A imunoterapia tumoral é uma das direcções de investigação mais promissoras no campo da terapia tumoral, e os resultados preliminares dos ensaios clínicos mostram que a sua eficácia terapêutica é muito elevada. Classificação da imunoterapia tumoral De acordo com a ordem cronológica de aplicação dos diferentes mecanismos, as principais terapias incluem a estimulação imunitária não específica, anticorpo monoclonal de ponto de teste imunitário, transfusão de células relé, terapia com células T monoclonais, anticorpo monoclonal CD47, vacina tumoral, etc. Estimulação imunitária não específica: O mecanismo destas terapias consiste em melhorar o processo de apresentação de antigénios estimulando células T ou antigénios que apresentam células T, para além de suprimir células T imunomoduladoras para melhorar a actividade das células T. Estas terapias foram desenvolvidas nos anos 70, mas a sua utilização foi limitada pela duração do tratamento, toxicidade e a gama restrita de tumores tratados. (1) Os medicamentos que melhoram a apresentação antigénica estimulando as células T incluem: interleucina-2 (IL-2), interferão-alfa (IFNα), utilizado em melanoma e cancro do rim. (2) Os medicamentos que melhoram a apresentação antigénica estimulando as células que apresentam antigénio incluem: o ligante receptor Toll-like ligand imiquimod para o tratamento do carcinoma basocelular e o BCG (agente bacteriano) para a perfusão local no cancro da bexiga. (3) Os medicamentos que melhoram a apresentação antigénica através da inibição das células T imunomoduladoras incluem: o anticorpo monoclonal CD25 que se liga à cadeia alfa do receptor IL-2 de células T imunomoduladoras. O imunossupressor dalizumab Daclizumab, denibulin-2 para a leucemia cutânea de células T e cancro dos ovários, e ciclofosfamida para doenças oncológicas e auto-imunes. 2. anticorpos monoclonais de ponto de teste imunitário: No final do século XX, à medida que a investigação sobre o processo de apresentação de antigénios se intensificou, foi demonstrado que a imunoterapia activa é a activação de células T do próprio sistema imunitário ou antigénios que apresentam células para reconhecer e matar células tumorais, a activação de células T requer dois sinais: um é o sinal de MHC-peptides e o outro é o sinal de moléculas co-estimuladoras, principalmente os factores co-estimuladores positivos CD27, CD28 e Caminhos CD137. Além disso, para assegurar que as células T não sejam excessivamente estimuladas, existem também moléculas co-estimuladoras que regulam as células T de serem excessivamente estimuladas, principalmente a via CTLA4 e a via PD1/PDL1, que são vias inibitórias que também podem ser desviadas pelo tumor para combater o sistema imunitário. O aumento da morte imunitária dos tumores pode ser conseguido por agonistas combinados com factores costimulatórios positivos, ou inibidores combinados com factores costimulatórios negativos. O conceito de “efeito retardado” dos anticorpos monoclonais de teste imunológico, que ocorre após um período de remissão em alguns doentes, levou a BMS e a comunidade académica a introduzir o conceito de efeito retardado e a propor um novo critério para avaliar a eficácia dos tratamentos oncológicos – avaliação da eficácia imunológica. Também podem ocorrer efeitos adversos relacionados com a sobreactivação e expansão das células T, e danos auto-imunes clinicamente observáveis podem ocorrer em alguns órgãos dos pacientes. O desafio com os anticorpos monoclonais de ponto de teste imunitário é que apenas desenrola ou melhora a apresentação das células T já localizadas na margem do tumor, não incitam as células T a atacar o tumor e alguns doentes não respondem imunologicamente. 3. transfusão de células Relay: A terapia com células Relay (ACT) inclui principalmente terapia linfocitária infiltrante de tumores (TIL), terapia com receptores de células T (TCR) e terapia com células T quiméricas modificadas por receptores de antígenos (CAR). Entre elas, a TCR e a CAR são capazes de matar especificamente vários tipos de células tumorais através do reconhecimento de complexos antigénio-MHC e antigénios, respectivamente. (1) Terapia linfocitária infiltrante do tumor (TIL): O tecido tumoral é removido do corpo do paciente, as células T dele são isoladas e expandidas através da adição de IL-2, e depois infundidas de novo no corpo para amplificar a resposta imunitária, principalmente em combinação com quimioterapia. Só é eficaz no melanoma metastático (40% de remissão a longo prazo) porque no melanoma metastático os linfócitos anticancerígenos entram no tumor e são, portanto, mais fáceis de isolar, mas é difícil recolher outras células T tumorais não sólidas anti-tumorais do sangue. Existem outros problemas, tais como a necessidade de cultura das células in vitro, resultando na necessidade de esperar 4-6 semanas para iniciar o tratamento, sendo as células T anti-cancerígenas específicas menos fáceis de expandir in vitro, e sendo o custo do tratamento dispendioso. (2) Terapia com receptores de células T (TCR): células T normais do sangue periférico do paciente são extraídas e um novo gene é introduzido através de um vector viral para expressar TCR que reconhece os antigénios das células cancerosas, bem como alguns factores imunitários, activando e dirigindo assim as células T para procurarem matar as células cancerosas. A vantagem é que é possível obter receptores específicos para vários antigénios tumorais e assim tratar vários tumores, mas a desvantagem é que ataca células normais com os mesmos antigénios que o tumor e as TCR inseridas têm dificuldade em ligar-se especificamente ao MHC in vivo, resultando numa fraca capacidade real de ligação específica ao tumor. (3) Terapia com células T modificadas por antígeno quimérico (CAR): A terapia CAR é semelhante, em princípio, à terapia com TCR, excepto que a TCR que reconhece as células cancerígenas é substituída por um receptor de antígeno semelhante ao anticorpo, e os elementos que activam as células T são incorporados na outra extremidade do receptor, e múltiplas moléculas co-estimuladoras são introduzidas na proteína quimérica, resultando em maior viabilidade, proliferação e efeitos de memória das células T, activando assim as células T-guia que procuram matar células cancerígenas. A partir de pequenos dados clínicos publicados, algumas terapias CAR alcançaram taxas de remissão completas de até 60%, e todas em pacientes que não responderam a outros tratamentos.CAR não parecem ter um efeito de dose e são capazes de produzir um efeito de amplificação in vivo, com alguns relatórios a sugerir que os CAR podem amplificar mais de mil vezes in vivo, mas alguns pacientes que não funcionam podem não amplificar in vivo devido a uma função imunológica enfraquecida. O efeito secundário é também atacar células normais com o mesmo antigénio tumoral, causando uma tempestade de citocinas e produzindo lise tumoral. As melhorias subsequentes incluem encontrar antigénios específicos do tumor que não estão presentes nas células normais, adicionar receptores co-estimuladores quiméricos capazes de ligar dois TCR antigénicos para reduzir os danos nas células normais, adicionar diferentes factores co-estimuladores que actuam em diferentes tumores, e testes imunológicos que apontam para anticorpos monoclonais ou TCR em combinação, e melhorar as técnicas de cultura celular. 4, terapia com receptores monoclonais de células T: a empresa britânica Immunocore desenvolveu a terapia com receptores monoclonais de células T (mTCR), será capaz de reconhecer a superfície das células tumorais e o mTCR intracelular com a capacidade de activar o anti-CD3 scFv de células T ligadas entre si, o paciente pode activar este medicamento mTCR, orientar as células T para encontrar e matar células cancerosas. A vantagem é que não são necessárias células T geneticamente modificadas, não é necessária cultura de células in vitro, e um grande número de antigénios tumorais intracelulares pode ser ligado em comparação com anticorpos monoclonais. Actualmente a Genentech, GSK e AZ formaram uma aliança estratégica com a Immunocore. 5. anticorpo monoclonal CD47 – bloqueando a via fagocitária “não me coma”: O anticorpo monoclonal CD47 aumenta o efeito de morte das células fagocitárias em tumores ao remover o efeito de evasão de tumores em células fagocitárias, e demonstrou ser eficaz em ensaios pré-clínicos em combinação com anticorpos monoclonais específicos de tumores. O CD47 é amplamente expresso na superfície de diferentes tecidos, tais como células hematopoiéticas (glóbulos vermelhos, linfócitos, plaquetas, etc.), células não hematopoiéticas (placenta, células hepáticas e cerebrais, etc.) e células tumorais. As células protocarcinoma expressam tanto calreticulina, que promove a fagocitose, como CD47, que inibe a fagocitose, num equilíbrio dinâmico; em estados patológicos, a expressão CD47 aumenta, inibindo a fagocitose mediada pela calreticulina e permitindo às células tumorais escapar à vigilância imunitária. A utilização de anticorpos anti-CD47 para inibir ou bloquear a via de sinalização da CD47 seria uma nova via muito eficaz para a imunoterapia tumoral. Experiências em modelos de rato descobriram que os anticorpos anti-CD47 podem reduzir a carga do linfoma e melhorar as taxas de sobrevivência; se usados em conjunto com o rituximab, podem curar o linfoma. 6. vacinas tumorais: As vacinas tumorais funcionam estimulando as células T do corpo com antigénios tumorais na presença de células presentes, “domesticando-as” para produzir efeitos imunocidas sobre os tumores. Anticorpos específicos também podem ser utilizados como vacinas para certas malignidades das células B. Tais vacinas requerem a adição de adjuvantes, incluindo factores estimulantes da colónia ou ligandos receptores do tipo Toll-like. Outra abordagem é extrair células com antigénio do doente, carregá-las com antigénios tumorais na presença de citocinas ou adjuvantes e infundi-las de novo no corpo. A desvantagem é que tais vacinas personalizadas são complexas e dispendiosas de produzir e têm pouca durabilidade.