O “padrão de ouro” da biopsia tumoral é confuso O cancro é uma das principais causas de doenças que ameaçam a vida na China. Actualmente, o rastreio do cancro é um julgamento abrangente através de sintomas clínicos, imagiologia e análise histopatológica, enquanto que os sintomas clínicos são complexos e o actual equipamento de imagiologia só consegue detectar lesões ocupantes com um diâmetro tão pequeno como 1-3 cm. O exame patológico, ou biopsia como lhe chamamos frequentemente, é o padrão de ouro para o diagnóstico do tumor, mas requer cirurgia para colher uma amostra do tecido local para exame patológico quando o tumor tiver crescido até um certo tamanho. O equipamento de imagem mais avançado só consegue detectar tumores tão pequenos como 0,5 cm. Obviamente, é muito difícil obter tecido de biopsia para tumores mais pequenos, e esperar que o tumor cresça antes de o examinar irá inevitavelmente atrasar o diagnóstico e o tratamento precoce da doença, e a maioria dos cancros diagnosticados clinicamente encontram-se numa fase avançada. Por outro lado, os métodos de biopsia não permitem a monitorização das alterações do tumor primário ao longo do tempo e a biopsia causa muita dor ao doente, tornando infrequente a amostragem de locais metastásicos por parte dos examinadores. Embora não se pense que a amostragem de biópsias conduza à propagação de células cancerosas, estudos recentes sugerem que feridas cirúrgicas ou biópsias podem levar à progressão do tumor e o diagnóstico não invasivo de tumores tem sido a opção ideal para o diagnóstico clínico precoce, tratamento personalizado e verificações prognósticas do tratamento. O ideal dos marcadores tumorais é abundante. As células cancerosas transcrevem, exprimem, secretam ou libertam anormalmente algumas substâncias relacionadas durante o processo de ocorrência, proliferação, diferenciação, metástase e necrólise, etc. O corpo também produzirá ou regulará anormalmente algumas substâncias fisiológicas em resposta à existência e crescimento de tumores, principalmente incluindo proteínas, péptidos, hormonas, enzimas, poliaminas, produtos oncogénicos, antigénios virais, células livres, etc. A sua presença ou alterações quantitativas podem indicar a natureza dos tumores. A presença ou a quantidade destas substâncias pode indicar a natureza do tumor. Estas substâncias podem ser medidas por bioquímica, imunologia, biologia molecular e biologia celular com a ajuda de instrumentação avançada, e os sinais estreitamente relacionados com a actividade tumoral podem ser identificados como marcadores tumorais. Os marcadores tumorais são utilizados para identificar tipos de cancro, determinar fases de cancro, prever taxas de crescimento do cancro, identificar alvos terapêuticos, seleccionar respostas medicamentosas, observar efeitos de tratamento, monitorizar a recidiva e avaliar o prognóstico. O teste dos marcadores tumorais é a única forma de detectar tumores microfocais assintomáticos numa fase precoce. Os marcadores tumorais ideais devem ter as seguintes características: 1. alta sensibilidade: fácil de detectar nos fluidos corporais, especialmente no sangue, pode detectar tumores numa fase muito precoce, baixo falso negativo sem falta de diagnóstico; 2. alta especificidade: isto é, tecidos humanos normais não segregam, diferentes tumores têm marcadores tumorais correspondentes, falso positivo sem diagnóstico errado; 3. localizáveis: específicos de órgãos, podem ser utilizados para determinar a localização das lesões; 4. quantitativos. O método de determinação é preciso e preciso, fácil de operar, e o nível de fluido corporal deve estar intimamente relacionado com o tamanho do tumor e a fase clínica; 5. Patologicamente relevante: pode ser usado para julgar a progressão, eficácia, prognóstico e recorrência do tumor; 6. Meia-vida curta: pode reflectir as mudanças dinâmicas do tumor e monitorizar o efeito do tratamento, recorrência e metástase. A realidade dos marcadores tumorais é muito esquelética Os cientistas não se pouparam a esforços para