A síndrome nefrótica (NS) pode ser causada por uma variedade de etiologias e caracteriza-se por um grupo de síndromes clínicas com maior permeabilidade da membrana basal glomerular, manifestando-se como proteinúria maciça, hipoproteinemia, altos níveis de edema e hiperlipidemia.
I. Etiologia
Existem três categorias principais: primária, secundária e hereditária. A NS primária pertence à categoria de doença glomerular primária e é composta por uma variedade de tipos patológicos.
Classificação
Crianças
Adolescentes
Idosos e de meia-idade
Primário
Nefropatia por lesão mínima
Glomerulonefrite proliferativa tegumentar
Nefropatia microscópica
Glomerulosclerose segmentar focal
Glomerulonefrite capilar mesentérica
Nefropatia membranosa
Secundário
Nefrite alérgica da púrpura
Nefrite associada ao vírus da hepatite B
Nefrite sistémica do lúpus eritematoso
Nefrite sistémica do lúpus eritematoso
Nefrite alérgica da púrpura
Nefrite associada ao vírus da hepatite B
Nefropatia diabética
Amiloidose renal
Nefrite mielomeningocele
Linfoma ou nefropatia por tumores sólidos
II. manifestações clínicas
As características mais básicas da NS são proteinúria maciça, hipoproteinemia, edema (elevado) e hiperlipidemia, os chamados “três altos e um baixo”, e outras perturbações metabólicas como um grupo de síndromes clínicas.
1. proteinúria maciça
A proteinúria maciça é a principal manifestação clínica dos doentes de NS e o mecanismo fisiopatológico mais básico da síndrome nefrótica. Em condições fisiológicas normais, a membrana de filtração glomerular tem uma barreira molecular e de carga, resultando num aumento do conteúdo proteico da urina primária, que forma uma grande quantidade de proteinúria quando excede de longe a reabsorção tubular proximal. Nesta base, quaisquer factores que aumentem a pressão intra-glomerular e conduzam à hiperperfusão e hiperfiltração (por exemplo, hipertensão, dieta rica em proteínas ou infusão maciça de proteínas plasmáticas) podem agravar a excreção de proteínas urinárias.
2. hipoproteinemia
A albumina plasmática cai para <30 g/L. Grandes quantidades de albumina são perdidas da urina em NS, promovendo um aumento na síntese hepática compensatória de albumina e ruptura tubular renal. A hipoalbuminemia ocorre quando o aumento da síntese de albumina hepática é insuficiente para superar a perda e a decomposição. Além disso, a hipoalbuminemia é exacerbada pela diminuição da dieta, ingestão inadequada de proteínas, má absorção ou perda em doentes com FS devido a edema da mucosa gastrointestinal.
Além de uma diminuição da albumina plasmática, certas imunoglobulinas (por exemplo IgG) e componentes complementares do plasma, factores anticoagulantes e fibrinolíticos, proteínas de ligação ao metal e proteínas de ligação à endoglina também podem ser reduzidas, especialmente em proteinúria maciça, danos patológicos graves da glomerular e proteinúria não selectiva. Os pacientes são propensos a complicações tais como infecção, hipercoagulação, deficiência de micronutrientes, desregulação endócrina e imunodeficiência.
3. edema
A hipoalbuminemia e a diminuição da pressão osmótica coloidal plasmática em NS, que permite a entrada de água no interstício tecidual a partir da luz vascular, são as causas básicas do edema em NS. Estudos recentes mostraram que cerca de 50% dos pacientes têm um volume de sangue normal ou aumentado e níveis normais ou reduzidos de renina plasmática, sugerindo que certos factores primários à retenção intrarenal de sódio e água desempenham um papel no mecanismo do edema de NS.
4. hiperlipidemia
As causas da hiperlipidemia em combinação com a NS não foram completamente elucidadas. Hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia com aumento das concentrações séricas de LDL, VLDL e lipoproteína (alfa) coexistem frequentemente com hipoproteinemia. A hipercolesterolemia deve-se principalmente ao aumento da síntese hepática de lipoproteínas, mas a redução do catabolismo na circulação periférica também desempenha um papel parcial. A hipertrigliceridemia, por outro lado, deve-se principalmente ao catabolismo debilitado, com o aumento da síntese hepática como factor secundário.
III. diagnóstico
1. os critérios de diagnóstico da síndrome nefrótica (NS) são
(1) Proteína de urina >3,5g/d;
(2) Albumina de plasma inferior a 30g/L;
(3) Edema;
(4) hiperlipidemia. Dois destes (1) e (2) são necessários para o diagnóstico.
