Excelente: Pai Bai Xi Li Jiao Nang
Nome inglês: Palbociclib Capsules
Ingrediente principal: piperacillin
[otw_shortcode_tabslayout tabs=”10″ tab_1_title=”Indicações” tab_1_content=”Este produto é indicado para receptor hormonal (HR)-positivo, receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2)-negativo localmente avançado ou cancro da mama metastásico e deve ser usado em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial em pacientes do sexo feminino pós-menopausa”. tab_2_title=”Dosagem” tab_2_content=”O tratamento com este produto deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no uso de drogas anticancerígenas. A dose recomendada de piperacilina é de 125 mg uma vez por dia durante 21 dias, seguida de uma descontinuação de 7 dias (regime de dosagem 3/1), para um ciclo de tratamento de 28 dias. O tratamento deve ser continuado a menos que o doente já não tenha benefícios clínicos ou desenvolva toxicidade inaceitável. Quando usado em combinação com letrozol, a dose recomendada de letrozol é de 2,5 mg por via oral uma vez por dia durante todo o ciclo de tratamento de 28 dias. Ver instruções aprovadas para Letrozole para mais detalhes. Método de administração Oral. Deve ser tomado com alimentos, de preferência com uma refeição para assegurar uma exposição consistente à piperacilina (ver [Farmacocinética]). A pipercilina não deve ser tomada com toranja ou sumo de toranja (ver [Interacções medicamentosas]). As cápsulas de pipercilina devem ser engolidas inteiras (as cápsulas não devem ser mastigadas, esmagadas ou abertas antes de serem engolidas). A cápsula não deve ser tomada se estiver partida, rachada ou incompleta de outra forma. Os pacientes devem ser encorajados a tomar o medicamento aproximadamente à mesma hora todos os dias. Se o doente vomitar ou falhar uma dose, a dose não deve ser recuperada no mesmo dia. A dose seguinte deve ser tomada como habitualmente. Ajuste da dose Recomenda-se que a dose de piperacilina seja ajustada de acordo com a segurança e tolerabilidade individuais. Algumas reacções adversas podem requerer interrupção temporária/atraso da administração e/ou redução de dose, ou descontinuação permanente para controlo, consulte o regime fornecido nas Tabelas 1, 2 e 3 para o ajustamento da dose (ver [Precauções] e [Reacções adversas]). Para pacientes com neutropenia de grau 1 ou 2 de gravidade máxima que ocorram nos primeiros 6 ciclos de tratamento, os hemogramas completos devem ser monitorizados de 3 em 3 meses nos ciclos subsequentes, antes do início de cada ciclo e quando clinicamente indicado. Recomenda-se que a piperacilina seja recebida quando a Contagem de Neutrófilos Absolutos (ANC) for ≥1,000/mm3 e a contagem de plaquetas for ≥50,000/mm3. Quadro 2: Ajuste da dose e gestão da piperacilina – toxicidade hematológica Populações especiais Não é necessário o ajuste da dose de piperacilina em doentes idosos ≥65 anos de idade (ver [Farmacocinética]). População pediátrica A segurança e eficácia da piperacilina em doentes pediátricos e adolescentes ≤18 anos de idade ainda não foram estabelecidos. Não há dados disponíveis. Deficiência hepática Não é necessário ajuste da dose de piperacilina em doentes com deficiência hepática ligeira ou moderada (Child-Pugh classes A e B). A dose recomendada para doentes com deficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) é de 75 mg uma vez por dia num regime de dosagem 3/1 (ver [PRECAUÇÕES] e [PHARMACOLOGY]). Não é necessário ajuste da dose de piperacilina em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave (depuração de creatinina [CrCl] ≥15 mL/min). Os dados dos doentes que requerem hemodiálise são insuficientes para fornecer quaisquer recomendações de ajuste de dose para esta população (ver [Precauções] e [Farmacocinética]). Ajuste da dose em combinação com inibidores potentes de CYP3A Evitar o uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A e considerar a substituição por outros agentes concomitantes sem ou com uma inibição mínima de CYP3A. Se os pacientes devem ser co-administrados com um potente inibidor de CYP3A, reduzir a dose de piperacilina para 75 mg uma vez por dia. Se o potente inibidor for descontinuado, aumentar a dose de piperacilina para a dose antes de iniciar o potente inibidor CYP3A (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) [ver [Interacções medicamentosas] e [Farmacocinética]” tab_3_title=”Reacções adversas” tab_3_content=”Esta instrução descreve os efeitos observados em ensaios clínicos que foram julgados como sendo reacções adversas que podem ser causadas pela piperacilina e a sua incidência aproximada. A incidência de reacções adversas observadas num ensaio clínico não é directamente comparável com a incidência de reacções adversas observadas noutro ensaio clínico e pode não reflectir a incidência real na prática clínica devido às condições variáveis em cada ensaio clínico. O perfil geral de segurança da piperacilina foi avaliado a partir de um conjunto de dados combinados de 872 pacientes tratados com piperacilina em combinação com terapia endócrina (527 em combinação com letrozol e 345 em combinação com fulvestrant) em estudos aleatórios de cancro da mama com RH positivo, HER2-negativo avançado ou metastático [incluindo o estudo PALOMA-1 (A5481003), estudo PALOMA-2 (A5481008), Estudo PALOMA-3 (A5481023)]. As reacções adversas mais comuns (≥20%) de qualquer grau relatadas por doentes tratados com piperacilina em estudos clínicos foram neutropenia, infecção, leucopenia, fadiga, náuseas, estomatite, anemia, alopecia e diarreia. As reacções adversas mais comuns (≥2%) de grau ≥3 à piperacilina foram neutropenia, leucopenia, anemia, fadiga e infecção. A segurança da piperacilina (125 mg/dia) em combinação com o letrozol (2,5 mg/dia) foi avaliada no estudo PALOMA-2 contra placebo em combinação com o tratamento com letrozol. A duração média do tratamento foi de 19,8 meses para a piperacilina em combinação com o letrozol em comparação com 13,8 meses para o placebo em combinação com o letrozol. As reduções de dose devidas a reacções adversas de qualquer grau ocorreram em 36% dos doentes tratados com piperacilina em combinação com letrozol. 43/444 (9,7%) doentes tratados com piperacilina em combinação com letrozol e 13/222 (5,9%) doentes tratados com placebo em combinação com letrozol sofreram descontinuação permanente associada a reacções adversas. Reacções adversas que levam à descontinuação permanente em doentes tratados com piperacilina em combinação com letrozol incluíram neutropenia (1,1%) e elevada transaminase de alanina (0,7%). O Quadro 4 relata reacções adversas do conjunto de dados combinados de 3 estudos randomizados [Estudo PALOMA-1 (A5481003), Estudo PALOMA-2 (A5481008), Estudo PALOMA-3 (A5481023)]. A duração média do tratamento com piperacilina no conjunto de dados combinados foi de 12,7 meses. O Quadro 5 relata anomalias em testes laboratoriais no conjunto de dados combinados dos 3 estudos aleatorizados. As reacções adversas são listadas por classificação de órgãos do sistema e frequência de ocorrência. A frequência foi definida como: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100 a <1/10) e ocasional (≥1/1,000 a <1/100). Quadro 4. reacções adversas baseadas no conjunto de dados combinados de 3 estudos aleatórios (N=872) Dois estudos, PALOMA-2 e PALOMA-3, incluíram 200 pacientes de origem asiática. A incidência de neutropenia e leucopenia de grau 3 ou 4 foi relatada mais frequentemente em doentes asiáticos que receberam piperacilina do que em doentes não asiáticos, e consequentemente as interrupções de dose, reduções de dose e atrasos de ciclo foram também ligeiramente mais frequentes em doentes asiáticos do que em doentes não asiáticos, embora a segurança global fosse controlada por ajustamentos de dose definidos por protocolo e os doentes asiáticos tivessem uma duração mediana de tratamento semelhante à dos doentes não asiáticos. Com base numa análise cumulativa dos dados disponíveis sobre a exposição à dose, segurança e eficácia da piperacilina, uma dose inicial de 125 mg uma vez por dia é apropriada para os doentes asiáticos. A dose de piperacilina deve ser ajustada de acordo com a segurança e tolerabilidade do paciente individual e em estrita conformidade com as instruções. No total, 703 (80,6%) doentes tratados com piperacilina, independentemente do regime de combinação, reportaram qualquer grau de neutropenia nos 3 estudos aleatórios, com 482 (55,3%) e 88 (10,1%) doentes a reportarem neutropenia de grau 3 e 4, respectivamente (ver Quadro 4). O tempo médio para o primeiro início da neutropenia de qualquer grau nos 3 estudos clínicos aleatórios foi de 15 dias (12-700 dias) e a duração média da neutropenia de grau ≥3 foi de 7 dias. Foi relatada