Com o enorme sucesso da imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 em áreas como o melanoma e o cancro de pulmão de células não pequenas, a revista Science listou a imunoterapia contra o cancro como um dos 10 maiores avanços científicos em Dezembro de 2013, e desde então a imunoterapia tornou-se o super óbvio no tratamento do cancro, e na Reunião Anual da ASCO de 2015 não foi excepção e continua a ser o maior destaque. Que investigação foi a descoberta mais importante este ano? Embora vários estudos de imunoterapia tenham sido anunciados durante a sessão plenária, creio que o estudo NCT01876511 de imunoterapia anti-PD-1 em cancro avançado baseado no estado MMR (mismatch repair) do Johns Hopkins Hospital (Le, et al; LBA100, 2015 ASCO), que foi apresentado oralmente numa sessão especial sobre imunoterapia a 30 de Maio de 2015, é o mais importante. LBA100, 2015 ASCO), foi sem dúvida o maior destaque do Congresso, apesar de ter sido apenas um estudo de 41 casos, de um só braço, de fase II, e apesar de não ter conseguido chegar ao pódio plenário. E porquê? Porque deu início a uma nova era de imunoterapia: imunoterapia de enriquecimento genotípico para cancros avançados onde a quimioterapia convencional, a terapia orientada e mesmo a imunoterapia não enriquecida tinham falhado, e o Professor Venook, Presidente do Comité Académico da ASCO, nomeou-o o ponto alto. E houve outro evento que impossibilitou a leveza deste pequeno estudo de fase II: a 30 de Maio, no mesmo dia da apresentação oral no Congresso da ASCO, o estudo completo foi publicado online simultaneamente pelo New England Journal of Medicine (NEJM), a principal revista médica mundial (Le, et al, NEJM, 2015; 30 de Maio; DOI: 10, 1056/NEJM). 10, 1056/NEJMoa1500596). Isto é raro na história da NEJM, e penso ser claro que a iniciativa da NEJM posicionou este estudo como um marco importante na imunoterapia. Comecemos com as bases deste estudo: o estudo NCT01876511 foi concebido para explorar o valor da imunoterapia anti-PD-1 em cancro avançado guiado pelo estado MMR (DNA mismatch repair). Foram seleccionados três grupos de pacientes para tratamento de um só braço com base no estado MMR: ou seja, cancro do intestino com mutação MMR (dMMR), cancro do intestino com MMR normal (pMMR), e outros tumores com dMMR; todos os pacientes eram casos avançados que tinham falhado todos os tratamentos padrão actuais e depois receberam o medicamento de imunoterapia anti-PD-1 pembrolizumab (um produto da Merck Sharp & Dohme, Inc.). aprovado pela FDA em Setembro de 2014 para a imunoterapia de melanoma avançado, nome comercial Keytruda) a 10 mg/kg administrado de 2 em 2 semanas. O estudo é um estudo clínico de um braço fase II com os pontos finais do estudo primário do irORR (taxa de resposta objectiva relacionada com a imunidade) e do irPFS (sobrevivência sem progressão relacionada com a imunidade) às 20 semanas. O estudo foi planeado para inscrever 71 pacientes e o parâmetro do estudo primário foi efectivamente atingido na inscrição de 41 pacientes (11 com cancro do intestino dMMR, 21 com cancro do intestino pMMR, e 9 com outros tumores dMMR (especificamente, 4 com cancro da jugular/câncer de canal, 2 com cancro do endométrio, 2 com cancro do intestino delgado, e 1 com cancro gástrico). As 20 semanas de irORR para os três grupos foram: 40%, 0, 71%; 20 semanas de irPFS: 78%, 11%, 67%; e ORR e DCR (taxa de controlo de doenças, incluindo CR, PR e SD) como avaliado pelo RECIST convencional foram: (1) 40%, 90% para o grupo do cancro do intestino de dMMR; (2) 0, 11% para o grupo do cancro do intestino de pMMR; (3) 71% para os outros tumores no grupo dMMR; e (4) 71% para os outros tumores no grupo pMMR. (3) outros tumores no grupo dMMR 71%, 71%. A mediana PFS e OS no grupo dMMR ainda não tinha sido alcançada, enquanto que no grupo pMMR cancro do intestino era de 2,2 meses e 5,0 meses, respectivamente, com HR = 0,103, 95% CI 0,029-0,373 para PFS, p<0,001; HR = 0,216, 95% CI 0,047-1,0 para OS, p = 0,02, Curiosamente, este estudo também realizou uma mutação somática do tumor em todo o genoma Globalmente, os tumores dMMR mostraram uma média de 1782 mutações, muito superior às 73 mutações em tumores pMMR (p = 0, 