1. tipos e suas propriedades físico-químicas
(1) Gonadotropina menopausal (HMG): extraída da urina das mulheres pós-menopausa, foi utilizada pela primeira vez em Israel em 1959 para induzir a ovulação e obter um parto a termo completo. Cada HMG contém 75 IU cada de FSH e LH.
(2) Hormona folicular estimulante purificada (FSH puro): o LH contido no HMG é prejudicial à indução da superovulação, e após purificação, contém 75 IU de FSH e <1 IU de LH por dose. 0,001 UI e não contém outras proteínas e pode ser injectado por via subcutânea.
(3) Gonadotropina coriónica (HCG): a sua estrutura química e actividade biológica é semelhante ao LH HCG tem uma primeira semi-vida de 5-6h e uma segunda semi-vida de 23,9h no corpo, pelo que uma única injecção de HCG 10000IU pode produzir um efeito equivalente a 20 vezes o pico de LH antes da ovulação no ciclo natural, e o efeito é duradouro e ajuda a apoiar a função luteal.
2. mecanismo de acção: HMG contém FSH e LH, que podem iniciar o recrutamento, selecção, dominância e maturação dos folículos e promover a síntese de hormonas sexuais; enquanto o HCG tem a actividade biológica do LH e pode promover a maturação dos folículos e a ovulação com uma dose única elevada, e pode apoiar a função luteal. O HCG pode promover a ovulação após a utilização do HMG para induzir o desenvolvimento folicular e a maturação.
3. indicações: Gn é indicado para aqueles com hipotalâmica-hipófise e eixo ovariano (HPOA) hipofunção ou terapia CC ineficaz e está dividido em 4 categorias.
Categoria 1: Falha hipotálamo-hipófise com baixo Gn e E. As manifestações clínicas de falha hipotálamo-hipófise são amenorreia primária ou secundária com baixo Gn endógeno (FSH, LH) e E com concentrações normais de PRL e sem lesões ocupantes no hipotálamo e na hipófise. Isto inclui a síndrome de Sheehan (Sheehan), hipofunção após ressecção pituitária ou radioterapia e a síndrome de Kallman.
Categoria 2: Disfunção hipotálamo-hipofisária com Gn e E normais e PRL normais. As mulheres deste grupo são anovulatórias devido a disfunções do eixo gonadal. Isto manifesta-se clinicamente como vários tipos de distúrbios menstruais, incluindo a menstruação escassa, amenorreia, anovulação ou disfunção luteal. O PCOS e a síndrome da amenorreia e do transbordamento comuns (sinal A-G) enquadram-se nesta categoria.
A terceira categoria: Gn elevado e E baixo, visto principalmente em insuficiência ovariana prematura (POF) e síndrome de insensibilidade ovariana (ROS).
O primeiro grupo é a melhor indicação para o tratamento de HMG; o segundo grupo de pacientes é primeiro experimentado com CC e outros tratamentos e depois com HMG quando não há resposta; o terceiro grupo não é uma indicação para o tratamento de HMG, mas em mulheres jovens esta condição pode ser temporária, especialmente em ROS, e há casos isolados de tentativas bem sucedidas de tratamento de HMG tanto no país como no estrangeiro.
Categoria 4: Preparação para a transferência in vitro de fertilização-embrião (IVF-ET) ou outra transferência de gâmetas (GIFT) (transferência intrafallopian tubete gamete, transferência intrauterina de gâmetas). Com Gn sanguíneo normal e regulação e feedback do eixo gonadal normal, o objectivo da utilização de Gn é elevar o nível de Gn no sangue periférico durante a fase de recrutamento do folículo, de modo a exceder o limiar necessário para que mais folículos na fase de pré-recrutamento entrem no recrutamento, conseguindo assim o recrutamento de múltiplos folículos. Também permite que mais folículos superem o mecanismo de selecção folicular durante o desenvolvimento folicular e continuem a evoluir para folículos maduros, alcançando assim o objectivo de promover a superovulação para facilitar a recuperação de mais ovos e melhorar a taxa de sucesso das técnicas de reprodução assistida.
