excisão por stencil evita o tronco simpático contralateral, as fibras simpáticas pós-ganglionares e o plexo ventral inferior, preservando assim a função ejaculatória em 80% dos pacientes. Em conclusão, recomenda-se o tratamento laparoscópico de RPLND com preservação dos nervos abertos sobre o tratamento laparoscópico de RPLND.
Há preocupações sobre a amostragem incompleta que leva a resultados falso-negativos, e não há relatórios sobre a eficácia da excisão laparoscópica. Uma vez que o número recomendado de ciclos de quimioterapia se baseia no número de gânglios linfáticos positivos, uma amostragem incompleta pode levar a um subtratamento.
Etapa IA
Há duas opções para a gestão de pacientes na fase IA após a orquiectomia: (1) supervisionada (para pacientes com boa adesão) ou (2) RPLND de preservação dos nervos abertos. a taxa de cura para cada abordagem é superior a 95%. No entanto, a elevada taxa de cura para os pacientes que optam pela supervisão depende do cumprimento de exames regulares de seguimento e quimioterapia de seguimento após recaída em 20-30% dos pacientes. Os exames de acompanhamento supervisionados incluíram TAC à pélvis abdominal de 2-3 em 2-3 meses no primeiro ano e de 3-4 em 3-4 meses no segundo ano. Os marcadores tumorais e radiografias torácicas são encomendados de 1 a 2 meses no primeiro ano e de 2 em 2 meses no segundo ano.
Os pacientes que não podem cooperar são tratados com a RPLND. O RPLND de preservação de nervos aberto é frequentemente realizado no prazo de 4 semanas após a TAC e 7-10 dias após a repetição de testes de marcadores tumorais séricos para assegurar um estadiamento pré-operatório preciso. Se não forem encontradas metástases tumorais nos gânglios linfáticos ressecados (pN0), a quimioterapia adjuvante não é necessária após RPLND. No entanto, se for encontrado tumor nos gânglios linfáticos ressecados, a decisão de administrar quimioterapia adjuvante depende do grau de invasão dos gânglios linfáticos e da adesão do paciente à supervisão. A quimioterapia é preferível à supervisão para pacientes com pN2 ou pN3. Os regimes recomendados incluem EP ou BEP; dois ciclos de qualquer dos regimes são recomendados para pN1 ou pN2, enquanto os pacientes pN3 devem ser tratados com 4 ciclos de EP e 3 ciclos de BEP (de preferência).
Etapa IB
O RPLND de preservação de nervos aberto é uma das opções de tratamento para pacientes em fase IB e o tratamento adjuvante subsequente é semelhante ao dos pacientes em IA. Outra opção é RPLND ou supervisão (TEST-8) de preservação de nervos em aberto após dois ciclos de BEP (categoria 2B). Em última análise, a supervisão apenas (categoria 2B) pode ser executada em pacientes T2 com boa adesão. Em doentes submetidos apenas à supervisão após orquiectomia, a invasão vascular é um factor prognóstico significativo para a recorrência. A supervisão não é geralmente recomendada em pacientes com T2 com invasão vascular, uma vez que 50% dos pacientes irão recorrer. Podem ser feitas excepções para pacientes com boa adesão numa base individual. Quando a supervisão é escolhida para pacientes com lesões T2, tanto os pacientes como os médicos devem seguir as recomendações de acompanhamento.
ESTÁ na fase
Os doentes na fase IS estão presentes com elevação persistente de marcadores mas sem evidência de lesões por imagem. Estes pacientes devem ser tratados com quimioterapia padrão com 4 ciclos de EP ou 3 ciclos de BEP (TEST-6). Qualquer dos regimes é preferível ao RPLND inicial de preservação dos nervos abertos, uma vez que estes pacientes quase sempre disseminaram lesões.
Fases IIA e IIB
O tratamento de pacientes com tumores celulares não femininos de fase IIA depende do nível de marcadores tumorais séricos. Quando os níveis de marcadores tumorais estão constantemente elevados, deve ser administrada quimioterapia com 4 ciclos de EP ou 3 ciclos de BEP seguida de RPLND de preservação de nervos abertos ou supervisão.