007), e o número de mutações foi também significativamente associado ao PFS (p = 0, 02). Então, o que é que este estudo nos pode ensinar? As seguintes perguntas são provavelmente as mais importantes: Porque foi encontrado MMR? A primeira pergunta que quase todos deveriam fazer depois de ouvir este relatório é como é que os investigadores tiveram a ideia do MMR? O sucesso da nova imunoterapia contra o cancro, representada pelo anti-PD-1/PD-L1, foi bem documentado, e a indústria está mais preocupada com o tipo de cancro que irá combater da próxima vez, trazendo esperança aos doentes em desespero. Desta vez, o ramo da vida da azeitona foi alargado ao cancro colorrectal, que há muito é considerado ineficaz para a imunoterapia. Ao contrário de outros tumores sólidos como o melanoma, cancro do rim e cancro do pulmão de células não pequenas, apenas alguns pacientes com mCRC responderam ao tratamento. Como resultado, o mCRC tem sido considerado um tumor que não é sensível à imunoterapia. No entanto, estudiosos nacionais e internacionais não desistiram completamente desta doença e têm procurado pistas que possam beneficiar da imunoterapia. Até esta altura, o mesmo tratamento, o mesmo medicamento, a mesma doença, tem sido um grande sucesso simplesmente devido ao rastreio de genotipagem. A história desta imunoterapia anti-PD-1 baseada no estado MMR é a mesma que a do rastreio KRAS que determinou a eficácia da terapia orientada anti-EGFR no cancro do intestino avançado anos atrás, com o enriquecimento da população guiado por marcadores moleculares a desempenhar novamente um papel fundamental. Então, como é que os investigadores tiveram a ideia da MMR? Os seguintes pontos são importantes em termos do contexto apresentado pelos autores no estudo NEJM: 1. Foco na caracterização de casos raros e típicos: Nos resultados do seguimento a longo prazo do estudo fase I do anticorpo anti-PD-1 MDX-1106 (i.e. nivolumab, nome comercial Opdivo) realizado em 2010 e 2012 (2010 JCO; 2012 NEJM). Apenas 1 dos 33 doentes com mCRC inscritos respondeu ao tratamento, mas o resultado foi muito impressionante, com uma remissão completa (CR) que durou 3 anos. Os investigadores começaram a interrogar-se sobre o que havia de tão especial neste paciente - 33 pacientes com cancro do intestino avançado foram inscritos no estudo e apenas 1 foi eficaz, sugerindo que este grupo especial era pequeno, menos de 5%. 2. os pontos comuns na eficácia da imunoterapia: as mutações nas células tumorais produzem novos epitopos, ou neo-antigénios, que são estruturalmente diferentes dos antigénios normais do organismo e equivalem a adicionar um "rótulo" às células tumorais, tornando-as mais susceptíveis de serem reconhecidas pelo sistema imunitário como "antigénios estranhos". Todos estes fenómenos apontam para uma possibilidade comum - que o reconhecimento de antigénios nascentes gerados por mutações excessivas pelo próprio sistema imunitário do corpo é um pré-requisito importante e fundamental para a eficácia da imunoterapia anti-PD1/PD-L1. 3) Implicações para outros tipos de tumores eficazes: Esta associação de hipermutação com eficácia imunoterapêutica não é uma coincidência, uma vez que foram observados fenómenos semelhantes em estudos anteriores utilizando anticorpos CTLA-4 para melanoma e anticorpos PD-1 para NSCLC, ou seja, tumores hipermutados respondem melhor à imunoterapia, com melanoma induzido pela luz UV e NSCLC induzido pelo fumo, fazendo com que ambos os tumores Ambos os tipos de tumor são hipermutados, e estes são os dois tipos de tumor com a melhor eficácia contra a imunoterapia PD-1/PD-L1. Combinando estes pontos, os investigadores levantam a hipótese de que as mutações MMR podem estar associadas à imunoterapia anti-PD-1, uma vez que a percentagem de dMMR/MSI-H em pacientes com CRC avançado é baixa (menos de 5%), o que é semelhante à percentagem de pacientes com mCRC que beneficiam de imunoterapia; e que a instabilidade do microsatélite causada pela dMMR torna o tumor mais propenso a mutações somáticas dentro do tumor, com mutações O número de genes é 10 ou mesmo 100 vezes superior ao dos tumores pMMR (MMR normal). Finalmente, os investigadores analisaram ainda que o único caso de