As terapias biológicas revolucionaram o prognóstico para o tratamento de pacientes com doenças inflamatórias das articulações. No entanto, a sua segurança durante a concepção, gravidez e lactação permanece pouco clara. Os dados sobre a segurança destes tratamentos derivam na sua maioria de relatórios de casos não controlados, e os dados recolhidos de centenas de concepções e gravidezes precoces em pacientes com artrite inflamatória e IBD expostos à terapia anti-TNF não revelaram evidências de gravidez adversa e regressão fetal. Os anticorpos monoclonais, bem como pequenos fragmentos de proteínas de fusão recombinantes podem passar através da placenta e actuar sobre o feto em gravidezes a médio e longo prazo. Há evidências de linfocitopenia ao nascimento em fetos expostos ao ambiente in utero do rituximab. Além disso, as crianças pequenas com antecedentes de exposição in utero a agentes biológicos não devem ser imunizadas com vacinas vivas durante pelo menos até 6 meses após o nascimento. Os efeitos a longo prazo da exposição in utero a agentes biológicos permanecem desconhecidos. Estudos demonstraram que muitos destes medicamentos passam para o leite materno em pequenas quantidades, mas também não é claro o quanto é absorvido pelo bebé. Relatórios limitados não descobriram que a exposição paterna à terapia anti-TNF ou infliximab no momento da concepção leva a gravidezes adversas. Em contraste, os dados relativos a outros tratamentos biológicos como o ácido anabólico e tolimumab são muito limitados em ambos os sexos. O Professor Kimme L. Hyrich do Centro de Investigação de Epidemiologia da Artrite do Reino Unido, Institute of Inflammation and Repair, Universidade de Manchester, Reino Unido, reviu a literatura recente sobre biologia e gravidez, publicada num número recente de Reumatologia, e concluiu que o uso de agentes anti-TNF e outros na gravidez parece ser seguro, enquanto que os efeitos a longo prazo da exposição biológica durante a gravidez permanecem desconhecido. A introdução de terapias biológicas melhorou significativamente o prognóstico do tratamento de pacientes com artropatias inflamatórias. entre 1999 e 2012, nove biólogos foram aprovados para tratamento de AR, incluindo os inibidores anti-TNF etanercept, infliximab, adalimum, golimum e certolizumab; o inibidor tolimumab IL-6; o anti-CD20 rituximab de anticorpos; o receptor IL-1 antagonista anabasectina, e um co-estimulador de células T modulador, abciximab. Muitos destes medicamentos, particularmente inibidores de TNF, são também aprovados para o tratamento de outras doenças inflamatórias das articulações, tais como PsA (artrite psoriásica), AS (espondilite anquilosante) e JIA (artrite idiopática juvenil), bem como psoríase e doença inflamatória intestinal. O Rituximab também tem sido utilizado há muito tempo para tratar o linfoma não-Hodgkin de células B (NHL). A informação sobre a segurança e eficácia destes medicamentos está a ser analisada em ensaios clínicos e num número crescente de estudos observacionais a longo prazo, tais como estudos de registo de medicamentos. A segurança destas terapias durante a gravidez é uma preocupação comum tanto para os pacientes como para os profissionais. A doença inflamatória das articulações afecta frequentemente homens e mulheres nos seus anos reprodutivos e existem muitos DMARD tradicionais (medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença) como o MTX (metotrexato) que são contra-indicados durante a gravidez porque podem causar abortos espontâneos ou malformações congénitas; se um regime de tratamento anteriormente eficaz for interrompido devido a uma gravidez planeada, é provável que conduza a uma recaída e exacerbação da doença. As últimas instruções biológicas do Reino Unido recomendam que os pacientes interrompam o medicamento antes da gravidez, com intervalos variáveis necessários (ver Quadro 1). Isto deve-se principalmente à falta de estudos controlados