4. contra-indicações.
(1) Hiperprolactinemia (HPRL): deve ser tratado primeiro com bromocriptina. O HMG só deve ser usado quando o PRL é reduzido ao normal e ainda não há ovulação e o tratamento com CC é ineficaz.
(2) Anovulação hiperergonadotrópica (HGn): se os valores de FSH e LH são ≥40 IU/L, isto indica falha ovariana. Há normalmente duas condições.
(i) Síndrome da insensibilidade ovariana (ROS): existem oócitos residuais no ovário, que podem ser tratados com GnRH agonista para suprimir o HGn seguido de HMG-HCG, e a gravidez foi obtida.
(2) Falha ovariana prematura (POF): há falta de oócitos nos ovários e o tratamento com HMG-HCG está contra-indicado, mas é mais difícil distinguir clinicamente entre os dois.
(3) Com outros factores de infertilidade: por exemplo, tubos de falópio bloqueados, azoospermia ou oligospermia no parceiro masculino, o HMG só deve ser utilizado se estiver curado.
(4) Com tumores: por exemplo, fibróides uterinos, especialmente fibróides submucosais; grandes tumores ovarianos com suspeita de alterações malignas.
(5) Mulheres grávidas ou lactantes.
(6) Hemorragia uterina de origem desconhecida.
(7) Aqueles cujos órgãos sexuais são malformados e não adequados para a gravidez.
5. preparação do pré-tratamento.
O tamanho do útero deve ser conhecido antes de usar o medicamento. Se o útero for displásico, a terapia do ciclo estrogénio-progestina deve ser usada primeiro para induzir o desenvolvimento uterino normal antes de usar o medicamento. Ter uma imagem tubária para compreender com precisão a patência, morfologia e função das trompas de falópio; ter um exame físico geral para compreender o estado de saúde. A droga só deve ser usada depois de ambas as partes terem verificado a ASAb e o sémen do marido ser normal.
6. dose limite de HMG.
Não existe uma norma rigorosa para o tamanho da dosagem de HMG. A dose mínima efectiva de HMG para estimular o desenvolvimento folicular é conhecida como o valor limiar, que varia de paciente para paciente. Se a dose estiver abaixo do limiar, os folículos não iniciarão o crescimento e este limiar é independente do curso do tratamento. Se forem dados 110-130% do limiar, os folículos desenvolvem-se normalmente; acima desta dose há um risco acrescido de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) e de gravidezes múltiplas. A capacidade de resposta dos folículos ao HMG varia de pessoa para pessoa e mesmo no mesmo paciente a resposta ao HMG varia de tempos a tempos. A dose de HMG deve ser trabalhada e ajustada durante o tratamento de acordo com a capacidade de resposta do paciente ao HMG. Se a dose for demasiado elevada, não só é cara, mas também prejudicial para a qualidade dos ovos, fertilização e implantação, reduzindo as taxas de gravidez e aumentando a incidência de OHSS. A utilização clínica deve ser informada pela falha do primeiro curso de tratamento para descobrir qual é a dose limite de HMG para causar a resposta folicular
7. opções e métodos de tratamento.
(1) Tratamento da falha hipotálamo-hipofisária
por exemplo, síndrome de sheehan, hipofunção de ressecção pós-pituitária, sinal de kallman, etc. A terapia do ciclo do estrogénio e progesterona pode ser aplicada para desenvolver o útero antes da medicação, uma vez que a concepção é mais difícil naqueles com uma profundidade da cavidade uterina de ≤6cm.