encontrar marcadores tumorais, derramando em cada ponto brilhante na noite escura e apanhando todos os traços, desde proteínas a glicanos, desde ADN a RNA, desde hormonas a isozimas, desde genoma a metaboloma, desde transcriptoma a metaboloma, desde transdução de sinal a epigenética. após 1928, numerosos marcadores tumorais tais como oncoproteínas, hormonas, enzimas oncogenes, miRNA, lncRNA, ctDNA, células tumorais circulantes e outros marcadores tumorais foram descobertos e utilizados para testes clínicos, e ainda estão a ser descobertos novos marcadores tumorais. Contudo, há que admitir que a aplicação clínica destes marcadores é muito limitada: baixa sensibilidade: embora os marcadores tumorais tenham sido amplamente utilizados na prática clínica, a sensibilidade e especificidade dos marcadores tumorais existentes são limitadas, e a taxa de positividade para as fases iniciais dos tumores (fases I e II) é baixa, e não foram encontrados marcadores tumorais que substituam o “padrão ouro” do exame patológico. Os resultados de um único teste de marcador tumoral podem ser utilizados para determinar o nível do tumor. Os resultados de um único teste de marcador tumoral não podem ser utilizados como base para o diagnóstico do tumor. 70% das pessoas com AFP elevada não acabam com cancro do fígado. Além disso, um teste de marcador de tumores negativo não exclui necessariamente um tumor, uma vez que existem falsos positivos ou falsos negativos. Os marcadores tumorais não são geralmente utilizados para exames médicos de pessoas normais, pois de outra forma pode haver um elevado nível de stress para as pessoas com falsos positivos. Má especificidade: Os marcadores tumorais não correspondem a tumores um a um, pois o mesmo tumor pode conter um ou mais marcadores tumorais, e diferentes tumores ou diferentes tipos de tecido do mesmo tumor podem ter marcadores tumorais comuns ou diferentes marcadores tumorais. Um teste de marcador de tumor positivo não é necessariamente um tumor, mas apenas uma indicação e um sinal. Tem de ser combinado com a história médica, sintomas, exame físico e imagiologia do paciente para se fazer um julgamento abrangente. Por exemplo, certas doenças benignas, certas alterações fisiológicas (por exemplo, gravidez e menstruação) e doenças auto-imunes como o lúpus eritematoso e a glomerulonefrite são frequentemente positivas para os marcadores tumorais; portanto, uma combinação de testes de marcadores tumorais é utilizada clinicamente para melhorar a sensibilidade. Não pode ser localizada: a especificidade de órgãos e tecidos dos marcadores tumorais é geralmente fraca, portanto, uma especificidade de diagnóstico superior a 80% é já um marcador muito específico, mas como a prevalência de tumores na população é muito baixa, os marcadores tumorais têm um baixo valor prognóstico positivo se testados por métodos qualitativos. Por outras palavras, um teste de marcador tumoral negativo ou positivo apenas para determinar a presença de um tumor num paciente terá uma taxa elevada de falsos positivos. O diagnóstico do tumor deve ser baseado na histopatologia ou citopatologia. Devido às diferenças individuais dos doentes e às suas condições clínicas específicas, a análise dos marcadores tumorais deve ser combinada com a situação clínica e comparada de múltiplas perspectivas, a fim de se chegar a uma conclusão objectiva e realista. Falta de previsibilidade: Os marcadores tumorais, devido à sua baixa especificidade, devem basicamente ser utilizados apenas para observação da eficácia do tumor e monitorização do tratamento e recorrência. Os testes combinados não devem ser utilizados para fins de diagnóstico tumoral, mas como método de rastreio de marcadores que são indicadores sensíveis da eficácia e tratamento e recorrência antes do tratamento de doentes com tumores. Isto porque se os marcadores tumorais individuais não tiverem valor diagnóstico específico e sensível para um tumor em particular, é improvável que esteja disponível um modelo de combinação ideal específico e sensível para um