sobre o uso de terapias biológicas durante a gravidez. O estudo da segurança de novos fármacos durante a gravidez e lactação pode ser um desafio. As mulheres grávidas são frequentemente excluídas dos ensaios clínicos e são também obrigadas a utilizar contracepção rigorosa durante a sua participação em ensaios clínicos, pelo que a informação sobre a segurança destas terapias durante a gravidez e a lactação é escassa, tal como nos estudos em animais. A maior parte da experiência pós-comercialização foi adquirida através de estudos de exposição incidental descontrolada. A notificação de casos tem as suas limitações, tais como a indisponibilidade de características comuns das mulheres tratadas e a aparente subnotificação e notificação selectiva. Para os medicamentos que estão no mercado há muito tempo, os relatórios relacionados com a gravidez tornaram-se menos inovadores e, por conseguinte, o seu número está a diminuir. Por conseguinte, estes casos relevantes não fornecem a gama completa de experiência no que diz respeito ao uso de anti-TNF na gravidez. Para além destas limitações, a recolha de experiências é bastante útil na informação de potenciais riscos de exposição, aconselhando os pacientes que se preparam para a gravidez ou concepção a receber tratamento, e beneficiando directamente mais investigação no terreno. Esta revisão resume informações recentes sobre o uso de terapias biológicas na concepção, gravidez e lactação, com estudos derivados principalmente de pacientes com doença inflamatória intestinal, mas também com dados sobre outras aplicações como a DII, que estão incluídas na discussão. Tipos de agentes biológicos, composição e últimas recomendações de medicamentos de gravidez no Reino Unido Estrutura/função medicamentosa Últimas recomendações de medicamentos de gravidez no Reino Unido Enalapril solúvel p75 TNF-receptor e proteína de fusão do segmento IgG1 Fc Descontinuar infliximab anti-TNF anti-mouse humano Quimeras monoclonais IgG1 pelo menos 3 semanas antes da concepção Descontinuar o anticorpo adalimumab anti-TNF totalmente humano IgG1 pelo menos 6 meses antes da concepção Descontinuar o anticorpo anti-TNF golimumab anti-TNF totalmente humano IgG1 pelo menos 5 meses antes da concepção Descontinuar o anticorpo monoclonal certolizumab polietilenoglicolado anti-TNF humano Segmento Fab pelo menos 5 meses antes da concepção Descontinuar o anticorpo Rituximab anti-CD20 (célula B) Rato humano IgG1 monoclonal quimérico pelo menos 12 meses antes da concepção Descontinuar o anticorpo anabólico recombinante humano IL-1 antagonista receptor não Recomendações relacionadas Abciap domínio extracelular CTLA-4 e proteína de fusão do segmento IgG1 Fc Descontinuar o anticorpo monoclonal IgG1 antídoto do tolimumab anti-IL-6 de origem humana pelo menos 14 semanas antes da gravidez Descontinuar pelo menos 3 meses antes da gravidez Fonte: http://www.medicines.org.uk孕妇应用生物制剂的潜在风险众所周知 TNF desempenha um papel importante na defesa do organismo contra bactérias e As infecções virais desempenham um papel importante. Em contraste, a terapia anti-TNF está associada a um risco acrescido de infecções graves e oportunistas. Este risco é maior nas fases iniciais do início do tratamento e é controlável quando a actividade da doença se encontra no planalto. A gravidez é um estado de imunossupressão relativa, pelo que teoricamente a aplicação da terapia anti-TNF durante a gravidez aumenta ainda mais o risco de infecção. Entre os riscos de infecção associados à aplicação de terapia anti-TNF, as infecções intracelulares, exemplificadas pela Listeria monocytogenes, são particularmente preocupantes. Dado que tais infecções estão associadas à perda de gravidez, morbilidade e mortalidade neonatal, existem directrizes específicas para as mulheres sobre a ingestão segura de alimentos durante a gravidez para evitar tais infecções; esta informação deve ser repetidamente comunicada às mulheres que tenham