Até à data, o cancro do colo do útero continua a ser uma das principais doenças que ameaçam a vida das mulheres, com uma incidência elevada, particularmente nos países em desenvolvimento. A nível mundial, causa a terceira maior taxa de morte entre os tumores malignos do sistema feminino e a segunda maior entre os tumores malignos do sistema reprodutivo feminino, em segundo lugar apenas em relação ao cancro da mama. Com os avanços na tecnologia de rastreio, as taxas de incidência e mortalidade do cancro do colo do útero diminuíram significativamente, tornando-o um modelo para a prevenção e tratamento do cancro. A redução na incidência e mortalidade do cancro do colo do útero deve-se em grande parte à identificação da neoplasia intra-epitelial cervical (NIC), uma lesão pré-cancerosa do colo do útero, e a uma intervenção precoce razoável e eficaz. I. Base histológica do epitélio cervical A base fisiopatológica da neoplasia intra-epitelial cervical é a especificidade da histologia do colo uterino. O epitélio cervical consiste de um epitélio escamoso composto na parte vaginal do colo do útero e uma única camada de epitélio colunar no canal cervical. A especificidade do epitélio cervical é que está sujeito a mudanças dinâmicas devido a vários factores fisiológicos e patológicos. O squamousepithelium original é um epitélio escamoso complexo que cobre a parte vaginal do colo do útero, contínuo com o epitélio do fórnice vaginal, com cerca de 20 camadas de células, que podem ser divididas em: ① a camada inferior: também conhecida como camada germinal, a camada inferior interna é uma única camada de células colunares dispostas num padrão semelhante a uma vedação na membrana do porão; a camada inferior externa, também conhecida como camada da coluna vertebral profunda, é composta por várias camadas de células ovais com grandes núcleos. A imunohistoquímica mostra que as células da camada basal contêm receptores de factor de crescimento epidérmico, receptores de estrogénio e receptores de progesterona, e são células de reserva que podem proliferar ou quimiotaxis sob a estimulação de certos factores, ou podem proliferar em células escamosas atípicas ou diferenciar-se em células escamosas maduras. (ii) Camada média: também conhecida como camada superficial espinhosa, as células são poligonais ou em forma de fuso, com muito citoplasma e ligeiramente coradas, transparentes se contiverem mais glicogénio, e núcleos relativamente pequenos. (iii) Camada superficial: células achatadas com núcleos condensados e citoplasma eosinófilo. 2. o epitélio colunar cervical é uma camada única de epitélio muco-secreta e altamente colunar com algumas células ciliadas e um núcleo ovóide localizado no terço inferior da célula. Algumas células de reserva estão dispersas na base. Cobre a superfície interna do canal cervical ou estende-se até à parte vaginal do colo do útero, com projecções semelhantes a vilosidades e fissuras ou glândulas a formarem-se no estroma. 3. zona de transformação (TZ) A intersecção do epitélio escamoso e colunar do colo do útero torna-se a junção escamoso-colunar. De acordo com as suas alterações morfogenéticas, a junção escamoso-colunar é dividida na junção escamoso-colunar original e na junção escamoso-colunar fisiológica. A junção colunar escamosa original (OSCJ) é a junção do epitélio escamoso original com o epitélio colunar do canal cervical. A junção é formada às 20 semanas de vida embrionária e localiza-se no segmento vaginal da ectocérvix. Nova Junção Colunar Sqoamous (NSCJ): esta é a junção onde o perímetro interior do epitélio escamoso metaplástico se encontra com o epitélio colunar. O NSCJ varia com a idade e os níveis de hormonas sexuais, mas após a menopausa pode estender-se até à ectocérvix e não é facilmente visível. Nos adolescentes sem relações sexuais, a junção escamocolunar primitiva não muda muito e a abertura cervical externa é sobretudo o epitélio colunar normal; naqueles com estimulação sexual, a abertura cervical externa é sobretudo o epitélio quimiossintético. Na gravidez, o colo do útero está dilatado e o epitélio colunar é ectoplásmico, que cicatriza após o parto; nos idosos, o OSCJ não é claro e o NSCJ pode estender-se até ao canal cervical. A área entre a junção escamosa-colunar primitiva e a junção escamosa-colunar fisiológica é chamada zona migratória. Durante a formação da zona migratória, o epitélio colunar que cobre a sua superfície é gradualmente substituído pelo epitélio escamoso. O mecanismo de substituição é a metaplasia epitelial escamosa e a epitelização