Quando os marcadores tumorais são negativos, há duas opções de tratamento. Os pacientes podem ser tratados com quimioterapia com 4 ciclos de EP ou 3 ciclos de BEP (categoria 2B) seguidos de RPLND ou supervisão (TEST-7) de preservação de nervos abertos. Este tratamento é mais apropriado quando o paciente tem lesões múltiplas. Além disso, os pacientes também podem ser tratados com RPLND de preservação nervosa aberta seguida de quimioterapia ou supervisão adjuvante, dependendo do número de gânglios linfáticos positivos identificados e da adesão do paciente. Por exemplo, a supervisão é preferida em pacientes pN1 com boa adesão, enquanto a quimioterapia é preferida em pacientes pN2 e a supervisão não é recomendada em pacientes pN3. A quimioterapia recomendada consiste em dois ciclos de BEP ou EP com uma taxa de sobrevivência sem recidivas de quase 100%.
O tratamento de doentes de fase II depende dos níveis de marcadores tumorais e dos resultados de imagem. Quando os marcadores tumorais são negativos, os resultados da tomografia computorizada determinam a duração do tratamento. Se os resultados de imagens anormais forem limitados à área de drenagem linfática, há duas opções de tratamento. Uma é a RPLND de preservação de nervos aberta, enquanto que os doentes da fase II A devem ser tratados com quimioterapia adjuvante (TEST-9). A segunda opção é a quimioterapia com 4 ciclos de EP ou 3 ciclos de BEP seguidos de RPLND de preservação de nervos abertos ou supervisão (TEST-8). Se a lesão metastática não estiver confinada à área de drenagem linfática (por exemplo, múltiplas metástases de gânglios linfáticos fora da área de drenagem linfática), recomenda-se a quimioterapia semelhante em vez de RPLND aberta.
Fases IIC e III
Os pacientes nas fases IIC e III são tratados com quimioterapia de acordo com a estratificação do risco. Do mesmo modo, pacientes com um sítio primário fora das gónadas, quer retroperitoneal ou mediastinal, são tratados com quimioterapia inicial. A estratificação do risco foi derivada de estudos de quimioterapia com o objectivo de reduzir a toxicidade mantendo ao mesmo tempo a máxima eficácia.
As combinações quimioterápicas precoces compreendendo cisplatina, vincristina e bleomicina estudadas na década de 1970 conseguiram uma remissão completa em 70-80% dos pacientes com GCT metastásicos. Estes regimes foram associados a efeitos adversos graves, incluindo toxicidade neuromuscular, morte devido a mielossupressão ou fibrose pulmonar associada à bleomicina, e o fenómeno de Raynaud.
As elevadas taxas de cura e toxicidade dos regimes de cisplatina, vincristina e bleomicina conduziram à estratificação dos pacientes de acordo com o risco. A extensão da doença e os níveis de marcadores tumorais séricos foram identificados como factores prognósticos importantes e foram estabelecidos modelos para classificar os doentes em categorias de baixo e alto risco.
Tumores celulares de baixo risco (fase IIC e IIIA) não sinomatosos
Os planos de tratamento para GCT de baixo risco são concebidos com enfoque na redução da toxicidade, assegurando simultaneamente a máxima eficácia. Os ensaios clínicos aleatórios demonstraram que isto pode ser conseguido através da substituição da etoposida por vincristina,24,25 ou através da redução ou não utilização de bleomicina.25,26 Actualmente, nos EUA, existem dois regimes de tratamento padrão para doentes com GCT de baixo risco: 4 ciclos de EP ou 3 ciclos de BEP (TEST-B). Estes dois regimes são bem tolerados e têm uma taxa de cura de aproximadamente 90% em doentes de baixo risco.
Tumores celulares não femininos de risco intermédio (fase IIIB) e de alto risco (fase IIIC)
Entre 20-30% dos doentes com TCG metastáticos não são curados pela terapia convencional à base de platina. Para estes pacientes, os factores de mau prognóstico no diagnóstico incluem metástases viscerais extra-pulmonares e níveis elevados de marcadores tumorais séricos ou tumores celulares não femininos originários do mediastino.28 Para pacientes com estes factores de risco, os ensaios clínicos têm como objectivo melhorar os resultados.
Para pacientes com risco intermédio, o tratamento padrão com 4 ciclos de BEP tem uma taxa de cura de aproximadamente 70%. Em contraste, em doentes de alto risco (fase IIIC), 4 ciclos de tratamento BEP resultam em remissão completa sustentada em menos de 50% dos doentes, fazendo dos ensaios clínicos o tratamento de escolha. O painel recomenda 4 ciclos de etoposida, isociclofosfamida e cisplatina (regime VIP) para pacientes que não podem tolerar a bleomicina.
Os pacientes com metástases cerebrais detectáveis devem ser tratados com quimioterapia inicial combinada com radioterapia. A cirurgia também pode ser indicada para qualquer indicação clínica.
