1. visão geral da infecção pelo papilomavírus humano
A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é uma infecção comum do tracto genital feminino inferior e é uma infecção sexualmente transmissível. O contacto directo pele-a-pele é a via de transmissão mais comum. Foram identificados mais de 100 tipos de vírus HPV, estando mais de 40 deles associados a infecções do tracto reprodutivo. Com base no seu potencial para causar cancro do colo do útero, em 2012 a Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) classificou-os como tipos de alto risco, suspeitos de alto risco e de baixo risco.
As duas primeiras estão associadas ao cancro do colo do útero e às lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau vulvares, vaginais e cervicais (SIL), enquanto que as últimas estão associadas às verrugas genitais e às SIL de baixo grau vulvares, vaginais e cervicais. Os tipos comuns de alto risco incluem: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 12 tipos; os tipos suspeitos de alto risco incluem: 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82, 8 tipos; os tipos de baixo risco incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 54, 61, 72, 81, 89, 11 tipos.
A infecção por HPV no tracto genital inferior é relativamente comum, com uma taxa de infecção de cerca de 10% na população geral relatada no estrangeiro. Na China, há discrepâncias nos relatórios sobre a prevalência e distribuição de tipos de HPV de alto risco na população, e há uma falta de estudos multicêntricos com grandes amostras.
A maioria das infecções por HPV no tracto genital são transitórias e não apresentam sintomas clínicos; cerca de 90% das infecções por HPV são resolvidas em 2 anos, e o tempo de resolução é principalmente determinado pelo tipo de HPV, com o HPV de baixo risco a demorar 5-6 meses e o HPV de alto risco a demorar 8-24 meses; apenas um número muito pequeno de pacientes infectados com HPV desenvolve-se clinicamente visível mais baixo Apenas um número muito pequeno de pessoas com infecção por HPV desenvolve verrugas clinicamente visíveis do tracto genital inferior, lesões intra-epiteliais escamosas e cancro.
2.HPV métodos de ensaio
O principal método de teste de HPV que é amplamente utilizado na prática clínica é o teste de ADN do genoma viral, que se divide em testes de tipagem de HPV e testes sem tipagem. Actualmente, existem também testes de tipagem parciais baseados na não tipagem HPV, que detectam principalmente 12 tipos de alto risco e 2 tipos suspeitos de alto risco 66 e 68, dos quais 16 e 18 são testes tipados, enquanto os outros são testes não tipados. A vantagem dos testes fraccionários é que pode identificar o tipo específico de infecção por HPV e pode identificar infecções mistas de vários tipos.
A tipagem pode ser utilizada clinicamente para determinar se existe uma infecção persistente ou reinfecção com o mesmo tipo de HPV. Os testes de HPV sem tipagem podem identificar infecções por HPV de alto risco mas não tipos específicos, e podem ser usados clinicamente para rastrear o SIL cervical e o cancro do colo do útero, mas não para determinar infecção persistente ou reinfecção com um tipo particular de HPV.
Outros métodos de teste do HPV incluem o exame citológico de células escavadas, a detecção imuno-histoquímica do antigénio HPV e o teste de anticorpos HPV, mas são menos comummente utilizados na prática clínica devido à sua baixa sensibilidade e pouca especificidade. Actualmente, surgiu a tecnologia de detecção de mRNA do HPV de alto risco, especialmente a detecção de E6 e E7 mRNA e a tecnologia de detecção quantitativa do ADN do HPV, e o seu significado clínico necessita de um estudo mais aprofundado.
3. aplicações clínicas dos testes de HPV
3.1 Teste de alto risco de HPV para o rastreio do cancro do colo do útero
Actualmente, o teste do HPV de alto risco tornou-se um dos principais métodos de rastreio do cancro do colo do útero. Três métodos são comummente utilizados, nomeadamente o rastreio combinado de citologia e HPV, o rastreio citológico e o rastreio do HPV por si só.