cancro do intestino que tinha CR após imunoterapia contra PD-1 era de facto do fenótipo MSI-H (2012 Clinical Cancer Research), e que a expressão PD-L1 foi detectada na superfície de linfócitos e macrófagos infiltrando-se em torno do tumor. Assim, surgiu uma grande hipótese de que havia provavelmente uma ligação intrínseca entre a MMR e a terapia anti-PD-1/PD-L1. O que se seguiu foi uma progressão lógica, uma vez que os investigadores começaram a confirmar esta hipótese com ensaios, levando ao estudo clínico de fase II que vemos hoje. Como é que o MMR afecta a imunoterapia? De facto, a ligação entre o dMMR e o sistema imunitário não é um produto da imaginação, nem a activação do sistema imunitário pelo dMMR é um conceito completamente novo. Os doentes com cancro do cólon dMMR observados patologicamente têm frequentemente um aumento da infiltração linfocítica e um microambiente tumoral rico em citocinas, resultando num fenómeno patológico específico conhecido como patologia do tipo MSI-H. Pensa-se que esta é uma resposta imunológica específica ao tumor que acompanha a mutação MMR e explica a relação entre a dMMR e o sistema imunitário, e tem sido usada há muito tempo para Esta teoria tem sido utilizada durante muito tempo para explicar o melhor prognóstico do cancro do intestino em fase inicial do dMMR. Como é que as mutações MMR tornam os tumores num alvo para o sistema imunitário? Como mencionado anteriormente, o MSI devido às mutações MMR faz com que os tumores produzam um grande número de mutações somáticas, que por sua vez produzem um grande número de neoantigénios que podem ser prontamente reconhecidos pelo sistema imunitário. Contudo, o reconhecimento de neoantígenos induzidos por dMMR pelo sistema imunitário é apenas o primeiro passo na imunidade anti-tumor, e a activação adicional do sistema imunitário para exercer efeitos anti-tumorais é governada por uma série de factores. Estudos recentes mostraram que o microambiente tumoral pode exprimir muitos ligandos relacionados com a monitorização imunitária, tais como PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc., fazendo com que este microambiente imunitário, que é activado por dMMR, seja perturbado por sinais inibidores e, portanto, num estado de "estagnação", como um comboio de alta velocidade com os "travões" aplicados. O PD-1/PD-L1 é chamado ponto de monitorização imunitária porque a activação desta via inibe a função das células T activadas, que é como um "freio"; o tratamento anti-PD-1/PD-L1 alivia a supressão imunitária das células T, o que equivale a libertar o "freio", para que o sistema imunitário possa ser totalmente activado para atacar e eliminar células tumorais. A ligação entre o dMMR e a imunoterapia pode assim ser alcançada através dos seguintes processos: a instabilidade do micro-satélite causada pelo dMMR induz mais mutações genéticas, que geram antigénios nascentes; estes antigénios nascentes são mais facilmente reconhecidos pelo próprio sistema imunitário do organismo devido a anomalias estruturais e iniciam a imunidade anti-tumoral; os factores imunossupressores no microambiente do tumor activam a via PD-1/PD-L1 nas células T, resultando na supressão da actividade das células T; e os factores imunossupressores no microambiente do tumor activam a via PD-1/PD-L1 nas células T. O bloqueio da via PD-1/PD-L1 pode remover a imunossupressão e permitir que o sistema imunitário ataque as células tumorais e, por fim, conseguir a eliminação das células tumorais. Evidentemente, a relação entre a MMR e a imunoterapia é talvez mais complexa do que possamos pensar. Dos dados de investigação disponíveis, esta é a primeira alteração genética que nada tem a ver com a amplificação da expressão alvo, a montante ou a jusante. Não é o MMR em si que desempenha o papel de modificação do alvo ou do gene ou modificação imunológica. A chave que pode iniciar todo o sistema imunológico para reconhecer o tumor são as novas mutações (neoantígenos) que surgem posteriormente, por isso, neste sentido, a mutação MMR - MSI/H - desempenha um papel de estímulo imunológico, talvez a primeira fase da resposta em cascata, o gatilho, e não há mais nada para ela fazer posteriormente. Pode-se compreender