2. o diagnóstico de NS deve incluir três aspectos
(1) Confirmação do diagnóstico de NS.
(2) Confirmar a etiologia: primeiro excluir as doenças secundárias e hereditárias antes de se poder confirmar o diagnóstico de NS primárias; de preferência deve ser realizada uma biópsia renal para fazer um diagnóstico patológico.
(3) Determinar se existem complicações.
IV. Diagnóstico diferencial
1. nefrite alérgica da púrpura
Prevalente em adolescentes, com púrpura cutânea típica, frequentemente distribuída simetricamente nas extremidades distais, principalmente com hematúria e/ou proteinúria 1 a 4 semanas após a erupção cutânea.
2. nefrite sistémica do lúpus eritematoso
Ocorre em mulheres e adolescentes de meia idade. Os testes imunológicos revelam uma variedade de auto-anticorpos e danos multissistémicos, que podem levar a um diagnóstico definitivo.
3. nefrite associada ao vírus da hepatite B
A manifestação clínica mais comum em crianças e adolescentes é a proteinúria ou NS, e o tipo patológico comum é a nefropatia membranosa. O diagnóstico baseia-se em: (1) antigénio positivo do HBV sérico; (2) glomerulonefrite e exclusão da glomerulonefrite secundária; (3) antigénio do HBV encontrado na biopsia renal.
4. nefropatia diabética
A nefropatia diabética ocorre em pessoas de meia idade e idosas, e é comum em doentes diabéticos com uma duração de doença superior a 10 anos. Um historial de diabetes mellitus e alterações características do fundo pode ajudar no diagnóstico diferencial.
5. amiloidose renal
Ocorre em pessoas de meia-idade e idosos, e a amiloidose renal faz parte de um envolvimento sistémico de múltiplos órgãos. A amiloidose primária envolve principalmente o coração, rins, aparelho digestivo (incluindo a língua), pele e nervos; a amiloidose secundária é frequentemente secundária à infecção séptica crónica, tuberculose, malignidade e outras doenças, envolvendo principalmente os rins, fígado e baço e outros órgãos. A amiloidose renal requer frequentemente uma biopsia renal para confirmar o diagnóstico.
6. nefropatia mielomeningocele
Os doentes podem ter as manifestações clínicas características do mieloma múltiplo, tais como dores ósseas, aumento da globulina sérica monoclonal, electroforese M de proteína positiva e proteína periplasmática da urina, e hiperplasia anormal das células plasmáticas (mais de 15% das células nucleadas) com alterações qualitativas na imagem da medula óssea. As características acima mencionadas do mieloma múltiplo são úteis para o diagnóstico diferencial.
V. Complicações
As complicações da NS são um factor importante que afecta o prognóstico a longo prazo dos pacientes e devem ser activamente prevenidas e tratadas.
1. infecção
Os antibióticos não são geralmente necessários para prevenir a infecção durante a terapia hormonal, uma vez que podem não só não prevenir a infecção, como também induzir infecções secundárias fúngicas. Uma vez detectada uma infecção, esta deve ser tratada com antibióticos sensíveis ao organismo causador, fortes e não nefrotóxicos, e deve ser removida o mais rapidamente possível se houver um foco claro de infecção. Em caso de infecções graves difíceis de controlar, deve ser considerada a redução ou descontinuação das hormonas, mas isto deve ser decidido paciente a paciente.
2. complicações trombóticas e embólicas
É geralmente aceite que quando a albumina plasmática é inferior a 20g/L (25g/L em nefropatia membranosa idiopática) a anticoagulação pode ser dada como heparina sódica subcutânea (também baixa heparina molecular) ou warfarina oral. A anticoagulação pode ser suplementada com agentes antiplaquetários como o disulfiram ou a aspirina administrada oralmente. Uroquinase ou estreptoquinase deve ser administrada o mais cedo possível (dentro de 6 horas para melhores resultados, mas ainda assim espera-se que seja eficaz dentro de 3 dias) para trombólise sistémica ou local em casos onde já tenha ocorrido trombose ou embolia, juntamente com anticoagulação, que deve geralmente ser continuada por mais de seis meses. Tanto a anticoagulação como a terapia trombolítica devem ser administradas para evitar hemorragias devido a overdose de drogas.
3. insuficiência renal aguda
Se NS não for tratada adequadamente, a insuficiência renal aguda pode ser fatal, mas pode esperar-se que a maioria dos doentes recupere se receberem o tratamento correcto a tempo. Podem ser tomadas as seguintes medidas.