neutropenia febril em 0,9% dos pacientes que receberam piperacilina em combinação com fulvestrant e 2,1% dos pacientes que receberam piperacilina em combinação com letrozol. No estudo clínico global, aproximadamente 2% dos pacientes tratados com piperacilina tinham relatado neutropenia febril”. tab_4_title=”Contraindicações” tab_4_content=”Contraindicado em casos de hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes listados em [Ingredientes] na secção. É proibida a utilização de produtos contendo erva de São João (ver [Interacções de Substituto de Drogas])”. tab_5_title=”Populações especiais” tab_5_content=”Uso em Populações Grávidas/Crianças Idosas Lactantes ” tab_6_title=”Precauções” tab_6_content=”Mulheres em pré/perimenopausa Devido ao mecanismo de acção dos inibidores da aromatase, as mulheres em pré/perimenopausa que recebem piperacilina em combinação com uma aromatase A combinação de piperacilina com um inibidor de aromatase deve ser tratada com uma ovariectomia ou um agonista Luteinizante Hormonal Libertador de Hormonas (LHRH) para suprimir a função ovariana. A piperacilina em combinação com fulvestrant só tem sido utilizada em combinação com agonistas LHRH em estudos em mulheres na pré-menopausa/perimenopausa. Doença visceral crítica (metástase) A eficácia e segurança da piperacilina não foram estudadas em doentes com doença visceral crítica (metástase) (ver [Ensaios clínicos]). Toxicidade hematológica Neutropenia foi o efeito adverso mais comummente relatado em estudos clínicos, tendo sido relatada neutropenia febril em aproximadamente 2% dos doentes tratados com piperacilina em estudos clínicos e uma morte devido a sepse neutropenica. Os hemogramas completos devem ser monitorizados antes do início da terapia com piperacilina, no início de cada ciclo, no dia 15 dos dois primeiros ciclos, e no início das indicações clínicas. Em pacientes com neutropenia de grau 3 ou 4, recomenda-se a interrupção da dosagem, a redução da dose ou o início retardado dos ciclos de tratamento e uma monitorização próxima. (Ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] e [REACÇÕES ADVERTENTES]) O médico deve aconselhar o doente a comunicar imediatamente quaisquer eventos febris. Infecções Devido às propriedades mielossupressoras da piperacilina, esta pode predispor os doentes a infecções. Vários estudos randomizados relataram taxas de infecção mais elevadas no grupo da piperacilina do que nos respectivos grupos de controlo. As infecções de grau 3 e 4 ocorreram em 4,5% e 0,7% dos doentes tratados com qualquer combinação de piperacilina respectivamente (ver [Reacções adversas]). Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infecção e tratados, se apropriado (ver [DOSAGE]). Relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas de mielossupressão ou infecção, tais como febre, calafrios, tonturas, falta de ar, fraqueza ou tendência acrescida para hemorragias e/ou hematomas. Deficiência hepática A piperacilina deve ser utilizada com precaução em doentes com deficiência hepática moderada ou grave e vigiada de perto quanto a sinais de toxicidade (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] e [FARCOSIESTESE]). Lesão renal O Piperisil deve ser utilizado com precaução em doentes com lesão renal moderada ou grave e monitorizado de perto para sinais de toxicidade (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]). Terapia combinada com inibidores ou indutores de CYP3A4 Potentes inibidores de CYP3A4 podem levar a um aumento da toxicidade (ver [Interacções medicamentosas]). A combinação com inibidores potentes de CYP3A deve ser evitada durante o tratamento com piperacilina. A utilização concomitante só deve ser considerada após uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios e riscos. Se o uso concomitante com um potente inibidor de CYP3A não puder ser evitado, a dose de piperacilina deve ser reduzida para 75 mg uma vez por dia. Ao interromper um potente inibidor, a dose de piperacilina (após 3-5 meias-vidas do inibidor) deve ser aumentada para a dose anterior ao início do potente inibidor CYP3A (ver [Interacções medicamentosas]). O uso concomitante com indutores de CYP3A pode resultar numa exposição reduzida à piperacilina, pelo que existe um risco de falta de eficácia. Por conseguinte, a combinação de piperacilina com potentes indutores de CYP3A4 deve ser evitada. Não é necessário ajuste de dose quando a piperacilina é utilizada concomitantemente com um indutor de CYP3A de potência moderada (ver [Interacções medicamentosas]). Mulheres com potencial de procriação ou seus cônjuges Mulheres com potencial de procriação ou seus cônjuges homens devem utilizar um método de contracepção altamente eficaz durante o tratamento com piperacilina (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]). Lactose Piperisil contém lactose. A Pipercept não deve ser administrada a doentes com doenças genéticas raras como a intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou perturbações de má absorção de glucose-galactose. