As terapias com alvo molecular para os tumores são normalmente utilizadas para os receptores celulares, a sinalização e a anti-angiogénese. Os anticorpos monoclonais incluem o Herceptin (Trastuzumab, Herceptin), o Rituximab (Merova), o IMC-C225 (cetuximab, Erbitux, Erbitux) e o Bevacizumab (Avastin), etc.; os compostos de pequenas moléculas habitualmente utilizados são: o Glivec (STI51, STI51, Avastin), etc. Os compostos de pequenas moléculas normalmente utilizados são: Glivec (STI51, Glivec), Iressa (ZD1839, Gefitinib, Eressa), Erlotinib (Tarceva, OSI-774, Troche), Sorafenib (Sorafenib, Doxorrubicina), Sunitinib ( Sutent, SU11248, Sunitinib), Lapatinib (Lapatinib), Vandetanib (Vandetanib), Dasatinib (Sprycel, Dasatinib), etc. Herceptin (Trastuzumab) O Herceptin (Trastuzumab) é um anticorpo monoclonal quimérico humano/rato que tem como alvo o produto proto-oncogene HER-2/neu, que visa especificamente as células de cancro da mama com sobreexpressão do recetor HER-2. Aprovado pela FDA para utilização em combinação com tansulosina como opção de tratamento de primeira linha para o cancro da mama avançado com sobreexpressão de HER-2/neu ou quando a terapia com antraciclinas não é adequada. Como agente único, pode ser utilizado como tratamento de terceira linha para o cancro da mama avançado em que a tilosina, as antraciclinas e a terapêutica hormonal falharam. As principais toxicidades do Herceptin são as reacções de infusão e alguma cardiotoxicidade; por conseguinte, não se recomenda a utilização concomitante com antraciclinas. 1,2 Rituximab (melfalano) O Rituximab (melfalano) é um anticorpo monoclonal quimérico humano/rato que tem como alvo o CD20 e tem sido o avanço mais importante no tratamento do linfoma maligno de baixo grau nos últimos anos. No linfoma maligno de células B de baixo grau que recidivou apesar de quimioterapia repetida, os estudos relataram que a monoterapia com Rituximab como tratamento de primeira linha para o linfoma maligno de células B de baixo grau foi mantida durante 6 meses nos doentes eficazes e estáveis, com uma taxa de eficácia avaliada de 47% às 6 semanas e uma taxa de eficácia global de 73% aos 6 meses, dos quais 37% eram RC. A remissão sem progressão foi alcançada até 34 meses e foi extremamente bem tolerada pelos doentes. A combinação de Rituximab e CHOP para o tratamento de linfoma maligno de células B de baixo grau mostrou uma eficácia global de 95%, incluindo uma RC de 55%. células positivas. 1,3 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux, Erbitux) O IMC-C225 (cetuximab, Erbitux) é o anticorpo monoclonal quimérico humano/rato anti-EGFR mais avançado clinicamente disponível, e o IMC-C225 em combinação com CPT-11 demonstrou ser eficaz em doentes com cancro colorrectal EGFR-positivo que falharam a terapêutica com CPT-11. IMC-C225 em combinação com CPT-11+5-Fu+CF melhora a eficácia da quimioterapia no cancro colorrectal EGFR-positivo; Rosenberg AH et al. O principal efeito secundário do IMC-C225 é a erupção cutânea. O presente estudo concluiu que, no cancro colorrectal, a eficácia é relativamente boa quando o gene K-ras é do tipo selvagem, enquanto a eficácia é fraca quando o gene K-ras está mutado e não é recomendada. Baselga J et al. utilizaram o IMC-C225 em combinação com cisplatina/carboplatina para tratar 96 doentes com carcinoma escamoso da cabeça e do pescoço metastático ou recorrente que não tinham respondido à terapêutica à base de platina, com uma taxa de eficácia (CR+PR) de 14,6% e 39,6% de doentes com doença estável (DP) ou com eficácia ligeira (MR). 