sido expostas a medicamentos anti-TNF antes ou durante a gravidez. Riscos potenciais para a gravidez/fetus da terapia biológica 1. Biológicos que podem passar através da placenta É bem conhecido que os anticorpos IgG maternais podem passar através da placenta para a circulação fetal e que a maioria dos anticorpos do recém-nascido são de origem materna. No final da gravidez, as mulheres grávidas imunes protegem os seus recém-nascidos de doenças infecciosas bacterianas através deste mecanismo. Os anticorpos são grandes proteínas (>100 KDa) e por isso é pouco provável que os anticorpos monoclonais passem através da placenta por simples difusão, mas são activamente transportados através da placenta pelos receptores do segmento Fc no trofoblasto. Estes receptores começam a formar-se por volta do início da gravidez a médio prazo (14 semanas), pelo que o transporte activo começa na gravidez a médio prazo e cresce rapidamente durante a gravidez tardia. Eventualmente, o nível de IgG fetal excede o da mãe. Isto sugere que a exposição dos anticorpos maternos durante a concepção e organogénese é muito limitada. Todos os biólogos actualmente aprovados para o tratamento de doenças inflamatórias das articulações contêm estruturas de anticorpos, principalmente anticorpos monoclonais. Estudos com animais sugerem que são processados de uma forma consistente com os anticorpos derivados da maternidade. Um pequeno número de estudos em humanos foi avaliado utilizando métodos mais directos, tais como a medição das concentrações de medicamentos nos recém-nascidos de mulheres expostas à terapia anti-TNF durante a gravidez e no seu leite materno. Os estudos relacionados com o infliximab, por outro lado, foram limitados principalmente pela sua utilização em mulheres com IBD. Ao contrário da RA, a melhoria durante a gravidez não é evidente na DII e, por conseguinte, muitas mulheres continuam a necessitar de tratamento durante a gravidez. Na maioria dos casos, os níveis de infliximab e adalimumabe são pelo menos comparáveis aos níveis maternos no recém-nascido e durante várias semanas a seguir. No entanto, em todos os casos, os níveis de anticorpos da criança continuaram a diminuir, apesar da amamentação contínua. Estudos relacionados com o Etanercept descobriram que, nos recém-nascidos, os seus níveis de medicamentos eram significativamente inferiores aos níveis de circulação materna, sugerindo que menos da sua estrutura de anticorpos pode ter passado através da placenta de forma activada; e, apesar da amamentação contínua, os níveis de anticorpos da criança continuaram a diminuir nestes casos. Contudo, este não é o caso de tolzumab. Este fármaco é um anti-corpo recombinante polietilenoglicolizado anti-TNF humanizado segmento Fab, que carece do receptor segmentar para Fc e, portanto, não se pensa que seja submetido ao trânsito placentário activo, tendo sido confirmado por experiências com anticorpos alternativos polietilenoglicolizados em ratos. Embora ainda tenham sido relatadas doses vestigiais do medicamento a serem detectadas em recém-nascidos, os dados do estudo confirmam largamente esta percepção. O mecanismo desta suposta transferência passiva ainda não é conhecido e não existem relatórios publicados sobre rituximab, abciap, ácido anabólico e tolimumab ao nível do fármaco neonatal. 2. efeitos das drogas anti-TNF na gravidez e no feto As evidências estão a crescer em torno da segurança das drogas anti-TNF utilizadas antes ou durante a gravidez. A maioria destes relatórios são relatórios de casos ou estudos de casos, e mais recentemente tem havido várias revisões sistemáticas que sintetizam estes casos. A maioria dos casos foram exposições ao infliximab, adalimum ou enalizumab, datando desde quando estes fármacos foram aprovados para uso. Uma revisão incluiu 472 casos com exposição clara e regressão até 2011. A revisão mais recente incluiu 462 casos notificados de exposição pré-gestacional ou de