Gestão pós-hemoterapia dos tumores celulares não sinomatosos das fases IIC e IIIACIIIC
A tomografia computorizada do abdómen e da pélvis e a análise do marcador tumoral sérico devem ser realizadas após a quimioterapia de indução. Os PET scans de lesões residuais têm algum valor preditivo. Se a remissão completa for alcançada e os marcadores tumorais forem negativos, há duas opções de gestão: supervisão (categoria 2B) ou RPLND de preservação de nervos abertos (categoria 2B). Se as lesões residuais permanecerem mas os marcadores de tumor sérico forem normais, todas as lesões residuais devem ser removidas. Se apenas forem encontrados resíduos necróticos ou teratomas maduros, não é necessário qualquer tratamento adicional e deve ser iniciada a observação padrão. Outros 15% dos doentes ainda têm um tumor residual desenvolvível e necessitarão de dois ciclos adicionais de quimioterapia (EP, VelP [paclitaxel/isofosfamida/cisplatina], ou TIP [vincristina/isofosfamida/cisplatina]).
A observação padrão é iniciada uma vez que o paciente tenha entrado na sobrevida livre de doenças. Os pacientes que não conseguem a remissão completa com terapia de primeira linha e que têm lesões incontestáveis devem ser tratados com terapia de salvamento.
Terapia de salvamento
Os pacientes que não conseguem uma remissão completa com terapia de primeira linha são divididos em dois grupos: os que têm um bom prognóstico e os que têm um mau prognóstico. Os factores de bom prognóstico incluem a origem do tumor no testículo, remissão completa na terapia de primeira linha, baixos níveis de marcadores séricos e pequena dimensão da lesão. O tratamento padrão para pacientes com estas características foi 4 ciclos de cisplatina e isofosfamida combinados com vincristina ou paclitaxel (TEST-C). Cinquenta por cento dos pacientes que terminam o vincristino conseguem uma remissão completa e 25 por cento conseguem uma remissão completa sustentada. A quimioterapia de alta dose com suporte de células estaminais autólogas é preferível se o paciente permanecer em remissão incompleta ou recair após terapia de resgate. O salvamento cirúrgico pode ser considerado na presença de metástases mono-locais ressecáveis. Outras opções incluem a participação em ensaios clínicos ou os melhores cuidados de apoio.
Quimioterapia de alta dose suportada por células estaminais autólogas (Categoria 2B), participação num ensaio clínico, ou melhores cuidados de apoio podem ser considerados para pacientes que têm um mau prognóstico com terapia de salvamento convencional (por exemplo, remissão incompleta com terapia de primeira linha) e para pacientes que requerem terapia de salvamento de terceira linha. A terapia de terceira linha é dois ciclos de cisplatina de alta dose mais etoposida, ± ciclofosfamida (ou isociclofosfamida), que pode resultar em remissão completa em 15-20% dos doentes.
Para pacientes que consideram um regime de altas doses, são aplicados factores prognósticos para determinar o tratamento. Os regimes de alta dose são recomendados para tratamento de segunda linha em pacientes cujo local primário é o testículo e cujos marcadores são elevados durante o tratamento de primeira linha. Os factores de mau prognóstico para quimioterapia de alta dose com regimes contendo platina incluem concentrações séricas elevadas de HCG, primárias no mediastino, e falta de sensibilidade à cisplatina (doença absolutamente refractária). Os pacientes com estas características frequentemente não respondem a este tratamento e devem ser considerados para terapia de investigação ou ressecção cirúrgica – particularmente aqueles com metástases primárias mediastinais ou metástases de sítio único.
Em doentes que não conseguem uma remissão completa com terapia de altas doses, a doença é praticamente incurável; a única excepção é o doente raro com marcadores tumorais séricos elevados e um sítio substancial de metástases (frequentemente retroperitoneal) que se submete a ressecção cirúrgica.35 Todos os outros doentes devem ser considerados para quimioterapia ou radioterapia paliativa ambulatorial. Para tumores de células germinativas previamente tratados intensivamente que são resistentes à platina e que se repetiram, um regime paliativo recomendado de alívio de segunda linha é a gemcitabina em combinação com oxaliplatina (classe 2A). Esta recomendação baseia-se em dados de ensaios da fase II. Estes ensaios investigaram a eficácia e toxicidade da gemcitabina mais oxaliplatina (GEMOX) em doentes com GCT recidivante ou resistente à platina. A toxicidade encontrada era hematológica e controlável. Estes resultados mostram que a gemcitabina em combinação com oxaliplatina é segura em pacientes com TCG testicular resistente à platina e oferece a oportunidade de sobrevivência a longo prazo.