escamosa. O epitélio quimiossintético maduro na zona migratória é insensível à estimulação por carcinogéneos. No entanto, o epitélio quimiossintético imaturo pode ser estimulado por uma série de substâncias a sofrer uma transformação heterotípica e formar neoplasia intra-epitelial e carcinoma do colo do útero. O epitélio metaplástico é um epitélio escamoso formado pela transformação gradual do epitélio colunar na junção do epitélio colunar escamoso primitivo. A camada única de epitélio colunar do colo do útero é frágil, e quando expostas ao ambiente ácido da vagina ou a estímulos adversos, as células de reserva subjacentes proliferam e transformam-se gradualmente em epitélio escamoso. No início, o epitélio do septo imaturo tem grandes núcleos densos, ligeiramente manchados, com apenas 6-10 camadas de células e um epitélio fino. À medida que o epitélio quimiosintético amadurece gradualmente, as camadas celulares aumentam, o epitélio engrossa e as células são ricas em glicogénio. 5, epitélio de metaplasia imatura (epitélio de metaplasia imatura) epitélio colunar na zona de transformação na fase inicial da metaplasia imatura, células multicamadas, menos citoplasma, mais denso. Quando a diferenciação e a polaridade não são óbvias, é importante distingui-la da hiperplasia atípica e do carcinoma in situ. Esta área é a área alvo mais importante para a colposcopia. A hiperplasia atípica (epitélio displástico) é uma camada única de epitélio colunar que é estimulada por um ambiente ácido ou por factores oncogénicos na vagina, e com base na quimose, a diferenciação celular e a maturação são prejudicadas e atípicas. Os núcleos são alargados e irregulares, com aumento da cromatina nuclear, divisão nuclear activa e uma relação núcleo/plasma aumentada, assemelhando-se em certa medida a células cancerígenas. Neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) é o nome unificado para lesões pré-cancerosas cervicais, o que reflecte o processo contínuo de carcinogénese cervical e desenvolvimento. Caracteriza-se por um arranjo celular anormal e anomalias nucleares. A neoplasia intra-epitelial cervical pode ser dividida em três graus: grau CINI: equivalente a uma ligeira hiperplasia atípica, com células atípicas imaturas confinadas ao I/3 inferior da espessura epitelial, mostrando núcleos aumentados, relação nucleoplasmática ligeiramente aumentada, cromatina nuclear ligeiramente aprofundada, poucas fases de fissão nuclear e polaridade celular perturbada. CIN grau III: inclui hiperplasia atípica grave e carcinoma in situ, em que quase todas as camadas epiteliais são cobertas com células atípicas imaturas, mas a densidade de células superficiais é ligeiramente inferior ou podem ser vistas uma a duas camadas de células planas paralelas à superfície. Carcinoma in situ (CIS): todo o epitélio escamoso é composto por células atípicas indiferenciadas, por vezes misturadas com células diferenciadas de diferentes graus, mas com notável pleomorfismo; a membrana basal está intacta, com uma clara demarcação entre epitélio e tecido conjuntivo, e as glândulas podem estar envolvidas ao longo da membrana basal. Adenocarcinoma in situ: pequeno epitélio colunar focal ou carcinoma de ducto glandular único na superfície do ducto cervical, não rompendo a membrana do porão. As células são pseudostratificadas, marcadamente heterogéneas, com pouco citoplasma e grandes núcleos pleomórficos, com muitas divisões nucleares, claramente demarcadas do epitélio colunar normal. Estudos epidemiológicos descobriram que o desenvolvimento da CIN está intimamente relacionado com factores de risco como o estatuto socioeconómico, comportamento sexual, comportamento do parceiro sexual, uso de contraceptivos orais, tabagismo, estado nutricional e história do parto menstrual. A causa biológica mais estudada e reconhecida do CIN é a infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV). Desde meados da década de 1970, a relação entre o HPV e a neoplasia intra-epitelial cervical tem sido cada vez mais estudada e o papel fundamental do HPV no desenvolvimento de lesões cervicais tornou-se claro. Estudos demonstraram que aproximadamente 80-90% dos CIN têm infecção por HPV. A maioria das infecções por HPV são geralmente eliminadas e tornam-se negativas após cerca de 12 meses, mas apenas algumas ficam persistentemente infectadas, altura em que fragmentos de HPV-DNA podem integrar-se no DNAoma da célula hospedeira e causar uma transformação maligna da célula hospedeira. Foram identificados cerca de 300 serotipos de HPV. Os HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 e 58 são os tipos de alto risco e podem causar cancro, enquanto os CINI estão principalmente associados aos subtipos HPV 6, 11, 31 e 35, e os CIN II e III estão principalmente associados aos tipos de alto risco como os HPV 16, 18 e 33. CIN II e III estão principalmente associados a tipos de alto risco tais como HPV 16, 18 e 33. Os subtipos HPV de alto risco produzem duas oncoproteínas, E6 e E7, que se ligam a proteínas reguladoras do ciclo celular (por exemplo, p53, RB, etc.) em células hospedeiras (por exemplo, células de reserva cervical), levando ao desarranjo do controlo do ciclo celular e ao cancro. Actualmente, as empresas americanas Mercer e GlaxoSmithKline desenvolveram vacinas preventivas para a infecção por HPV que estão disponíveis no mercado: HPV4 (vacina quadrivalente contra os tipos 6, 11, 16 e 18 para mulheres e homens com idades compreendidas entre os 9-26 anos, a FDA verificou para prevenir os cancros vulvovaginal e perianal) e HPV2 (vacina bivalente, para tipos 16, 18, para mulheres com 10-25 anos, administrada antes do início das relações sexuais, é a forma mais eficaz de prevenção). Um estudo relatou que a vacina contra o HPV foi 99% eficaz na prevenção do CIN2/3 causado pela infecção por HPV tipos 16 e 18 em mulheres sem infecção prévia por HPV tipos 16 e 18 3 anos após a vacinação, mas apenas 44% eficaz em mulheres com infecção existente. Alguns estudos demonstraram que a vacina quadrivalente é eficaz durante 5-9,5 anos. As vacinas terapêuticas ainda se encontram na fase clínica I-II. Manifestações clínicas de NIC e a sua regressão Clinicamente, a neoplasia intra-epitelial cervical é frequentemente assintomática. Apresenta-se frequentemente como um corrimento vaginal aumentado, amarelado ou odorífero. Ocasionalmente, há hemorragias de contacto, muitas vezes após relações sexuais ou exame ginecológico duplo ou triplo. No exame ginecológico, não há lesões óbvias na superfície do colo do útero ou apenas eritema localizado ou alterações brancas no colo do útero, ou sinais de cervicite crónica, tais como erosão do colo do útero. Estudos demonstraram que o desenvolvimento da neoplasia intra-epitelial cervical é um processo lento e variável que pode levar até 10 anos a desenvolver-se e pode regredir ou reverter espontaneamente. Alguns autores sugerem que o tipo HPV e o grau CIN são determinantes importantes da progressão do CIN, e que as lesões causadas por tipos de baixo risco como os HPV 6 e 11 são facilmente reversíveis, enquanto as lesões causadas por vírus de alto risco como os HPV 16 e 18 são menos susceptíveis de regredir ou reverter espontaneamente. O CINIII tem uma probabilidade de 40% de progredir para o cancro invasivo. Embora apenas uma pequena proporção de NIC seja susceptível de progredir para cancro do colo do útero, não existe actualmente nenhum indicador fiável para prever que tipo de lesões irão regredir espontaneamente. V. Diagnóstico de NIC Clinicamente, o NIC muitas vezes não tem manifestações específicas e o seu diagnóstico baseia-se principalmente no exame patológico. Actualmente, com o avanço da tecnologia do exame, alguns exames auxiliares podem ajudar a melhorar a exactidão e a relevância do exame patológico. 1. inspecção visual do colo do útero com ácido acético (VIA) é uma solução química aplicada à superfície do colo do útero e, sem ampliação, o médico observa directamente a reacção do epitélio na superfície do colo do útero à coloração a fim de diagnosticar lesões cervicais. O exame visual é um método relativamente simples e menos dependente de facilidades, mas a sensibilidade e especificidade são relativamente baixas, variando de cerca de 50% a 70% e 85% respectivamente. A maioria dos casos detectados não são lesões precoces. Porque é fácil de formar operadores, barato e rápido, é adequado para o rastreio de grandes populações e ainda tem um valor promissor e prático em áreas economicamente subdesenvolvidas. 