que a RMM ajuda a rastrear pessoas que são eficazes no tratamento PD1, pode-se compreender que após a RMM de imunoterapia de precisão guiada por genotipagem, como encontrar ferramentas de enriquecimento para imunoterapia? Como novo instrumento terapêutico, a imunoterapia não é adequada para todos os tumores e pacientes, portanto, como enriquecer a população eficaz é a próxima questão que se nos coloca. A partir da análise dos dados disponíveis, a mutação MMR modifica bem o estado imunitário do tumor, tornando-o mais facilmente reconhecido pelo sistema imunitário do organismo. Isto só se reflecte bem no presente estudo: em primeiro lugar, para a mesma doença, cancro colorrectal avançado, a modificação imunitária do tumor por dMMR e pMMR é bastante diferente, como se pode deduzir do resultado clínico; em segundo lugar, enquanto os outros tumores de dMMR incluídos no presente estudo, além do CRC de dMMR, foram também altamente eficazes contra o tratamento PD-1, estes tumores incluíam cancro endometrial, cancro gástrico, cancro do canal biliar e Estes tumores incluíam os carcinomas endometriais, gástricos, do canal biliar e do intestino delgado, todos eles carcinomas associados à síndrome do linchamento, sugerindo que estas doenças, embora de origens diferentes, são eficazes contra a mesma modalidade de tratamento devido à uniformidade da dMMR a nível genético. No entanto, a incidência de dMMR é baixa noutras doenças malignas como o melanoma e NSCLC, e a alta eficácia destes tumores contra a terapia PD-1/PD-L1 não pode aparentemente ser explicada pela dMMR. Embora também tenha sido observada uma correlação entre o número de mutações e a eficácia nos estudos de melanoma e NSCLC, sugerindo que os novos antigénios gerados pelas mutações podem ser um potencial preditor da eficácia da imunoterapia. Claramente, deve haver também um mecanismo de modificação imunológica diferente por detrás disto do que o MMR. Da mesma forma, no caso do cancro do intestino pMMR e de um grande número de outros cancros que não responderam à imunoterapia actual, explorar melhores mecanismos de modificação imunológica é a chave para desbloquear o sucesso da imunoterapia. A questão seguinte é que as mutações MMR são um evento molecular precoce, raro em mCRC, e a incidência de dMMR no cancro colorrectal diminui progressivamente com a fase: cerca de 15-20% na fase II, 5-10% na fase III, e <5% na fase IV; num estudo reportado no Congresso da ESMO de 2012 que incluiu 3063 casos (incluindo os estudos CAIRO, CAIRO2, COIN e FOCUS) de cancro colorrectal avançado, a incidência de dMMR no cancro colorrectal diminui progressivamente com a fase II, 5-10% na fase III, e <5% na fase IV. Numa meta-análise de 3063 pacientes (incluindo os estudos CAIRO, CAIRO2, COIN e FOCUS) com cancro colorrectal avançado relatado no Congresso da ESMO de 2012, a incidência de dMMR foi de apenas 5,0%. Curiosamente, este estudo revelou que os pacientes com dMMR tinham um pior prognóstico em comparação com a pMMR, o que é exactamente o oposto do melhor prognóstico da dMMR na fase II do cancro do intestino. Esta informação sugere, em primeiro lugar, que não sabemos o suficiente sobre a relação entre a RMMR e o cancro do intestino e a imunoterapia. Em segundo lugar, a proporção de dMMR é muito pequena, portanto, para onde vamos a partir daqui para os 95% dos doentes com cancro do intestino com pMMR? Quando é que a imunoterapia emergente se tornará acessível ao público em geral? Em qualquer caso, o sucesso inicial da imunoterapia anti-PD-1 baseada em dMMR é um vislumbre de esperança e, se comprovado, seria uma grande bênção para os pacientes, embora em apenas 5% dos casos. Mais importante ainda, a história da investigação dMMR fornece certamente novas ideias para o desenvolvimento futuro da imunoterapia. Tal como a história do rearranjo do gene ALK - pacientes positivos que beneficiam de tratamento com crizotinibe, a imunoterapia anti-PD-1 baseada em dMMR pode ser um grande avanço no tratamento do cancro do intestino avançado após a terapia anti-EGFR individualizada baseada no gene RAS, e um primeiro passo na nova era da "medicina de precisão", inaugurando a Primavera do tratamento de precisão do cancro colorrectal!