3.1.1 Rastreio combinado de HPV e citologia do cancro do colo do útero
A idade inicial para o rastreio combinado é de 30 anos e a idade final é de 65 anos. O rastreio é interrompido para mulheres com 65 anos ou mais que não tenham tido antecedentes de neoplasia intra-epitelial cervical (CIN) 2 ou mais nos últimos 20 anos e que tenham sido adequadamente rastreadas com resultados negativos. O rastreio combinado pode ser realizado utilizando testes HPV dactilografados e não dactilografados. (1) O rastreio combinado é negativo: depois o rastreio combinado é realizado de 5 em 5 anos. (2) HPV-positivo com citologia de células escamosas atípicas (ASC-US): colposcopia directa. (3) HPV positivo e citologia negativa: depois repetir o rastreio combinado aos 12 meses ou realizar teste de tipagem para HPV 16 e 18 e colposcopia se HPV 16 ou 18 positivo, ou rastreio combinado aos 12 meses se HPV 16 e 18 negativo. (4) HPV negativo com citologia ASC-US: rastreio combinado de 3 em 3 anos. Além disso, as mulheres com lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau (LSIL), lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau (HSIL) e carcinoma epitélico escamoso do colo do útero em citologia são rastreadas directamente por colposcopia, independentemente dos resultados do HPV.
3.1.2 O papel dos testes de HPV na triagem de ASC-US com resultados citológicos de importância diagnóstica indefinida
A citologia ainda é utilizada como o principal programa de rastreio primário do cancro do colo do útero na maior parte do país, com uma idade inicial de 21 anos e uma idade final de 65 anos para o rastreio citológico. A colposcopia directa é recomendada para mulheres com citologia LSIL e HSIL; para ASC-US em mulheres com 25 anos de idade e testes HPV mais antigos pode ser usada para triagem ou testes citológicos de repetição. A colposcopia é recomendada se o teste HPV for positivo, e se o teste HPV for negativo, o programa de rastreio combinado é repetido aos 3 anos. Quando a citologia repetida é escolhida para a triagem, voltar à triagem de rotina se a citologia repetida for negativa aos 1 ano; recomenda-se a colposcopia se o resultado for ASC-US e superior. ASC-US é gerida de forma diferente em mulheres com idades compreendidas entre os 21-24 anos, uma vez que a citologia repetida aos 12 meses é preferível, uma vez que a infecção por HPV é maioritariamente transitória em mulheres desta faixa etária.
3.1.3 A utilização de testes de HPV de alto risco no rastreio primário do cancro do colo do útero
Em 2008, a Organização Europeia de Investigação sobre Infecções do Tracto Reprodutivo e Neoplasias (EUROGIN) recomendou o teste HPV de alto risco como instrumento primário de rastreio do cancro do colo do útero na Europa. Em 2015, 13 peritos de várias sociedades, incluindo o SGO e o ASCCP, propuseram directrizes transitórias para o rastreio do cancro do colo do útero, nas quais o rastreio primário de alto risco do HPV é utilizado como alternativa ao rastreio do cancro do colo do útero.
A idade inicial para o rastreio primário do HPV para o cancro do colo do útero é de 25 anos e a idade final é de 65 anos. A gestão da triagem para pessoas com resultados positivos no teste HPV de alto risco é a seguinte: (1) Realizar testes de tipagem HPV 16 e 18 e recomendar a colposcopia directamente se o HPV 16 ou 18 for positivo. (2) Se outros tipos de teste de alto risco forem positivos, aplicar citologia para triagem, resultados de testes ASC-US e superiores, colposcopia directa; seguimento aos 12 meses se os resultados do teste de citologia forem normais. Recomenda-se actualmente 3 anos para o intervalo entre as repetições do teste HPV com resultados negativos.