2. citologia cervical (Papanicolaou e TCT) A citologia de raspagem cervical é o método mais simples e eficaz de detectar neoplasia intra-epitelial no colo uterino. Desde a sua utilização clínica nos anos 40, tem desempenhado um papel importante na prevenção e tratamento do cancro do colo do útero e das lesões pré-cancerosas, e reduziu a taxa de mortalidade do cancro do colo do útero em quase 70%. No entanto, a técnica tradicional de Papanicolau tem sido desafiada pela sua taxa de diagnóstico incorrecto e sub-diagnóstico, bem como por uma taxa de falsos negativos de até 50%. Para ultrapassar os problemas da técnica de Papanicolau, foram introduzidas nos últimos anos novas técnicas, como a ThinPrep e a AutoCyte Prep, que são técnicas de citologia em camada fina à base de líquidos. A citologia de base líquida muda a forma como os esfregaços convencionais são realizados lavando a amostra imediatamente após a sua remoção para um recipiente com uma solução especial de preservação celular, preservando quase todas as células do amostrador. Como as células estão uniformemente dispersas na amostra, a taxa de recolha é aumentada e as células são distribuídas uniformemente numa única camada na lâmina, em comparação com o método convencional de Papanicolau. Durante o processo de filmagem, a interferência de sangue, muco e células inflamatórias excessivas é removida e evita-se a sobreposição de células. As células anormais na lâmina podem ser facilmente visualizadas e a estrutura do núcleo fixo é tornada clara e fácil de identificar, com uma sensibilidade e especificidade de cerca de 85% e 90%, respectivamente, para identificar lesões altamente patológicas. Em comparação com as técnicas de Papanicolau, a sensibilidade da detecção de lesões de grau baixo e alto é aumentada em 10-15%. PAPNET, o sistema automatizado de leitura citológica, supera as desvantagens da leitura manual demorada e inconsistente e pode ser utilizado para o controlo de qualidade do diagnóstico citológico e do rastreio. As imagens são gravadas num CD-ROM para leitura pelos citopatologistas. Falsas manchas negativas podem ser detectadas pela PAPNET. Isto melhorou a eficiência e precisão dos citopatologistas. O Sistema Bethesda, ou TBS (The Bethesda System), introduzido pela Sociedade Americana de Oncologia em 1988, foi revisto duas vezes para proporcionar maior padronização e consistência na terminologia de diagnóstico. o Sistema Bethesda, ou TBS (The Bethesda System), enfatiza a importância da avaliação da qualidade dos espécimes, fornecendo critérios e terminologia reprodutíveis normalizados para uma variedade de lesões pré-cancerosas, a fim de conseguir uma variação reduzida de observador para observador, para comunicar eficazmente com os clínicos A comunicação eficaz ajuda a desenvolver uma abordagem uniforme e normalizada da gestão, e o sistema de relatórios também faz recomendações para que os clínicos estejam cientes das etapas de gestão subsequentes. 3. existem muitos ensaios de HPV, tais como citologia, manchas, hibridação in situ, PCR e captura híbrida (Hybrid Capture 2 HPV DNA TEST, HC2), e a nova geração de testes de cobas 4800 HPV (que tem três resultados: HPV16/18, e um resultado combinado para os outros 12 tipos de alto risco); o teste HPV de alto risco e o teste 16/18 HPV são dois testes diferentes métodos. Apenas o primeiro (para detectar a presença de qualquer um dos 14 tipos de HPV de alto risco) é utilizado para o rastreio inicial, enquanto o segundo (para detectar a presença de HPV16 ou 18) só é utilizado para determinar o seguimento se o primeiro for anormal. O ADN de alto risco do HPV é actualmente melhor detectado pelo HC-2, que tem uma sensibilidade de 88%-100% e um valor preditivo negativo particularmente elevado de 99%. Actualmente, os testes HPV de alto risco não devem ser utilizados como um teste de rastreio autónomo e não substitui programas como a citologia e os exames ginecológicos, uma vez que a infecção por HPV é frequentemente transitória e só uma infecção persistente pode levar ao cancro do colo do útero. 4. colposcopia A colposcopia proporciona uma visão ampliada do tecido examinado para compreender as subtilezas da área da lesão, tais como a morfologia e distribuição dos vasos sanguíneos e do epitélio. A colposcopia pode determinar ainda mais a localização e dimensão da lesão para aqueles com citologia suspeita ou positiva, e através da observação de estruturas finas por colposcopia, o alvo da biópsia pode ser mais preciso, a natureza da lesão pode ser diferenciada e a taxa de positividade da biópsia pode ser aumentada. O rastreio e o diagnóstico precoce são alcançados. A observação colposcópica reflecte a anormalidade da lesão por quatro sinais principais: padrão de borda, cor, estrutura vascular e resposta de iodo. 5. biopsia cervical A biopsia cervical é o método mais fiável para confirmar o diagnóstico de neoplasia intra-epitelial do colo uterino. Qualquer lesão visível a olho nu ou colposcopicamente deve ser biopsiada num único ou em vários pontos. A amostragem multiponto ou amostragem em áreas com testes positivos de iodo pode melhorar a precisão. 