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas Piperisil tem efeitos mínimos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas. Contudo, a piperacilina pode causar fadiga e os pacientes devem ser cautelosos ao conduzir ou operar máquinas”. tab_7_title=”Interacções” tab_7_content=”A piperacilina é principalmente metabolizada por CYP3A e pela enzima sulfotransferase (SULT) SULT2A1. In vivo, a piperacilina é um fraco inibidor do CYP3A, dependente do tempo. Efeitos de outros medicamentos na farmacocinética da piperacilina Efeitos dos inibidores de CYP3A A administração simultânea de doses múltiplas de 200 mg de itraconazol com uma dose única de 125 mg de piperacilina aumentou a exposição sistémica (AUCinf) e a concentração máxima (Cmax) de piperacilina em aproximadamente 87% e 34%, respectivamente, em comparação com uma dose única de 125 mg de piperacilina sozinha. Combinação com inibidores potentes de CYP3A, incluindo mas não limitados a: claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol e sumo de toranja (ver [DOSAGEM] e [PRECAUÇÕES]). Não é necessário ajuste de dose quando combinado com inibidores de CYP3A suaves e moderados. Efeitos dos indutores de CYP3A Administração concomitante de doses múltiplas de 600 mg de rifampicina com uma dose única de 125 mg de piperacilina reduziu a piperacilina AUCinf e Cmax em aproximadamente 85% e 70%, respectivamente, em comparação com uma dose única de 125 mg de piperacilina administrada isoladamente. A combinação com potentes indutores de CYP3A, incluindo mas não limitados a: carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, rifampicina e erva de São João deve ser evitada (ver [Contra-indicações] e [Precauções]). A administração concomitante de múltiplas doses diárias de 400 mg de modafinil (um indutor de CYP3A de acção moderada) com uma dose única de 125 mg de piperacilina reduziu a piperacilina AUCinf e Cmax em aproximadamente 32% e 11%, respectivamente, em comparação com uma dose única de 125 mg de piperacilina administrada isoladamente. Não é necessário ajuste de dose quando combinado com um indutor de CYP3A moderadamente potente (ver [Precauções]). Efeitos dos antiácidos A administração concomitante de doses múltiplas do inibidor da bomba de protões (PPI) rabeprazole com uma dose única de 125 mg de piperacilina após uma refeição (ingestão de uma refeição média de gordura) reduziu a Cmax de piperacilina em 41% em comparação com uma dose única de 125 mg de piperacilina sozinha, mas teve um efeito limitado na AUCinf (redução de 13%). A administração concomitante de doses múltiplas do inibidor da bomba de protões (PPI) rabeprazole com uma dose única de 125 mg de piperacilina em condições de jejum reduziu a piperacilina AUCinf e Cmax em 62% e 80%, respectivamente. Por conseguinte, a piperacilina deve ser tomada com alimentos, de preferência com uma refeição (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]). Dado que os antagonistas dos receptores H2 e antiácidos tópicos têm menos efeito no pH intra-gástrico do que os PPIs, não se espera qualquer efeito clinicamente relevante dos antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos tópicos sobre a exposição à piperacilina quando a piperacilina é tomada com alimentos. Efeito da piperacilina na farmacocinética de outros medicamentos A piperacilina é um fraco inibidor de CYP3A dependente do tempo quando administrada a 125 mg diários para atingir um estado estável. Os valores de midazolam AUCinf e Cmax foram aumentados em 61% e 37%, respectivamente, quando doses múltiplas de piperacilina foram administradas concomitantemente com o midazolam em comparação com o midazolam apenas. Os substratos sensíveis de CYP3A4 para o tratamento da estenose índice (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus) podem requerer redução de dose quando administrados concomitantemente com piperacilina, uma vez que a piperacilina aumenta a sua exposição. Interacções medicamentosas entre a piperacilina e o letrozol Dados da secção de avaliação da Interacção Droga-Droga (DDI) de um estudo clínico em doentes com cancro da mama não mostraram interacções medicamentosas entre a piperacilina e o letrozol quando usado em combinação com os dois medicamentos. Efeito do tamoxifeno na exposição à piperacilina Dados de um estudo DDI em indivíduos saudáveis do sexo masculino mostraram que a piperacilina de dose única administrada com doses múltiplas de tamoxifeno resultou numa exposição comparável à piperacilina quando administrada sozinha. Interacções medicamentosas entre a piperacilina e o fulvestrante Dados de um estudo clínico em doentes com cancro da mama não mostraram interacções medicamentosas clinicamente relevantes entre os dois medicamentos quando a piperacilina foi combinada com o fulvestrante. Interacções medicamentosas entre a piperacilina e os contraceptivos orais O DDI entre a piperacilina e os contraceptivos orais não foi estudado (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]). Estudos in vitro com proteínas de transporte Com base em dados de estudos in vitro, espera-se que a piperacilina iniba o transporte mediado por P-glycoprotein intestinal (P-gp) e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Portanto, a combinação de piperacilina com P-gp (por exemplo digoxina, dabigatran, colchicina) ou BCRP (por exemplo pravastatina, resultvastatina, lorazepam) substratos pode aumentar os seus efeitos terapêuticos e efeitos adversos. Com base em dados de estudos in vitro, a piperacilina inibe a absorção da proteína OCT1 do transportador de catiões orgânicos e, portanto, aumenta a exposição a substratos análogos desta proteína do transportador (por exemplo, metformina)”. tab_8_title=”Farmacocinética ” tab_8_content=”O perfil farmacocinético da piperacilina foi estudado em doentes com tumores sólidos (incluindo cancro da mama avançado) e em voluntários saudáveis. A piperacilina de absorção atinge geralmente o seu pico de concentração (Cmax) entre 6-12 horas após a administração oral. A biodisponibilidade média absoluta da piperacilina após administração oral de 125 mg foi de 46%. Na gama de dose de 25-225 mg, a área sob a curva (AUC) e Cmax aumentam geralmente em proporção à dose. O estado estável é atingido no prazo de 8 dias após repetidas dosagens diárias. A acumulação pode ocorrer com uma taxa de acumulação mediana de 2,4 (intervalo: 1,5-4,2) com dose repetida uma vez por dia de piperacilina. Efeitos alimentares A absorção e exposição da piperacilina é extremamente baixa em cerca de 13% da população em jejum. Nesta pequena proporção da população, a alimentação aumentou a exposição à piperacilina, mas no resto da população, não houve nenhum efeito clinicamente relevante da alimentação sobre a exposição à piperacilina. Em comparação com o jejum nocturno, a AUCinf e Cmax foram aumentadas em 21% e 38% com alimentos ricos em gordura, 12% e 27% com alimentos pobres em gordura, e 13% e 24% com alimentos médios em gordura 1 hora antes e 2 horas depois da administração de piperacilina, respectivamente. Além disso, a alimentação reduziu significativamente as diferenças inter e intra-individuais na exposição à piperacilina. Com base nestes resultados, a piperacilina deve ser tomada com alimentos (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). Distribuição In vitro, a piperacilina é 85% ligada a proteínas de plasma humano sem dependência de concentração. In vivo, a fracção média livre (fu) de piperacilina no plasma humano aumenta progressivamente com a deterioração da função hepática. In vivo, não houve uma tendência significativa no fu médio da piperacilina no plasma humano, uma vez que a função renal se deteriorou. In vitro, os hepatócitos humanos absorvem a piperacilina principalmente por difusão passiva. A piperacilina não é um substrato para OATP1B1 ou OATP1B3. Biotransformação Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a piperacilina é extensivamente metabolizada por hepatócitos. Após uma dose oral única de [14C]- piperacilina 125 mg rotulada no homem, as principais vias metabólicas da piperacilina são a sulfonação e a oxidação, e