HMG+HCG: Começar no dia 5 da menstruação a 75 IU qd x 7d. Após uma semana se o escore de muco cervical e a ecografia não mostrarem nenhuma resposta no tamanho do folículo mudar para 150 IU/d. Após uma semana se não houver mudança, aumentar para 225 IU/d até à maturidade folicular. Se a pontuação de muco cervical (CMS) for ≥8 e o folículo for ≥18mm e nenhum outro folículo for >14mm, parar o HMG e dar HCG 5000-10000 IU por via intramuscular. Se os ovários ainda não responderem, significa que os ovários carecem de folículos ou os folículos nos ovários não respondem ao HMG e não é necessário qualquer tratamento adicional.
Num caso de amenorreia primária, foram necessárias 104 doses de HMG para produzir uma resposta e 135 doses antes dos folículos amadurecerem e ovularem.
A dose inicial de HMG deve ser ajustada flexivelmente de acordo com o índice de massa corporal (IMC) e a promoção anterior da ovulação.
Utilização intermitente do HMG: Mais frequentemente utilizado para distúrbios ligeiros da ovulação. Normalmente, a quantidade total de HMG no primeiro curso não deve exceder 6 a 8 doses. Dividir esta quantidade total em 3 partes iguais e dar HMG nos dias D3, 5, 7 ou D1, 4, 8 respectivamente, e HCG nos dias 10-14 para estimular a ovulação.
(iii) HMG + HCG + hormona de crescimento (GH): A hormona de crescimento aumenta a capacidade de resposta dos ovários à estimulação do HMG, pelo que a adição de uma dose maior de GH em casos de insuficiência pituitária pode reduzir a dose de HMG e encurtar o número médio de dias de tratamento. O GH 24 IU é normalmente administrado ao mesmo tempo que se inicia a terapia de HMG.
(2) Tratamento de casos de PCOS da categoria II da OMS.
PCOS é um caso clássico de disfunção do eixo gonadal e tem permanecido até agora um problema muito difícil na terapia de promoção da ovulação. Como estes pacientes têm Gn e E endógenos, o tratamento com CC e TMX é geralmente tentado primeiro. Se não houver resposta ao tratamento, o HMG ou tratamento FSH puro pode ser experimentado. Os pacientes com PCOS devem ser tratados com cautela, pois são propensos a gravidezes OHSS ou supranumerárias após o tratamento com HMG+HCG e estão frequentemente gravemente doentes. Para além dos regimes incrementais de HMG normalmente utilizados, os regimes incrementais e decrescentes de baixa dose são mais adequados.
(1) Método incremental de dose baixa: A dose inicial habitual é de 37,5 a 75 UI/d e pode ser iniciada em qualquer altura durante o período menstrual. Manter na dose original para a resposta folicular e adicionar HMG 37,5 a 75 IU a cada 5-7 dias para folículos não responsivos até à resposta folicular e depois manter a dose original até à maturidade folicular. A ovulação ocorreu geralmente 18-36 h após a injecção de HCG e o paciente foi instruído a ter relações sexuais diariamente no dia da injecção de HCG e 2 dias depois. Em 1391 ciclos deste regime, a taxa de desenvolvimento de um único folículo foi de 69%, a taxa de gravidez múltipla foi de apenas 5,7% e a incidência de OHSS foi de 1,4%.
(ii) Método de baixa dose decrescente: A selecção do folículo dominante no ciclo menstrual normal está relacionada com a regulação do feedback de E. O folículo dominante tem uma elevada capacidade de secretar E e é mais sensível ao FSH do que outros folículos. Os folículos não dominantes requerem níveis mais elevados de FSH para o crescimento e desenvolvimento, e ocluem quando os níveis de FSH caem. A abordagem decremental é baseada nesta teoria. A dose inicial é tipicamente de 150 IU/d, com a afilação a começar quando os folículos têm ≥10mm de diâmetro, com uma redução de 37,5 IU/d a cada 2 dias para 75 IU/d e continuando até ao dia de HCG.
Este regime tem uma taxa de desenvolvimento folicular única de 56%, uma taxa de gravidez de 16% por ciclo de ovulação e uma taxa de gravidez acumulada de 47%.