tumor em particular. No entanto, algumas combinações de marcadores tumorais são de interesse para tumores específicos, tais como AFP, HCG e desidrogenase láctica para diagnóstico/controlo do cancro testicular, estadiamento da doença, prognóstico, recorrência e monitorização do tratamento. aFP também pode ser usada para diferenciar entre tumores não-seminomatosos e seminomatosos. Falta de consistência: os tumores malignos podem não ser consistentes no seu desenvolvimento contínuo e certos marcadores podem estar presentes desde o início até ao fim. A expressão de um marcador varia significativamente entre pacientes com o mesmo tipo de tumor, em diferentes populações celulares do mesmo tumor, e em diferentes momentos de crescimento da mesma população, e pode variar desde um fenótipo elevado até à ausência completa. Este fenómeno é referido como heterogeneidade de expressão do antigénio tumoral. A necessidade global de tecidos locais localizados durante a carcinogénese tem alguns genes desligados e outros ligados. Esta alteração no tempo não está perfeitamente sincronizada em diferentes células. Diferentes populações celulares têm os seus próprios marcadores e vias em diferentes fases de crescimento, e o processo de desenvolvimento do tumor pode apresentar um fenótipo de expressão multi-gene regulado e multimolecular. Falsos Positivos e Falsos Negativos: A maioria dos marcadores são produtos de proliferação celular ou células hiperplásicas, que podem ser positivos ou mesmo ter valores elevados em estados fisiológicos normais. Por exemplo, a CEA pode ser elevada em mulheres grávidas, em pessoas que fumam, e ainda mais elevada em muitos estados patológicos não cancerígenos. Outro exemplo é o CA19-9 que é elevado no soro de pacientes com cirrose; contudo, os que são negativos são cancerosos. A taxa positiva da maioria dos marcadores tumorais no soro dos pacientes é geralmente de 30-40%, na sua maioria não mais de 60%, mesmo em casos avançados. Em muitos tecidos tumorais, nenhuma das células cancerígenas contém os marcadores. Isto significa que estes marcadores não servem como marcadores para esse tipo de tumor e não são a sua essência. Se a taxa de positividade não for elevada, o resultado é que o cancro não pode ser detectado, o que mata pessoas; se a especificidade não for boa, o resultado é que o que é detectado não é cancro, o que assusta as pessoas até à morte. Falta de padronização: Os marcadores tumorais são na sua maioria proteínas com estruturas complexas ou epitopos glicogénicos que só podem ser determinados por anticorpos. Laboratórios diferentes utilizam anticorpos diferentes, sensibilidade e especificidade diferentes dos métodos de detecção, ou o mesmo grupo de investigação utiliza o mesmo método para estudar tumores diferentes, e os marcadores finais obtidos são muito diferentes. Depois, diferentes grupos de investigação que utilizam métodos diferentes para estudar tumores diferentes produzem dados e resultados ainda mais maciços que não permitem tirar conclusões precisas, resultando que os milhares de marcadores tumorais agora relatados na literatura tenham uma aplicação prática limitada. O sonho dos marcadores tumorais é muito distante. Com tantos marcadores tumorais disponíveis, nenhum deles pode substituir o exame patológico como padrão de ouro para o diagnóstico tumoral. Como o académico Fan Deming salientou, centenas de biliões de dólares foram gastos em investigação para encontrar o marcador tumoral ideal, dezenas de milhares de moléculas foram descobertas, centenas de milhares de conferências foram realizadas e milhões de artigos foram publicados, no entanto, quase dez milhões de pacientes continuam a morrer todos os anos como resultado. Parece que quanto mais atenção é prestada e mais trabalho é feito, mais longe da aplicação real parece estar e mais longe da verdade parece estar. Por um lado, aqueles que são novos no terreno parecem sentir que existe uma grande promessa; por outro lado, aqueles que têm autoridade parecem sentir que não há nada que possam fazer.