1, 4 Bevacizumab (Avastin) O bevacizumab (Avastin) é um novo anticorpo monoclonal humanizado contra o recetor do fator de crescimento endotelial vascular que se espera que venha a ser uma opção de tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal e que está atualmente a ser estudado em ensaios clínicos de fase III para os cancros do pulmão de células não pequenas, colorrectal e da mama, e em ensaios clínicos de fase II para outros tumores sólidos. Estão também a decorrer estudos de ensaios clínicos de fase II. No tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas, é utilizado principalmente em combinação com regimes de quimioterapia de primeira linha em doentes com cancro não escamoso, sem tendência para a hemorragia e sem metástases cerebrais. A utilização do Bevacizumab em combinação com o irinotecano como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal avançado mostrou resultados positivos; um ensaio clínico que utilizou o Bevacizumab em monoterapia para o cancro da mama avançado mostrou uma eficácia de 9,3% e uma taxa de estabilidade de 16% numa dose de 10mg/Kg, que foi facilmente tolerada pelos doentes, e um estudo de Kabbinavar F et al. Um estudo controlado e aleatório do Bevacizumab combinado com 5-FU/LV e 5-FU/LV isoladamente no tratamento do cancro colorrectal avançado demonstrou que: 5mg/Kg de Bevacizumab combinado com 5-FU/LV foi significativamente mais eficaz do que 5-FU/LV isoladamente e foi facilmente tolerado pelos doentes, Prevê-se que o Bevacizumab combinado com quimioterapia seja a opção de tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal. 2. terapêutica molecular dirigida baseada em compostos de pequenas moléculas 2. 1 Glivec (STI571, imatinib, Glivec) O Glivec (STI571, imatinib, Glivec) é um inibidor da sinalização da tirosina quinase 571 e é um composto de pequenas moléculas. Em estudos clínicos de fase I, 54 doentes com LMC em fase crónica que tinham falhado a terapêutica anterior com interferão obtiveram remissão hematológica no grupo de dose de 300 mg a 1000 mg/dia com uma taxa de eficácia de 100% e 98% obtiveram RC, 53% dos quais em remissão citogenética. Um estudo clínico de fase II subsequente mostrou também uma taxa de eficácia de 59% na fase citocítica da LMC com toxicidades ligeiras. A taxa de remissão na leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph-positiva foi também de 70%, com 55% de RC. Dada a sua elevada eficácia e baixa toxicidade, a FDA dos EUA aprovou o medicamento para comercialização em apenas nove semanas após a receção do pedido. O Glivec também demonstrou taxas de controlo da doença de 80-90% para CD117(+) em tumores malignos de células estromais gastrointestinais (GIST). Para além da inibição do recetor da tirosina quinase, Glivec pode também ser eficaz nas leucemias causadas por fusões ectópicas cromossómicas (5;12) com Tel-PDGFR. Pode ser eficaz em gliomas malignos (o tumor cerebral mais comum) que são altamente antagónicos à quimioterapia e à radioterapia. 2,2 Iressa (ZD1839, Gefitinib, Eressa) O Iressa (ZD1839, Gefitinib) é um antagonista oral do recetor do fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR-TK), um composto de pequenas moléculas. Atualmente, o Iressa é utilizado principalmente para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC), tendo-se revelado eficaz nos cancros da mama, da próstata e da cabeça e pescoço. Os resultados de um ensaio clínico de fase II que utilizou Iressa como agente único em 142 doentes com CPNPC avançado que tinham falhado a quimioterapia com regimes contendo platina ou Tysodi revelaram uma taxa de eficácia de 14% (9/66) no grupo da dose de 250 mg/dia (CR+PR) e de 8% (6/76) no grupo da dose de 500 mg/dia (CR+PR) em asiáticos, adenocarcinoma, mulheres e não fumadores. Verificou-se uma vantagem de eficácia para asiáticos, adenocarcinomas, mulheres e não fumadores. A utilização de ZD1839 em combinação com quimioterapia não tem qualquer benefício, pelo que não é recomendada; as principais toxicidades de Iressa são reacções gastrointestinais e erupção cutânea tipo acne, que são facilmente toleradas pelos doentes. 