As principais vantagens de utilizar o teste HPV como programa de rastreio primário para o cancro do colo do útero são: (1) O teste HPV é mais sensível do que o rastreio primário citológico e tem uma elevada sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de lesões CIN2 e superiores. (2) Os testes primários de HPV têm um valor preditivo negativo mais elevado, permitindo intervalos de rastreio mais longos e custos de rastreio reduzidos. No entanto, a especificidade relativamente baixa e o baixo valor preditivo positivo do rastreio primário para testes de HPV leva a um aumento do stress psicológico e mesmo a traumas para o sujeito, e a taxas excessivas de colposcopia e mesmo a tratamentos excessivos.
3.2 Avaliação da eficácia do tratamento e acompanhamento pós-tratamento de lesões intra-epiteliais cervicais
A incidência de recorrência, persistência e progressão para carcinoma invasivo é ainda mais elevada do que o normal após tratamento razoável e normalizado do SIL cervical, e a utilização de testes de HPVDNA pode ajudar a determinar se a lesão foi excisada de forma limpa, prever o risco de progressão ou recorrência da lesão após a cirurgia, e orientar eficazmente o acompanhamento pós-operatório dos pacientes. O intervalo de acompanhamento deve ser alargado conforme apropriado. Recomenda-se a utilização de testes de tipagem de HPV para determinar se um teste HPV positivo é uma infecção persistente ou uma reinfecção.
3.3 Avaliar a eficácia das vacinas HPV
Actualmente, as vacinas HPV em uso clínico são principalmente vacinas profilácticas, com vacinas terapêuticas ainda em desenvolvimento ou ensaios clínicos. As vacinas profilácticas incluem vacinas quadrivalentes (abrangendo os tipos HPV 16, 18, 6 e 11) e vacinas bivalentes (abrangendo os tipos HPV 16 e 18). A vacina de novevalentes foi recentemente lançada e cobre os tipos (HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6 e 11), cuja eficácia precisa de ser mais clinicamente validada. Os testes de HPV podem ser utilizados para determinar a eficácia da vacina e a presença de outros tipos de infecção por HPV, e recomenda-se a realização de testes de tipagem de HPV.
4. diagnóstico e tratamento de doenças associadas à infecção por HPV
4.1 Diagnóstico e tratamento do condiloma acuminatum
4.1.1 Diagnóstico do condiloma acuminatum
O condiloma acuminado é uma lesão verrugosa de epitélio escamoso causada pela infecção por HPV, que é comum em mulheres jovens com idades entre os 20-29 anos. O condiloma acuminado é geralmente diagnosticado com base nas lesões típicas observadas a olho nu. As lesões são geralmente encontradas perto da fossa navicularis, labia majora e minora, à volta do ânus, vestíbulo vaginal, uretra, e podem também envolver a vagina e o colo do útero.
As lesões começam como pápulas avermelhadas simples ou múltiplas com uma ponta afiada e aumentam de tamanho à medida que a lesão progride; podem ser papilares, couve-flor, coronárias ou em massa; são frequentemente de cor rosada, branca acinzentada ou acastanhada; são macias e quebradiças e podem quebrar-se ou ficar infectadas. 50% a 70% das verrugas vulvares estão associadas a verrugas vaginais ou cervicais. Para aqueles com sinais atípicos, são necessários testes auxiliares para confirmar o diagnóstico. Os testes auxiliares incluem: citologia, teste do ácido acético, colposcopia, patologia e teste do ácido nucleico HPV.
4.1.2 Tratamento do condiloma acuminatum
Não existe nenhum método de erradicação do HPV. O tratamento destina-se apenas a remover as verrugas exóticas e a melhorar os sinais e sintomas. A escolha do tratamento deve basear-se na localização, tamanho e número de verrugas, se o paciente pode auto-medicar-se, situação financeira e a experiência do médico.
(1) O tratamento das verrugas genitais externas.