gravidez ao infliximabe, infliximabe ou certolizumabe para o tratamento da DII a partir de Janeiro de 2013. A grande maioria das mulheres que desenvolveram doença inflamatória das articulações interromperam a terapia biológica no início da gravidez, mas houve relatos de tratamento continuado durante a gravidez. Na maioria dos casos, não ficou claro se foi a própria paciente ou o seu médico que levou à decisão de interromper o tratamento. A maior parte da informação sobre a exposição à terapia anti-TNF no segundo trimestre de gravidez provém de pacientes com DII. Estas revisões resumem a literatura publicada e constataram que a exposição durante ou antes da gravidez e durante a gravidez (incluindo gravidezes a meio e a termo) não estava associada a um risco acrescido de gravidez adversa e malformações congénitas em comparação com a população total. É importante notar que a incidência notificada de grandes malformações congénitas foi inferior à incidência prevista na população de base (3%) e não foram observadas quaisquer malformações específicas consistentes. Uma criança com exposição pré-natal ao etanercept desenvolveu a síndrome VACTERL, uma malformação congénita na qual as crianças podem apresentar três ou mais malformações, incluindo malformações vertebrais, atresia anal, defeitos cardíacos, fístulas traqueo-esofágicas, malformações renais, e malformações de membros. A US Food and Drug Administration (FDA) levou isto muito a sério, mas nenhum outro caso semelhante de síndrome VACTERL foi relatado na base de dados da FDA. Informação do fabricante sobre 139 mulheres grávidas expostas a certolizumab antes ou durante a gravidez (109 com doença de Crohn, 17 com AR, 2 saudáveis, 1 desconhecida) foi publicada de forma abstracta em 2012. 74% das gravidezes foram nascidos vivos, 15% foram abortos, 11% foram abortos e 2 bebés produziram malformações congénitas. Isto é consistente com outros relatórios sobre anti-TNF e a incidência na população em geral. Embora os dados actuais recolhidos com base em relatórios de casos sugiram que a exposição à terapia anti-TNF na concepção e durante a gravidez é segura, estes dados têm as suas limitações. Um grande estudo nacional prospectivo de observação dos tratamentos anti-TNF recomendou positivamente a sua utilização em mulheres antes da concepção, e os dados mostraram uma ligeira tendência para um aumento da incidência de aborto espontâneo precoce em mulheres que foram inadvertidamente expostas ao tratamento anti-TNF na concepção. No entanto, como estas mulheres também foram frequentemente expostas ao MTX no momento da concepção, os dados não são facilmente distinguíveis entre as duas. A boa notícia é que a incidência de malformações congénitas não foi aumentada, o que é consistente com outros relatórios. Riscos de desenvolvimento associados à exposição intrauterina à terapia anti-TNF Devido às propriedades de transporte placentário de anticorpos monoclonais, é importante reconhecer o impacto da exposição intrauterina e à natalidade à terapia anti-TNF no desenvolvimento neonatal e infantil. Embora a exposição materna ao anti-TNF tenha sido cada vez mais relatada, pouca atenção tem sido dada aos aspectos de desenvolvimento da imunidade infantil. Um estudo em macacos durante a gravidez e lactação não encontrou qualquer diferença no desenvolvimento do sistema imunitário com injecção de golimumab, em comparação com a injecção salina. A informação empírica muito limitada sugere que a imunização infantil de rotina, como o DPT, parece ser segura e eficaz. Contudo, as vacinas vivas precisam de ser administradas com cautela num caso de um bebé de 4,5 meses de idade que morreu de transmissão de Mycobacterium tuberculosis após a vacinação com BCG aos 3 meses de idade. A sua mãe tinha sido tratada com infliximab durante a gravidez para a doença de Crohn. Alguma recomendação é aplicar a imunização com vacina viva pelo menos 6 meses após o nascimento. Se