(iii) Regime incremental de baixa dose e regime sequencial decremental: O regime CC combina as características dos regimes incremental e decremental, começando com um regime incremental de baixa dose onde o FSH é reduzido para metade até ao dia do HCG, quando o folículo dominante atinge 14 mm de diâmetro. O regime incremental de baixas doses começa a encontrar o limiar de FSH para a resposta ovariana, enquanto a redução de FSH na fase folicular tardia permite atresia do folículo em excesso enquanto o folículo dominante continua a crescer, favorecendo o desenvolvimento de um único folículo. Um estudo mostrou que os regimes incrementais sequenciais e de baixa dose eram igualmente eficazes, com ambos os regimes a terem a mesma taxa de gravidez e sem OHSS. além disso, o método sequencial tinha níveis de HCG dia e fase luteal E2 mais baixos e contagens de folículos de 14mm-15mm mais baixas no dia HCG do que o regime incremental de baixa dose, e o método sequencial também tinha taxas de aborto mais baixas (15%, 40%).
④CC+HMG: CC50-250mg/d no dia 2-5 do ciclo menstrual, seguido de HMG e HCG para induzir a ovulação quando os folículos estão maduros. o método CC pode reduzir a quantidade de HMG.
⑤ HMG+DXM: Os pacientes com PCOS têm níveis elevados de androgénio que afectam o desenvolvimento normal do folículo. Quando não respondem ao tratamento CC+HMG, DXM 0,25-0,5mg pode ser adicionado ao tratamento CC+HMG, ou prednisona 5mg por via oral, a partir do segundo dia de menstruação, qd x 7-10d. Recomenda-se também a sua utilização contínua até que a gravidez seja confirmada antes de a interromper.
GnRH é uma hormona decapéptida secretada por neurónios hipotalâmicos, que é libertada dos terminais sinápticos para o sistema portal pituitário para estimular a secreção de FSH e LH pelas células pituitárias anteriores. Esta variação cíclica do GnRH é essencial para a libertação pulsátil de FSH e LH da hipófise, que regula a secreção de FSH e LH de duas formas, ou seja, regulação ascendente e regulação descendente, também conhecidas como respostas bidireccionais. A regulação ascendente significa que pequenas doses de GnRH estimulam a hipófise a produzir Gn, e o tratamento clínico da anovulação hipotalâmica é baseado neste princípio. A regulação decrescente refere-se à supressão da secreção pituitária por doses elevadas ou uso contínuo de GnRH. O princípio da regulação descendente é que sob o efeito de altas doses de GnRH, ocorre a dessensibilização das células pituitárias, os seus receptores não podem continuar a ligar-se ao GnRH e o número de receptores é reduzido, inibindo assim a função secretora da glândula pituitária e ocorre um baixo hipogonadismo de Gn, também conhecido como ressecção farmacológica da hipófise. É utilizado clinicamente para tratar doenças dependentes de hormonas sexuais, tais como fibróides uterinos, endometriose e puberdade precoce.
O GnRH precisa de ser utilizado em combinação com HMG, FSH e HCG para induzir a ovulação e é principalmente utilizado para induzir o processo de superovulação em técnicas de concepção assistida com os seguintes protocolos comummente utilizados.
A. Protocolo de regulação de longo ciclo de GnRH: GnRH é primeiro aplicado para dessensibilizar o ovário pituitário, e depois Gn é aplicado para promover a ovulação, que pode controlar e promover o desenvolvimento sincronizado e a maturação de múltiplos folículos no ovário, inibir picos endógenos de LH, e impedir a luteinização folicular prematura e a maturação prematura dos ovos.