as vias menores são a glucosilação e a acitilação. A principal droga detectada na circulação sanguínea foi o protótipo da piperacilina. A maioria é excretada como metabólitos. O conjugado de sulfamato de piperacilina foi o principal componente relacionado com drogas encontrado nas fezes, representando 25,8% da dose administrada. Estudos in vitro utilizando hepatócitos humanos, citosol hepático e fracções S9 do fígado humano e enzimas recombinantes de sulfotransferase (SULT) indicaram que as enzimas primariamente envolvidas no metabolismo da piperacilina eram CYP3A e SULT2A1. Eliminação Em doentes com cancro da mama avançado, a média geométrica da depuração oral aparente (CL/F) da piperacilina foi de 63 L/h e a semi-vida média de eliminação do plasma foi de 28,8 h. 6 sujeitos Uma única dose oral de [14C] piperacilina em indivíduos masculinos saudáveis recuperou 92% (mediana) da dose total de radiação no prazo de 15 dias; as fezes (74% da dose) foram a principal via de excreção e 17% da dose foi recuperada na urina. A recuperação do protótipo da piperacilina excretada nas fezes e na urina foi de 2% e 7% da dose administrada respectivamente. Em estudos in vitro, a piperacilina não era um inibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6, nem um indutor de CYP1A2, 2B6, 2C8 e 3A4 em concentrações clinicamente relevantes. Avaliações in vitro demonstraram que a piperacilina, em concentrações clinicamente relevantes, tem um efeito positivo no Transportador Orgânico de Aniões (OAT)1, OAT3, Transportador Orgânico de Catiões (OCT)2, Transportador Orgânico de Aniões (OCTP), Transportador Orgânico de Aniões (OCTP) e Transportador Orgânico de Catiões (OCTP). OAT1, OAT3, Organic Cation Transporter (OCT)2, Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 e Bile Sal Export Pump (BSEP) foram fracamente inibidos. Populações específicas Idade, sexo e peso corporal Com base numa análise farmacocinética populacional que inclui 183 doentes com cancro (50 homens e 133 mulheres, faixa etária: 22-89 anos, faixa etária: 38-123 kg), o sexo não teve efeito sobre a exposição à piperacilina e a idade e o peso corporal não tiveram efeito clinicamente significativo sobre a exposição à piperacilina. A farmacocinética da piperacilina não foi avaliada em populações pediátricas em pacientes com idades compreendidas entre ≤18 anos. Foi realizado um ensaio farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função hepática e os dados mostraram que a exposição livre à piperacilina (AUCinf livre) foi 17% mais baixa em indivíduos com deficiência hepática ligeira (Child-Pugh classe A) e 34% mais alta em indivíduos com deficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave (Child-Pugh classe C), respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. As concentrações máximas livres de piperacilina (Cmax) aumentaram em 7%, 38% e 72% em indivíduos com lesões hepáticas leves, moderadas e graves, respectivamente. Além disso, com base numa análise farmacocinética populacional que inclui 183 pacientes com cancro avançado, incluindo 40 pacientes com lesões hepáticas leves (com base na classificação NCI; bilirrubina total ≤ ULN e AST> ULN, ou bilirrubina total>1,0-1,5 × ULN e qualquer nível de AST), as lesões hepáticas leves não tiveram qualquer efeito na farmacocinética da piperacilina. Dados de um ensaio farmacocinético em indivíduos com diferentes graus de função renal mostraram que em comparação com indivíduos com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min), leve (60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min), moderada (30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min) e grave (CrCl <30 mL/min) a insuficiência renal não teve qualquer efeito na farmacocinética da piperacilina. 