6. coçar canal cervical Coçar canal cervical é também um dos métodos de biópsia. A neoplasia intra-epitelial cervical ocorre não só na superfície da parte vaginal do colo do útero, mas também pode ter origem no epitélio colunar ou neoplasia intra-epitelial escamosa do canal cervical, espalhando-se para o canal cervical, enquanto que a colposcopia só pode observar as lesões na superfície do colo do útero, mas não no canal cervical. Portanto, o tecido deve ser raspado do canal cervical para exame patológico. A escolha de tratamento para NIC depende do grau de NIC, da extensão da lesão, da idade do paciente e do desejo de fertilidade. Com a investigação aprofundada e uma maior sensibilização para o NIC e o cancro do colo do útero em fase inicial, as seguintes questões devem ser assinaladas antes do tratamento: (i) o diagnóstico deve ser claro antes do tratamento e o cancro invasivo deve ser excluído; (ii) a raspagem do canal cervical deve ser patologicamente negativa ou as lesões superficiais do canal cervical; (iii) o tratamento deve ser realizado preferencialmente dentro de 5-7 d da menstruação e sob colposcopia e teste de iodo; (iv) a área de tratamento deve incluir todas as lesões, toda a zona de transformação e a parte inferior do canal cervical ; ⑤ a profundidade do tratamento deve ser adequada; e ⑥ o acompanhamento regular após o tratamento deve incluir citologia, colposcopia e patologia, incluindo testes de HPV-DNA, se disponíveis. Os métodos comuns de tratamento conservador incluem electrocauterização, electrocoagulação, congelação, laser e focalização por ultra-sons; o tratamento cirúrgico inclui LEEP, conização cervical e histerectomia total. Quase 70% das lesões CIN I com colposcopia satisfatória e biópsia confirmada regredirão espontaneamente ou permanecerão inalteradas, com muito poucas hipóteses de progressão para cancro invasivo. No entanto, em casos com descobertas citológicas de células epiteliais atípicas da glândula glandular (AGC) e de patologia de raspagem do canal cervical do CINI ou mesmo de lesões mais avançadas, a conização cervical deve ser realizada para clarificar o diagnóstico. Os NIC II e III têm taxas significativamente mais elevadas de persistência e progressão das lesões do que o NIC I. Estudos demonstraram que no NIC II não tratado, aproximadamente 43% revertem espontaneamente, 35% persistem e 22% progridem para carcinoma in situ ou carcinoma invasivo, enquanto que no NIC III não tratado, apenas 32% revertem espontaneamente, 56% persistem e a taxa de progressão chega a 14%. Por conseguinte, a maioria dos estudiosos defende um tratamento agressivo tanto para o CIN II como para o III que é confirmado por biopsia de tecidos. Escolha do tratamento: Se a colposcopia for satisfatória e o cancro invasivo for excluído, podem ser utilizados procedimentos ressectivos tais como congelação, vaporização a laser, electrocoagulação, ultra-som focalizado ou CAF, conização a laser e conização com faca a frio; se a colposcopia não for satisfatória, deve ser realizada uma ressecção diagnóstica. Em casos de recorrência, recomenda-se a conização por LEEP, conização a laser ou conização com faca fria. A histerectomia já não é o tratamento de escolha, como era o caso no passado. Em casos de NIC residual na margem de incisão ou canal cervical após excisão diagnóstica, a colposcopia e a raspagem do canal cervical podem ser realizadas na visita de seguimento 4-6 meses após a operação, e uma vez diagnosticada a lesão residual como NIC II ou III, recomenda-se a reexcisão na sua maioria. A histerectomia também pode ser considerada se a reoperação for difícil ou se a biopsia do tecido confirmar uma lesão recorrente/persistente como CIN II ou III. VII. Princípios de gestão das lesões cervicais na gravidez 1. Na gravidez, as recomendações colposcópicas e a gestão subsequente são geralmente consistentes com as descritas anteriormente. 2. a citologia Papanicolaou é segura na gravidez e não é recomendada a ECC. 3. a colposcopia e biópsia cervical são limitadas às mulheres com lesões de alto grau ou suspeitas de carcinoma invasivo. 4. LSIL e ASC-US podem ser adiados até 6 semanas pós-parto. 5. ASC-H, HSIL, AGC ou AIS requerem uma avaliação colposcópica no mínimo durante a gravidez. 6. o tratamento de qualquer grau de lesão CIN deve ser pós-parto. 7. AIS, carcinoma microinfiltrativo ou invasivo requer consulta com um ginecologista e comunicação com o paciente. O tratamento não deve ser rotineiramente atrasado até depois da entrega. 8. a excisão diagnóstica só é recomendada em casos de suspeita de carcinoma invasivo.