(1) Os diuréticos de laço devem ser administrados em doses mais elevadas para expulsar o padrão tubular bloqueado se os diuréticos de laço ainda forem eficazes;
(2) Se a diurese de hemodiálise for ineficaz e a indicação para diálise tiver sido alcançada, a hemodiálise deve ser dada para manter a vida e a desidratação apropriada após a suplementação com produtos plasmáticos para reduzir o edema intersticial renal;
(3) O tratamento da patologia primária deve ser tratado agressivamente, uma vez que o tipo patológico é principalmente a nefropatia microscópica;
(4) A alcalinização da urina pode ser feita por via oral com bicarbonato de sódio para reduzir a formação tubular.
4. perturbações no metabolismo de proteínas e gorduras
É muitas vezes difícil corrigir completamente as perturbações metabólicas antes da NS estar em remissão, mas a quantidade e estrutura de proteínas e gordura na dieta deve ser ajustada num esforço para minimizar os efeitos das perturbações metabólicas. Actualmente estão disponíveis vários medicamentos para tratar doenças do metabolismo de proteínas e gorduras. Por exemplo, os antagonistas dos receptores ACEI e angiotensina II podem reduzir a proteína urinária; alguns estudos sugerem que o Astragalus pode promover a síntese de albumina hepática e pode também ter o efeito de reduzir a hiperlipidemia. Se a hiperlipidemia for espontaneamente resolvida após a remissão da NS, não há necessidade de continuar a medicação.
VI. Tratamento
(i) Tratamento geral
Qualquer pessoa com edema grave e hipoproteinemia precisa de repouso na cama. Após o edema desaparecer e o estado geral melhorar, pode levantar-se e movimentar-se.
Dar uma quantidade normal de 0,8-1,0g/(kg・d) de proteína de alta qualidade (a proteína animal rica em aminoácidos essenciais é a base). As calorias devem ser adequadas e não devem ser inferiores a 30-35kcal por kg de peso corporal por dia. embora os doentes percam grandes quantidades de proteína urinária, uma dieta rica em proteínas já não é geralmente recomendada porque aumenta a hiperfiltração glomerular, o que pode agravar a proteinúria e promover a progressão da doença renal.
Uma dieta pobre em sal (<3g/d) deve ser utilizada em casos de edema. Para reduzir a hiperlipidemia, uma dieta rica em ácidos gordos saturados (gorduras animais) deve ser reduzida em favor de uma dieta rica em ácidos gordos polinsaturados (por exemplo óleos vegetais, óleos de peixe) e fibra solúvel (por exemplo leguminosas).
(ii) Tratamento sintomático
1.Diuretic e anti-swelling
(1) Os diuréticos de tiazida actuam principalmente sobre o segmento de parede espessa do ramo ascendente do laço medular e o segmento anterior do túbulo convoluto distal, e a diurese é conseguida inibindo a reabsorção de sódio e cloreto e aumentando a excreção de potássio. A utilização a longo prazo deve prevenir a hipocalemia e a hiponatraemia.
(2) Os diuréticos de retenção de potássio actuam principalmente no segmento posterior do túbulo convoluto distal, excretando sódio e cloreto mas retendo potássio, e são adequados para doentes com hipocalemia. O efeito diurético não é significativo quando usado sozinho e pode ser usado em combinação com diuréticos tiazídicos. A espironolactona, um antagonista da aminopterina ou aldosterona, é normalmente utilizada. A utilização a longo prazo é necessária para prevenir a hipercalemia e deve ser usada com cautela em doentes com insuficiência renal.
(3) Os diuréticos de loop actuam principalmente no ramo ascendente do loop medular e têm um forte efeito inibidor sobre a reabsorção de sódio, cloreto e potássio. Furosemida (taquifilaxia) ou bumetanida (ácido butanúrico) (40 vezes mais forte que a furosemida na mesma dose) são comummente utilizados, quer por via oral ou intravenosa, em doses divididas. É mais eficaz quando administrado imediatamente após a aplicação de um diurético osmótico. É importante prevenir a hiponatraemia e a hipocalemia e a alcalose hipoclorémica ao aplicar diuréticos de laço.