30 mL/min) com insuficiência renal aumentou a exposição total (AUCinf) à piperacilina em 39%, 42% e 31%, respectivamente; e a exposição máxima (Cmax) à piperacilina aumentou em 17%, 12% e 15%, respectivamente. Além disso, com base numa análise farmacocinética populacional que inclui 183 pacientes com cancro avançado, incluindo 73 pacientes com insuficiência renal ligeira e 29 com insuficiência renal moderada, não houve efeito da insuficiência renal ligeira e moderada na farmacocinética da piperacilina. A farmacocinética da piperacilina não tem sido estudada em doentes que necessitam de hemodiálise. População asiática Foi realizado um ensaio farmacocinético em voluntários japoneses saudáveis e a piperacilina AUCinf e Cmax foi 30% e 35% mais elevada após uma única dose oral em sujeitos japoneses em comparação com sujeitos não asiáticos. No entanto, estes resultados não foram observados em doentes japoneses ou asiáticos com cancro da mama que receberam doses múltiplas num estudo de seguimento. A análise dos dados cumulativos farmacocinéticos, de segurança e eficácia com base nas populações asiáticas e não asiáticas não requer ajuste de dose com base na etnia asiática. O Estudo A5481019 (n=26) da população chinesa avaliou as características PK da piperacilina em combinação com o letrozol em pacientes chineses com ER-positivo, HER2-negativo pós-menopausa de cancro da mama avançado que não tinham recebido anteriormente qualquer terapia anticancerígena sistémica para doenças avançadas. O perfil farmacocinético da piperacilina observado em doentes chineses neste estudo foi consistente com o observado em doentes não chineses nos estudos PALOMA-2 e PALOMA-3. As concentrações do canal em pacientes chineses no estudo A5481019 foram consistentes com as observadas no estudo PALOMA-2 e não necessitaram de ajuste de dose com base na população chinesa”. tab_9_title=”Ingredientes” tab_9_content=”O principal ingrediente deste produto é piperacilina. O seu nome químico é: 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-[[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino]pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H)-uma Fórmula de estrutura química: Excipientes: celulose microcristalina, lactose mono-hidratada tab_10_title=”Farmacologia e Toxicologia” tab_10_content=”Farmacologia A piperacilina é um inibidor da quinase dependente da ciclina (CDK) 4 e 6. Os ciclins D1 e CDK4/6 estão localizados a jusante da via de sinalização de proliferação celular. In vitro, reduz a proliferação celular nas linhas de células receptoras de estrogénio (ER) positivas do cancro da mama, bloqueando o movimento das células da fase G1 para a fase S. A combinação de piperacilina e um antagonista de estrogénio nas linhas celulares do cancro da mama reduz a fosforilação da proteína retinoblastoma (Rb), levando a uma diminuição da expressão de E2F e da sua sinalização, resultando numa inibição de crescimento mais forte do que apenas os medicamentos. A combinação de piperacilina e um antagonista de estrogénio nas linhas de células cancerosas da mama com ER positivo resultou num maior envelhecimento celular em comparação com cada droga isoladamente, um efeito que durou até 6 dias após a retirada da piperacilina, mas resultou num maior envelhecimento celular quando o tratamento anti-estrogénio continuou. Estudos in vivo em modelos de xenoenxertos de cancro da mama positivos para as ER humanas mostraram que a combinação de piperacilina e letrozol produz uma inibição mais forte da fosforilação Rb, sinalização a jusante e crescimento de tumores do que cada droga isoladamente. A administração in vitro de piperacilina às células mononucleares da medula óssea humana, com ou sem tratamento anti-estrogénio, não resultou no envelhecimento celular, e a proliferação celular recomeçou após a remoção da piperacilina. Estudos toxicológicos Toxicidade geral: Efeitos cardiovasculares (QTc prolongado, diminuição da frequência cardíaca, intervalo RR prolongado e aumento da tensão arterial sistólica) foram observados num estudo de telemetria canina em doses mais de 4 vezes superiores à exposição clínica humana (Cmax). Num teste de toxicidade de 27 semanas de administração repetida em ratos imaturos na fase inicial do teste, foram encontradas alterações no metabolismo da glucose (glucose urinária, hiperglicemia, diminuição da insulina) associadas a alterações no pâncreas (formação de vacúolos de ilhotas), olhos (cataratas, degeneração das lentes), rins (formação de vacúolos tubulares, nefropatia progressiva crónica) e tecido adiposo (atrofia), um fenómeno que foi observado quando a piperacilina foi administrada oralmente a Este fenómeno ocorreu com maior frequência em ratos machos administrados oralmente nas doses ≥30 mg/kg/dia (AUC aproximadamente 11 vezes a exposição humana adulta na dose clinicamente recomendada). Alguns destes efeitos adversos (glicose urinária/hiperglicemia, vacuolação de células de ilhotas e vacuolação tubular renal) foram menos frequentes