a vacinação de emergência for necessária devido a viagens, recomenda-se que se procure a ajuda de um imunologista. Rituximab experiência de segurança durante a gravidez Informação sobre o uso de rituximab em mulheres antes e durante a gravidez está a aumentar. As indicações para rituximab são amplas e a maioria das mulheres grávidas tratadas não estão reumatologicamente doentes, o que inclui também aquelas com doença hematológica grave ou NHL. Os detalhes da dosagem combinada não são totalmente conhecidos. Chakravarty et al. relataram os resultados da sua gravidez com base na Base de Dados Global de Segurança de Medicamentos Rituxan. Das 153 gravidezes para as quais relataram resultados de gravidez conhecidos, houve 90 nados-vivos, 33 abortos, 28 terminações e um nado-morto e uma morte materna. 70 gravidezes ocorreram em ou após a aplicação do rituximab e fizeram parte de ensaios clínicos. Nestes casos, a utilização e aplicação combinada de outros medicamentos potencialmente teratogénicos, como o MTX, foi bem documentada, com taxas de aplicação superiores a 50%. Existem pelo menos 26 relatórios de casos de fontes de literatura, desde o LES com exposição pré-concepcional de 22 meses a púrpura trombocitopénica idiopática com exposição tardia da gravidez. Evidentemente, a maioria destas também não são doenças reumáticas. O parto prematuro era comum, mas o papel da causa primária e da medicação combinada não foi tido em conta. Houve três casos de malformações congénitas, um de cada pé torto, atresia esofágica e malformação cardíaca. Todos os nascidos vivos foram saudáveis durante o período de seguimento, que variou de algumas semanas a vários anos. Para o rituximab, o efeito da exposição intra-uterina a anticorpos monoclonais anti-CD20 no desenvolvimento fetal, particularmente o esgotamento das células B e o desenvolvimento imunitário, é importante. Nestes casos, as células B foram medidas ao nascimento em 11 crianças, das quais 6 tinham níveis reduzidos. 5 das 6 crianças com um historial de exposição precoce à gravidez tinham níveis normais de células B ao nascimento e 1 tinha níveis reduzidos. Nas cinco crianças com exposição intermédia e tardia da gravidez, os níveis de células B foram reduzidos ou não foram medidos à nascença. Contudo, os níveis de células B de todas as crianças voltaram ao normal alguns meses após o nascimento e pareceram ter uma resposta imunitária normal à rotina. Os efeitos do esgotamento prolongado das células B no útero e no início da vida devido à longa meia-vida do rituximab (até 35,9 dias) não são claros, e alguns recomendam que as mulheres não escolham receber rituximab durante a gravidez, a menos que o risco potencial de doença exija a sua aplicação. Embora as directrizes actuais recomendem que as mulheres utilizem contraceptivos eficazes durante 12 meses após a aplicação de rituximab, a duração exacta da gravidez que deve ser evitada não é clara. De forma segura, um pequeno número de relatos de casos sugere que a exposição ao rituximab nos primeiros 12 meses de gravidez não tem, na sua maioria, efeitos adversos sobre a gravidez ou o bebé, mas estes relatos ainda não são suficientes para alterar o requisito de 12 meses nas actuais directrizes. Anabasectina, abciap e tolzumab Anabasectina, abciap e tolzumab têm relatórios publicados limitados relacionados com a gravidez. 