(4) Os diuréticos osmóticos aumentam a pressão osmótica coloidal plasmática transitoriamente e permitem que a água seja absorvida de volta aos tecidos. Além disso, passam por filtração glomerular, resultando num estado hipertónico de fluido tubular intrarrenal, reduzindo a reabsorção de água e sódio e a diurese. O dextrano 40 isento de sódio (dextrano de baixa mobilidade molecular) ou o plasma subtituído de amido (plasma subtituído de 706) (ambos com um peso molecular de 25-45.000) são geralmente administrados por via intravenosa. A adição subsequente de um diurético de laço pode aumentar o efeito diurético. No entanto, estes medicamentos devem ser utilizados com precaução em doentes com oligúria (débito urinário <400ml/d), pois tendem a formar padrões tubulares com a proteína Tamm-Horsfall secretada pelos túbulos renais e a albumina filtrada pelo glomérulo, bloqueando os túbulos renais e causando degeneração e necrose do epitélio tubular renal devido ao seu efeito hiperosmótico, levando à "nefropatia osmótica". Isto pode levar a uma insuficiência renal aguda.
(5) Aumentar a pressão osmótica coloidal plasmática ou a infusão intravenosa de albumina plasmática pode aumentar a pressão osmótica coloidal plasmática, promover a absorção de água nos tecidos e diurese, tal como o uso de furosemida em solução de glucose gotejamento intravenoso lento, por vezes pode obter um bom efeito diurético. Contudo, como a proteína importada será excretada na urina dentro de 24 a 48 horas, pode causar hiperfiltração glomerular e hipermetabolismo tubular, resultando em danos na camada glomerular e células epiteliais tubulares e promovendo fibrose intersticial, o que pode afectar a eficácia dos glicocorticóides e atrasar a remissão da doença em casos ligeiros, ou prejudicar a função renal em casos graves. Por conseguinte, as indicações devem ser rigorosamente controladas. Para pacientes NS com hipoproteinemia grave, edema elevado e oligúria (débito urinário <400ml/d), a utilização só deve ser considerada quando a diurese é necessária, mas deve ser evitada a frequência excessiva e o excesso. Deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca.
O princípio da terapia diurética para doentes com NS é que esta não deve ser utilizada demasiado depressa ou com demasiada vigor, pois pode resultar num volume de sangue insuficiente, agravar a tendência para a hipercoagulação do sangue e induzir complicações trombóticas e embólicas.
2. reduzir a proteína urinária
A proteinúria persistente pode levar à hiperfiltração glomerular, agravar os danos tubulointersticiais e promover a glomerulosclerose, que é um factor importante que afecta o prognóstico da glomerulopatia. A redução da proteína urinária demonstrou ser eficaz para retardar a deterioração da função renal.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEI) ou antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARB), para além de controlar eficazmente a hipertensão, podem reduzir a proteína urinária independentemente de baixar a pressão sanguínea sistémica, baixando a pressão intra-glomerular e afectando directamente a permeabilidade da membrana basal glomerular às macromoléculas. Ao utilizar ACEI ou ARB para reduzir a proteína urinária, a dose utilizada deve geralmente ser maior do que a dose convencional anti-hipertensiva, a fim de obter uma boa eficácia.
(iii) Tratamento primário (supressão de respostas imunitárias e inflamatórias)
1. terapia Glucocorticoide
Os glicocorticóides (doravante referidos como hormonas) são utilizados em doenças renais principalmente pelos seus efeitos anti-inflamatórios. Pode reduzir a exsudação na inflamação aguda, estabilizar as membranas lisossómicas, reduzir a deposição de fibrina, reduzir a permeabilidade capilar e reduzir a fuga de proteínas urinárias; além disso, pode também inibir a resposta proliferativa na inflamação crónica, reduzir a actividade dos fibroblastos e reduzir a fibrose devido à reparação de tecidos. A eficácia dos glicocorticóides em resposta à doença depende em grande parte do tipo de patologia, com a eficácia mais rápida e definitiva observada nas lesões microscópicas. Os princípios e protocolos de utilização são geralmente os seguintes: (1) começar com uma dose completa: a droga comummente utilizada é a prednisona, que é administrada oralmente durante 8 semanas, e pode ser prolongada até 12 semanas se necessário; (2) redução lenta; após tratamento completo, reduzir a dose original em 10% a cada 2-3 semanas, e quando os sintomas são facilmente recorrentes quando reduzida para cerca de 20mg/d, a dose deve ser reduzida mais lentamente; (3) manutenção a longo prazo: finalmente, a dose mínima efectiva é mantida durante vários meses a seis meses. A hormona pode ser tomada como uma dose diária completa ou como dose diária alternativa durante o período de manutenção para reduzir os efeitos secundários da hormona. Em casos de edema grave, deficiência hepática ou se a prednisona não for eficaz, pode ser substituída por prednisolona por via oral ou intravenosa.