O facto real é que se pode encontrar muitas pessoas que não são capazes de obter um bom negócio em muitas coisas. As lesões geralmente diminuem após 1 a 3 aplicações, mas se não forem curadas após 6 aplicações, devem ser utilizados outros métodos. c. 5% de creme de Imiquimod, 3 vezes por semana, lavar após 6 a 10 horas de aplicação, pode ser utilizado durante 16 semanas. Os pacientes são capazes de auto-administrar os medicamentos e a maioria das verrugas cai 8-10 semanas após a aplicação. Trata-se de um imunomodulador tópico que funciona estimulando a produção local de interferão e outras citocinas.
O tratamento físico ou cirúrgico: os tratamentos físicos são microondas, laser, congelação. Para verrugas que são numerosas, extensas ou que não responderam a outros tratamentos, está disponível a excisão por microondas ou cirúrgica.
(2) Verrugas vaginais: 50% de ácido tricloroacético ou 10%-25% de tintura da toxina da pediculose podem ser usados externamente, ou pode ser usada fisioterapia, mas o tratamento deve evitar danos nas mucosas. Não é recomendado o congelamento por nitrogénio líquido, pois pode causar perfuração vaginal e formação de fístulas.
(3) Verrugas cervicais: exame citológico, colposcopia e biópsia se necessário para excluir SIL cervical e cancro cervical são necessários antes do tratamento das verrugas cervicais.
(4) Tratamento dos parceiros sexuais: Recomenda-se que os parceiros sexuais sejam testados para verrugas ao mesmo tempo e que as relações sexuais sejam proibidas até à sua cura. O uso consistente e correcto do preservativo reduz o risco de condiloma, mas ainda existe o risco de infecção por HPV em áreas não cobertas por preservativos.
O prognóstico é geralmente bom e a taxa de cura é elevada. Contudo, há um risco de recidiva com todos os tipos de tratamento, na maioria dos casos dentro de 3 meses após o tratamento. É necessário um acompanhamento após o tratamento, uma vez de 2 em 2 semanas durante 3 meses após o tratamento. Para condilomas recorrentes recorrentes, as biópsias devem ser feitas prontamente para excluir alterações malignas.
4.2 Gestão de lesões pré-cancerosas cervicais
Actualmente, a gestão das lesões pré-cancerosas cervicais baseia-se na extensão da lesão, idade, resultados citológicos, resultados do teste HPV, zona de transformação na colposcopia e a necessidade de preservar a função reprodutiva, etc., a fim de desenvolver um plano de tratamento individualizado. equivalente ao HSIL.
4.2.1 Gestão do CIN1
A CIN1 tende a resolver-se espontaneamente, especialmente em mulheres jovens e grávidas, e a gestão da CIN1 é conservadora e requer observação. Apenas alguns casos duram mais tempo e requerem tratamento. Actualmente, a gestão do CIN1, excepto em mulheres jovens e grávidas, precisa de ser avaliada em conjunto com os resultados de testes anteriores de citologia e HPV.
(1) Para pacientes CIN1 com citologia de ASC-US, LSIL ou teste HPV para HPV 16 (positivo) ou 18 (positivo) ou infecção persistente por HPV: recomenda-se o rastreio combinado aos 12 meses, seguido do rastreio baseado na idade aos 3 anos se todo o rastreio combinado for negativo, e voltar ao rastreio de rotina se todo o rastreio for novamente negativo aos 3 anos. Colposcopia se as lesões citológicas forem ASC-US e superiores ou HPV positivas.