2,3 Erlotinib (Tarceva, OSI-774, Troche) O OSI-774 (Tarceva, erlotinib, Troche) é também um antagonista do recetor do fator de crescimento epidérmico – tirosina quinase (EGFR-TK), um composto de pequenas moléculas, que foi aprovado pela FDA dos EUA em setembro de 2002 como tratamento de segunda linha para o CPNPC avançado que não respondeu aos regimes padrão. O OSI é uma opção de tratamento de segunda ou terceira linha para o CPNPC avançado que não tenha respondido aos regimes padrão. Um estudo de ensaio clínico de fase II de monoterapia com OSI-774 em cancro do pulmão de células não pequenas avançado recidivante demonstrou uma taxa de eficácia de 12,3% e uma taxa de estabilidade de 38,6%; outro estudo de ensaio clínico de fase II de monoterapia com OSI-774 em carcinoma broncoalveolar fino demonstrou uma taxa de eficácia de 26%; o OSI-774 foi também eficaz em tumores da cabeça e pescoço e cancro do ovário; está também em curso um estudo de ensaio clínico de fase III de quimioterapia combinada em cancro do pâncreas. Estão também em curso estudos de ensaios clínicos de fase III; estão igualmente em curso vários estudos de combinações de medicamentos de quimioterapia, sendo as principais combinações o Tysodi, o Kinzel + Cisplatina e a Carboplatina + Tysol. Na Europa, foi realizado um estudo de ensaio clínico de fase III do OSI-774 em combinação com Kinzel + cisplatina para o cancro do pulmão de células não pequenas; nos EUA, foi também realizado um estudo de ensaio clínico de fase III do OSI-774 em combinação com Tysol + carboplatina para o cancro do pulmão de células não pequenas; está também em curso um estudo de ensaio clínico de fase III de quimioterapia combinada para o cancro do pâncreas; alguns estudos de ensaios clínicos têm resultados preliminares: L, Forero et al. combinaram OSI-774, taumatina e carboplatina para tratar 9 doentes com neoplasias malignas. A taumatina e a carboplatina foram administradas 3 dias antes do primeiro ciclo de tratamento com OSI-774, e 1 doente com cancro do pulmão de células não pequenas aproximou-se da RC, 1 doente com cancro do pulmão de células não pequenas e 1 doente com cancro do pénis alcançaram a RM e tiveram uma doença estável durante mais de 4 meses, e o OSI-774 não aumentou significativamente os efeitos tóxicos da quimioterapia. 2,4 Sorafenib (Sorafenib, Doxorrubicina) O sorafenib (Sorafenib) é um novo medicamento anti-tumoral multiobjectivo. Tem um duplo efeito antitumoral: por um lado, inibe diretamente o crescimento do tumor através da inibição da via de sinalização RAF/MEK/ERK; por outro lado, inibe indiretamente o crescimento das células tumorais, bloqueando a neovascularização do tumor através da inibição dos receptores do VEGF e do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF). Os efeitos adversos mais comuns do sorafenib incluem síndrome mão-pé, fadiga, diarreia, erupção cutânea, hipertensão, queda de cabelo, prurido, náuseas e perda de apetite. Num grande ensaio clínico de fase III, foram aleatorizados 905 doentes com carcinoma renal avançado de células claras com uma classificação de Motzer baixa a moderada, que não tinham recebido uma única terapêutica anticancerígena sistémica nos últimos 8 meses, 451 para o sorafenib e 452 para o braço do placebo. Na altura da análise intercalar, 222 doentes tinham morrido e as taxas de eficácia objetiva para os dois grupos eram de 10% e 2%, respetivamente, com uma remissão completa (RC) no grupo do sorafenib. Além disso, 74% e 53% dos doentes dos dois grupos tinham tumores estáveis, com taxas de benefício clínico de 84% e 55%, respetivamente. A sobrevivência sem progressão duplicou no grupo do sorafenib em comparação com o grupo do placebo, aos 5, 8 e 2, 8 meses, respetivamente (p=0,00001), e os doentes tiveram uma qualidade de vida significativamente melhor. Na análise intermédia, a sobrevivência global no grupo do placebo foi de 14,7 meses, o que não tinha sido alcançado no grupo do sorafenib. Como a sobrevivência livre de progressão foi significativamente melhor no grupo do sorafenib do que no grupo do placebo, os doentes que progrediram no grupo do placebo foram autorizados a passar para o grupo do sorafenib após a análise intercalar. Uma análise mais aprofundada mostrou que os doentes de diferentes subgrupos beneficiaram do tratamento com sorafenib, incluindo os doentes com idade > ou < 65 anos, com pontuações Motzer moderadas ou baixas, com ou sem IL-2 prévia, com ou