e menos graves num teste de toxicidade de dose repetida de 15 semanas em ratos imaturos. Não foram observadas alterações no metabolismo da glicose ou alterações no tecido pancreático, ocular, renal ou adiposo no teste de toxicidade por dose repetida de 27 semanas em ratos maduros no início do teste, ou no teste de toxicidade por dose repetida de 39 semanas em cães. A toxicidade dentária não relacionada com a alteração do metabolismo da glicose foi observada em ratos. A piperacilina administrada a 100 mg/kg durante 27 semanas (AUC aproximadamente 15 vezes a exposição humana adulta na dose clinicamente recomendada) resultou num crescimento anormal dos incisivos (descoloração, degeneração celular do esmalte/gangrena, infiltração de células mononucleares) em ratos. Genotoxicidade: Resultados negativos no teste da piperacilina Ames e no teste in vitro da aberração cromossómica humana, resultados positivos no teste in vitro do ovário do hamster chinês e no teste do micronúcleo da medula óssea do rato macho. Toxicidade reprodutiva: No teste de fertilidade feminina, não foram observados efeitos no acasalamento ou fertilidade com piperacilina em doses até 300 mg/kg/dia (AUC aproximadamente 4 vezes a exposição clínica humana). Em testes de toxicidade por dose repetida em ratos e cães, não foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores femininos em doses até 300 mg/kg/dia em ratos e 3 mg/kg/dia em cães (AUC aproximadamente 6 vezes a exposição humana clinicamente recomendada e comparável à exposição humana, respectivamente). Efeitos adversos no sistema reprodutor masculino e na fertilidade foram observados em testes de toxicidade de dose repetida em ratos e cães, e no teste de fertilidade masculina em ratos. Em testes de toxicidade por dose repetida, foram observadas diminuições de peso de órgãos testiculares, epidídimos, prostáticos e seminais da vesícula, atrofia ou degeneração, redução do esperma, fragmentação de células tubulares e diminuição da secreção em ratos e cães dados ≥30 mg/kg/dia e ≥0,2 mg/kg/dia (AUCs ≥10 e ≥0,1 vezes a exposição humana clinicamente recomendada, respectivamente), respectivamente. Estes efeitos sobre os órgãos reprodutores masculinos de ratos e cães eram parcialmente reversíveis após um período de retirada de 4 e 12 semanas, respectivamente. No ensaio de fertilidade do rato macho e de toxicidade no desenvolvimento embrionário precoce, não foram observados efeitos na cópula com uma dose de 100 mg/kg/dia de piperacilina (AUC extrapolada para aproximadamente 20 vezes a exposição humana clinicamente recomendada), mas foi observada uma ligeira diminuição na fertilidade, como evidenciado por uma menor motilidade e densidade do esperma. Em ratos fêmeas, a administração oral de piperacilina desde 15 dias antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação não resultou em embriotoxicidade em doses até 300 mg/kg/dia (exposição sistémica materna aproximadamente 4 vezes a exposição humana clinicamente recomendada) em testes de fertilidade e de toxicidade no desenvolvimento embrionário precoce. Nos ensaios de desenvolvimento embrionário em ratos e coelhos, a administração oral de piperacilina até 300 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia em animais prenhes durante a fase de organogénese causou toxicidade fetal em ratos numa dose tóxica materna de 300 mg/kg/dia, resultando numa redução do peso corporal fetal e num aumento da incidência de variação esquelética nas doses ≥100 mg/kg/dia (aumento da incidência de costelas na sétima vértebra cervical). (aumento da incidência de nervuras da sétima vértebra cervical). Nos coelhos, a incidência de variação esquelética (incluindo o pequeno osso do pé da forelimbada) aumentou a uma dose de toxicidade materna de 20 mg/kg/dia. A exposição maternal sistémica (AUC) a 300 mg/kg/dia em ratos e 20 mg/kg/dia em coelhos foi aproximadamente 4 e 9 vezes a exposição humana na dose clinicamente recomendada, respectivamente. Na literatura, foi relatada a morte de ratos CDK4/6 com dupla nocaute por anemia grave durante o desenvolvimento fetal tardio (dia 14,5 da gestação até ao nascimento). Contudo, devido a diferenças no grau de inibição do alvo, os dados dos ratos nocturnos podem não ser preditivos dos efeitos nos seres humanos. Carcinogenicidade: Não foram realizados testes de carcinogenicidade”]. [/otw_shortcode_tabslayout]