(2) Para pacientes CIN1 com lesões intra-epiteliais escamosas (ASC-H) ou HSIL, se a colposcopia for adequada e a amostragem do canal cervical for negativa, recomenda-se a conização diagnóstica ou o rastreio combinado aos 12 meses e 24 meses, com encaminhamento para conização diagnóstica se o rastreio combinado revelar uma HSIL; se o rastreio combinado revelar alterações HPV-positivas ou citológicas, não Se o rastreio combinado revelar uma HSIL, encaminhamento para conização diagnóstica; se o rastreio combinado revelar HPV ou alterações citológicas positivas que não atinjam HSIL, é realizada a colposcopia; se o rastreio combinado for negativo, o rastreio é realizado aos 3 anos com base na idade. Além disso, uma revisão dos resultados da citologia, histologia e colposcopia é aceitável para pacientes CIN1 com citologia detectando ASC-H ou HSIL, e se os resultados da revisão precisarem de ser revistos, os resultados revistos são tratados como tal.
A gestão do CIN1 é relativamente conservadora em mulheres jovens dos 21-24 anos de idade e em mulheres grávidas, e a gestão precisa de ser individualizada.
4.2.2 Gestão de CIN2 e CIN3
A probabilidade de CIN3 progredir para cancro é muito elevada e precisa de ser gerida de forma agressiva uma vez diagnosticada. A gestão do CIN2 é actualmente controversa devido à fraca consistência e reprodutibilidade do seu diagnóstico.
CIN2 inclui lesões neoplásicas e não neoplásicas (metaplasia escamosa reactiva, alterações atrofia e reparação epitelial). A fim de melhor diferenciar as lesões neoplásicas, em 2014 a OMS recomendou a utilização da coloração imuno-histoquímica p16 para o controverso diagnóstico da CIN2, para melhorar o diagnóstico histológico das lesões cervicais e a consistência do diagnóstico entre patologistas, com a CIN2 p16-positiva tratada como CIN3 e a CIN2 p16-negativa tratada como CIN1.
Além disso, a coloração imuno-histoquímica Ki-67 é um método mais promissor na triagem do CIN2. Actualmente, alguns patologistas classificam o CIN2 e CIN3 indistinguíveis como CIN2,3. A gestão do CIN2, CIN3 e CIN2,3 diagnosticado histologicamente inclui a gestão inicial e o acompanhamento pós-tratamento.
(1) Gestão inicial: excepto em mulheres jovens e grávidas, a conização cervical ou terapia de destruição é possível se a colposcopia for adequada. Para NIC2, NIC3 e NIC2,3 recorrentes, colposcopia inadequada ou biopsia do canal cervical para NIC2, NIC3, NIC2,3 e NIC não classificável, recomenda-se a conização diagnóstica e não se recomenda a terapia destrutiva. Além disso, a histerectomia não é o tratamento de escolha para CIN2, CIN3 e CIN2,3.
(2) Seguimento pós-tratamento: recomenda-se o rastreio combinado aos 12 e 24 meses após o tratamento, com novo rastreio aos 3 anos se o rastreio combinado for negativo; recomenda-se a colposcopia com amostragem do canal cervical se algum dos resultados do rastreio combinado for anormal; se todo o rastreio for negativo, é ainda necessário voltar ao rastreio de rotina pelo menos 20 anos, mesmo que a idade seja superior a 65 anos. Recomenda-se a amostragem da citologia e do canal cervical 4-6 meses após o tratamento para margens positivas ou para CIN2, CIN3 e CIN2,3 na amostragem do canal cervical. A conização de diagnóstico repetido também é aceitável, e se a conização de diagnóstico repetido não for possível, a histerectomia também é aceitável.
A gestão do CIN2, CIN3 e CIN2,3 em mulheres jovens com idades entre os 21-24 anos é relativamente conservadora e precisa de ser individualizada.
4.3 Gestão do cancro do colo do útero, SIL vulvovaginal e cancro vulvar
A gestão do cancro do colo do útero, SIL vulvovaginal e cancro vulvar baseia-se principalmente na Sociedade Chinesa de Oncologia Ginecológica, Guidelines for the management of common gynaecological malignancies, 4ª edição, 2014; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for the management of cervical cancer, 2015; e as directrizes da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) guidelines for the management of cervical cancer, 2012.