De acordo com a resposta do doente ao tratamento com glicocorticóides, estes podem ser divididos em “sensíveis às hormonas” (NS resolve-se dentro de 8-12 semanas), “dependentes das hormonas” (recaída após redução hormonal até certo ponto) e “resistentes às hormonas” (o tratamento hormonal é ineficaz). Existem três tipos de resistência hormonal (a terapia hormonal é ineficaz), cada um dos quais é tratado de forma diferente.
Os doentes com utilização de hormonas a longo prazo podem sofrer efeitos secundários, tais como infecções, diabetes e osteoporose relacionadas com drogas, e em alguns casos, pode ocorrer necrose isquémica asséptica da cabeça femoral.
2. drogas citotóxicas
Se a terapia hormonal for ineficaz, ou do tipo dependente de hormonas ou recorrente, os fármacos citotóxicos podem ajudar no tratamento. Como estes medicamentos estão associados à gonadotoxicidade, danos hepáticos e ao risco de indução tumoral em doses elevadas, devem ser cuidadosamente controlados em termos de indicações e curso do tratamento. Actualmente, a ciclofosfamida (CTX) e a benzodiazepina (CB1348) são mais comummente utilizadas na prática clínica.
3.Immunosuppressants
Os agentes imunossupressores normalmente utilizados na prática clínica incluem ciclosporina A, tacrolimus (FK506), mescalina e leflunomida.
Os imunossupressores têm sido utilizados em combinação com glucocorticoides no tratamento de muitos tipos patológicos diferentes de síndrome nefrótica. Nos últimos anos, tem sido recomendado que alguns pacientes que são relativamente contra-indicados ou intolerantes aos glucocorticoides (por exemplo, diabetes mellitus descontrolada, factores psiquiátricos, osteoporose grave) e alguns pacientes que não desejam aceitar regimes de glucocorticoides ou que têm contra-indicações possam ser tratados apenas com imunossupressores (incluindo como Certos tipos patológicos de síndrome nefrótica, tais como a glomerulosclerose segmentar focal, nefropatia membranosa, nefropatia microscópica, etc., podem ser tratados apenas com imunossupressão (inclusive como regime inicial).
O tratamento de NS com glucocorticóides e medicamentos imunossupressores (incluindo medicamentos citotóxicos) pode ser efectuado de várias formas, e em princípio é apropriado aumentar a eficácia do tratamento, minimizando ao mesmo tempo os efeitos secundários. O uso de terapia hormonal, a duração do tratamento, e a escolha de agentes imunossupressores (medicamentos citotóxicos) devem ser diferenciados de acordo com o tipo de glomerulopatia, idade, função renal e se existem contra-indicações relativas. Nos últimos anos, de acordo com as descobertas da medicina baseada em provas, foram propostos protocolos de tratamento adequados para diferentes tipos patológicos.
VII. Prognóstico
O prognóstico de NS varia muito entre os indivíduos. Os principais factores que determinam o prognóstico incluem.
1. tipo de patologia
Em geral, o prognóstico da nefropatia microscópica e da hiperplastrite tegumentar ligeira é bom. Alguns doentes com nefropatia microscópica podem entrar em remissão espontânea com uma elevada taxa de remissão com tratamento, mas são propensos a recair após a remissão. A nefropatia membranosa em fase inicial ainda tem uma elevada taxa de remissão terapêutica. A fase tardia é difícil de alcançar a remissão terapêutica, mas a doença progride, na sua maioria, lentamente e a insuficiência renal ocorre mais tarde. O prognóstico é pobre, com insuficiência renal crónica a ocorrer mais rapidamente. O factor mais importante que afecta o prognóstico da glomerulosclerose segmentar focal é o grau de proteína urinária e a resposta ao tratamento. A taxa de sobrevivência renal de 10 anos é de 90% para os doentes sem NNS e 50% para os doentes com NNS no curso natural da doença; enquanto a taxa de sobrevivência renal de 10 anos para os doentes com NNS em remissão à terapia hormonal é superior a 90% e apenas 40% para aqueles que são ineficazes.
2. factores clínicos
Grandes quantidades de proteinúria, hipertensão e hiperlipidemia podem promover a glomerulosclerose, e se estes factores não forem controlados durante muito tempo, tornam-se um factor importante no mau prognóstico.
3. a presença de infecções recorrentes e complicações tromboembólicas afecta frequentemente o prognóstico.
A síndrome nefrótica (NS) pode ser causada por uma variedade de etiologias e é um grupo de síndromes clínicas caracterizadas por uma maior permeabilidade da membrana basal glomerular e manifestada por proteinúria maciça, hipoproteinemia, edema elevado e hiperlipidemia.