sem metástases hepáticas e com uma sobrevivência livre de doença > ou < 1,5 anos. Foi com base nos resultados deste ensaio clínico aleatório de fase III que a FDA dos EUA acelerou a aprovação do sorafenib como tratamento do carcinoma avançado das células renais em 20 de dezembro de 2005. Este foi o primeiro medicamento aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento do cancro do rim em 10 anos. Além disso, os resultados preliminares de estudos clínicos sugerem que o sorafenib tem potenciais efeitos antitumorais em tumores sólidos, como o cancro do fígado, o melanoma e o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). 2,5 Sunitinib (Sutent, SU11248, sunitinib) O sunitinib é um fármaco de pequenas moléculas administrado por via oral que inibe a atividade da tirosina quinase do VEGF-R2, -R3 e -R1, bem como do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR-β), KIT, FLT-3 e RET, obtendo efeitos antitumorais através do bloqueio específico destas sinalizações O regime 4/2 de 50 mg/d (4 semanas de dosagem e 2 semanas de descanso) é um regime de dose intensiva que pode ser tolerado. As reacções adversas mais comuns são reacções sistémicas (por exemplo, fadiga, fraqueza), reacções gastrointestinais (por exemplo, náuseas, dispepsia, diarreia ou mucosite oral), reacções hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) e reacções cutâneas (por exemplo, dermatite, descoloração da pele ou descoloração do cabelo). A atividade antitumoral do sunitinib foi demonstrada em doentes com uma variedade de neoplasias malignas avançadas, incluindo carcinoma de células renais, tumor mesenquimal gastrointestinal (GIMT) e tumores gastrointestinais, tumores mesenquimais gastrointestinais (GIST), tumores neuroendócrinos, sarcomas, cancro da tiroide, melanoma, cancro da mama, cancro colorrectal e cancro do pulmão de células não pequenas. A FDA dos EUA aprovou recentemente a comercialização do sunitinib para o tratamento do GIST e do cancro renal avançado. Os resultados do sunitinib são encorajadores, uma vez que não existe atualmente nenhum tratamento clínico para o GIST avançado para além do imatinib e poucos medicamentos para o cancro do rim. A reunião da ASCO de 2005 apresentou os resultados de dois estudos clínicos independentes em curso sobre o sunitinib para o tratamento do carcinoma das células renais metastático. O primeiro estudo incluiu 63 doentes com carcinoma de células renais metastático que não tinham conseguido uma terapêutica biológica anterior e que receberam sunitinib por via oral a 50 mg/d durante 4 semanas com uma interrupção de 2 semanas, com uma taxa de remissão parcial de 40% (25/63 doentes) observada pelos critérios RECIST, com mais 21 (33%) estáveis e 17 (27%) progressivos. A mediana do tempo até à progressão da doença (TTP) foi de 8,7 meses e a mediana do tempo de sobrevivência foi de 16 meses. Nos doentes que obtiveram remissão parcial, o tempo mediano até à remissão foi de 12,5 meses. O tempo médio para atingir a remissão parcial foi de 2,3 meses. O segundo estudo tinha critérios de inclusão semelhantes e incluiu 106 doentes. 41 (39%) dos que foram avaliados quanto à eficácia foram eficazes, dos quais 1 estava em remissão completa, 25 (23%) estavam estáveis e 33 (31%) eram progressivos. A mediana do TTP e a mediana do tempo de sobrevivência não foram atingidas. 2,6 ZD6474 (Zactima, Vandetanib, Vandetanib) O ZD6474 (Zactima, Vandetanib, Vandetanib) é um composto anilinoquinazolina sintético que é um inibidor da tirosina-quinase (TKI) multiobjectivo de pequenas moléculas, administrado por via oral, que actua nas células tumorais simultaneamente com as tirosina-quinases EGFR, VEGFR e RET. Também inibe seletivamente outras tirosina-quinases, bem como serina/treonina-quinases. Os estudos clínicos de fase I revelaram toxicidades limitadoras da dose de diarreia, hipertensão e erupção cutânea. As toxicidades mais comuns são diarreia, erupção cutânea, náuseas, vómitos e prolongamento assintomático do intervalo QT. As toxicidades são dependentes da dose e em