Qualquer lesão suspeita de ser um melanoma maligno deve ser prontamente excisada ou biopsiada para estabelecer um diagnóstico histológico. A biopsia excisional é menos susceptível de causar lesões e disseminação de células tumorais, facilitar a secção estratificada e determinar a profundidade da infiltração tumoral, e é extremamente importante para estimar a metástase e o prognóstico dos gânglios linfáticos regionais. Se o tumor for demasiado grande para biopsia excisional, pode ser realizada biopsia excisional ou biopsia perfurante. Em caso de suspeita de melanoma maligno, a lesão deve ser excisada juntamente com os 0,5-1,0 cm de pele e gordura subcutânea normais para exame patológico, e se se confirmar ser melanoma maligno, então, dependendo da profundidade de infiltração, deve ser tomada uma decisão sobre se deve ser feita uma excisão adicional extensa. As biópsias incisionais ou de fórceps não são geralmente realizadas a menos que a lesão já esteja ulcerada ou seja tão grande que uma única excisão seria desfigurante ou incapacitante e deve ser confirmada primeiro pela patologia, mas a biópsia excisional deve ser realizada o mais próximo possível da cirurgia radical. Numa análise prospectiva do Centro Colaborador da OMS para a Avaliação do Melanoma Maligno, concluiu-se que a biopsia excisional não só não tem impacto prognóstico, como também fornece uma visão da profundidade e extensão da infiltração da lesão e facilita o desenvolvimento de um plano cirúrgico mais racional e adequado. A excisão extensa da lesão primária requer a excisão da pele normal a 3,0-5,0 cm da margem do tumor, incluindo os nós satélite que rodeiam o tumor até uma profundidade de tecido adiposo subcutâneo, atingindo a musculatura. A dissecção dos gânglios linfáticos deve ser realizada quando se sente clinicamente que os gânglios linfáticos locais estão aumentados. Para os doentes que não podem ser clinicamente sentidos a ter gânglios linfáticos locais aumentados, cerca de 20% têm metástases tumorais sob microscopia, e a dissecção dos gânglios linfáticos também é defendida; os casos de metástases após cirurgia radical não são incomuns, portanto, é necessário um tratamento adjuvante pós-operatório.