3 pacientes com doença de Still adulto que tiveram anabasectina durante a gravidez produziram bebés saudáveis. Uma paciente de 36 anos com AR que foi exposta tanto ao abciximab como ao MTX no início da gravidez deu à luz uma criança saudável que permaneceu de boa saúde até aos 3,5 anos de idade no seguimento. Um total de 31 regressões de gravidez foram relatadas na reunião da ACR de 2010, incluindo 13 abortos electivos, 7 abortos espontâneos (5 dos quais combinados com MTX) e 11 partos a termo (9 dos quais também com MTX). Dos 11 partos a termo, 10 eram saudáveis e 1 morreu 3 dias após o nascimento devido a complicações da placenta prévia. A grande maioria da informação relacionada com a terapia biológica e a sua aplicação durante a amamentação está relacionada com agentes anti-TNF. Os principais anticorpos no leite materno são IgA, com pequenas quantidades de IgG e IgM. Os níveis de agentes terapêuticos anti-TNF detectáveis no leite materno são muito baixos em comparação com as concentrações na circulação materna. Apesar da amamentação contínua, os níveis de medicamentos nos recém-nascidos continuarão a ser reduzidos ou indetectáveis. A quantidade de leite materno que cada bebé consome num dia enquanto amamenta é desconhecida, e não se sabe quanta proteína é hidrolisada no tracto digestivo, afectando assim a absorção de fármacos no leite materno. Até à data, nos poucos casos em que a amamentação tem sido continuada e a terapia anti-TNF tem sido administrada durante a amamentação (principalmente etanercept e infliximab), não foram observados efeitos adversos nos bebés. Aplicação paterna da terapia biológica A literatura publicada sobre a exposição do parceiro masculino à terapia anti-TNF durante a gravidez é bastante limitada. Contudo, esta questão é tão importante como o facto de que os homens devem limitar a sua utilização de DMARD, incluindo MTX e SSZ, antes da gravidez. Dois estudos de casos mais antigos encontraram malformações do esperma em homens expostos ao infliximab. Espermatozóides fracos desenvolveram-se em 2 de 4 homens que foram tratados com infliximab para AS. 10 homens tratados com infliximab para a doença de Crohn mostraram uma tendência para o aumento do volume de sémen e diminuição da morfologia e motilidade normais do esperma. Num outro estudo, incluindo 25 pacientes com SpA, 15 pacientes tratados com TNF (incluindo infliximab, adalimumab e etanercept) não mostraram nenhuma alteração significativa na qualidade do esperma em comparação com os controlos normais; aqueles que não foram tratados com anti-TNF tinham mais probabilidades de ter espermatozóides fracos. Em conclusão, não foram observados resultados adversos de gravidez no parceiro masculino exposto ao tratamento anti-TNF na altura da concepção, tanto para o seu parceiro como para a sua prole. Um total de 23 recém-nascidos saudáveis, 1 aborto espontâneo e 1 interrupção precoce da gravidez devido a hidrocefalia progressiva (nomeadamente, o parceiro masculino estava em MTX na altura da concepção devido a SpA) foram relatados na literatura publicada para 25 gravidezes associadas ao sexo masculino. Das 13 gravidezes relatadas com exposição paterna a certolizumab, 10 foram nascidos vivos, 2 foram abortos espontâneos e 1 foi uma interrupção. Não houve infertilidade masculina associada ao tratamento anti-TNF nos relatórios acima referidos. A informação sobre exposição paterna associada a outros agentes biológicos é limitada. A Rituximab Global Drug Safety Database reportou oito casos de exposição paterna a Rituxan na concepção, sete nascimentos a termo e um aborto espontâneo. Em resumo, estas experiências não sugerem que haja quaisquer efeitos secundários associados à exposição à terapia anti-TNF na concepção. A exposição tardia da gravidez, particularmente a exposição a anticorpos monoclonais, foi associada a elevadas concentrações de fármacos no recém-nascido. Os bebés com antecedentes de exposição intra-uterina a agentes biológicos não devem ser imunizados com vacinas vivas durante pelo menos 6 meses de vida. E os efeitos a longo prazo da exposição a agentes biológicos durante a gravidez são ainda desconhecidos. Embora seja tentador tentar tirar conclusões da crescente experiência geral com a terapia anti-TNF, o bloqueio selectivo de citocinas e vias imunitárias pode ter efeitos diferentes na concepção, implantação, desenvolvimento embrionário precoce e segurança neonatal. Por conseguinte, não é recomendada a utilização de outros tipos de terapias biológicas durante este período.