Nasal Buserelin 500μg qd, ou 150μg tid; ou 600μg subcutaneamente uma vez por dia é normalmente iniciada tardiamente no ciclo menstrual, ou seja, na fase média-lútea (cerca do dia 21 do ciclo menstrual) antes do tratamento de ovulação desejado. Após 14 dias de GnRHa para atingir a hiporregulação pituitária (os critérios de hiporregulação pituitária são <10mm de diâmetro folicular em ambos os ovários, LH <5IU/L, E2 <50pg/ml), mudar para Gn para ovulação, ou seja, dia 5 do ciclo seguinte, e manter o GnRHa até à ovulação. a dose inicial de FSH é 150-225IU/d e após 3 dias pode ser mudada para HMG 225IU/d (ajuda à maturação dos ovos e ao crescimento do endométrio) e pode ser aumentado em 75IU/d a cada 5 dias, dependendo do crescimento folicular. 10.000IU de HCG é dado intramuscularmente quando pelo menos 2 folículos são ≥15mm de diâmetro. Cerca de 36h após a injecção de HCG, os ovos são recuperados por punção sob orientação de ultra-sons vaginais. Este regime torna o desenvolvimento folicular completamente dependente da estimulação exógena de Gn, evitando assim níveis elevados de LH endógeno ou picos inapropriados de LH.
B. Regime de descida de GnRH de ciclo curto: Gn é dado no dia 2 da menstruação e GnRH-a é iniciado ao mesmo tempo até ser descontinuado no momento da injecção do HCG. Este regime facilita o desenvolvimento folicular e melhora a qualidade dos ovos.
C. Regime de regulação de baixa de ciclo ultra-curto GnRH: Buserelin 500μg qd durante 3 dias a partir dos dias 2, 3 e 4 da menstruação, juntamente com HMG no dia 3 da menstruação e injecção de HCG após maturação folicular (o mesmo que regime longo).
D. Regime de dupla desregulamentação: tomar a pílula contraceptiva de acção curta Mendocina ou Mafron oralmente no primeiro ciclo do ciclo de recuperação de ovos, e quando restarem 4-5 pílulas (significando pílulas brancas eficazes), tomar o regime de desregulamentação de ciclo longo GnRH. Os contraceptivos orais são benéficos para melhorar a tolerância do endométrio e podem aumentar o recrutamento folicular e são utilizados em doentes com menstruação irregular ou anovulatória. Para PCOS com andrógenos elevados pode ser utilizado Dain 35, que tem um efeito hipoandrogénico.
(3) Tratamento da hiperprolactinemia.
Nestes doentes, o PRL sanguíneo está acima do normal e a ovulação é geralmente possível após o tratamento com bromocriptina. Se não houver ovulação, adicionar HMG ou CC para induzir a ovulação.
Utilização: Começar com uma pequena dose de 1,25mg/d com o jantar. Dependendo do seu efeito terapêutico e tolerabilidade, aumentar a dose uma vez por semana, por exemplo 1,25mg, lance, 2,5mg, lance, e assim por diante. A dose diária habitual é de 5-7,5mg. As indicações para um tratamento eficaz são: cessação do corrimento mamário, regresso ao PRL normal, menstruação regular, ovulação e gravidez. Para aqueles que não podem tolerar efeitos secundários graves, a administração vaginal é tão eficaz como a administração oral. A dose deve ser ajustada de acordo com o nível de PRL até que a droga seja parada. Para evitar o ressalto do PRL após a descontinuação, a dose deve ser gradualmente reduzida.
Adicionar CC 50mg qd no 5º dia de menstruação e aumentar a dosagem de CC se necessário, e só mudar para HMG se esta não for eficaz. Embora não haja provas de que a bromocriptina seja prejudicial ao feto, deve ser descontinuada imediatamente após a confirmação da gravidez.
Os efeitos secundários da bromocriptina ocorrem principalmente no início do tratamento e em doses mais elevadas. A incidência global de efeitos secundários é de 40,8%, com 5-10% de descontinuidades de tratamento devido a efeitos secundários. Os efeitos secundários comuns incluem reacções gastrointestinais, náuseas, vómitos, perda de apetite e obstipação, tonturas, dores de cabeça, alterações na visão, e ocasionalmente alucinações e síncope em doses elevadas. Estes efeitos secundários são dependentes da dose e podem desaparecer por si mesmos após a redução ou descontinuação da dose.