Em 24 de Setembro de 2018, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou um novo medicamento específico para o tratamento da leucemia linfocítica crónica (CLL) ou de linfócitos pequenos A FDA aprovou a indicação de duvelisib (nome comercial Copiktra, fabricado pela Verastem), um novo fármaco específico para o tratamento da leucemia linfocítica crónica (CLL) ou do pequeno linfoma linfocítico (SLL).
Este é um inibidor oral de tirosina quinase para o tratamento de pacientes adultos que recaíram ou são refractários ao tratamento após terem recebido pelo menos dois tratamentos sistémicos anteriores. Além disso, o duvelisib é também aprovado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma folicular recidivante ou refractário (FL) após pelo menos dois tratamentos sistémicos prévios.
O que são CLL e SLL?
Leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL) são linfomas inertes de células B, e a leucemia linfocítica crónica e o linfoma linfocítico pequeno são manifestações diferentes da mesma doença. A leucemia linfocítica crónica caracteriza-se pelo envolvimento da medula óssea e do sangue periférico. A leucemia linfocítica crónica é uma neoplasia proliferativa clonal de linfócitos B maduros com um imunofenótipo específico, caracterizada pela acumulação de linfócitos no sangue periférico, medula óssea, baço e gânglios linfáticos. O Workshop Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) define linfoma linfocítico pequeno como tendo linfonodos aumentados e/ou esplenomegalia, sem hemocitopenia devido à invasão da medula óssea, e uma contagem de células B do sangue periférico de <5 x 10e9/L.
Leucemia linfocítica crónica e pequeno linfoma linfocítico, ambos surgem de um tipo de célula B CD5-expressora (célula B1) que já não é feita pela medula óssea na idade adulta; estas células dependem inteiramente da auto-replicação para manter o número de células. Proliferação ilimitada. Se as células extra se acumulam nos gânglios linfáticos, os gânglios linfáticos aumentam, o que por sua vez afecta os órgãos próximos, o que é chamado linfoma linfocitário pequeno; se as células se acumulam na medula óssea, é chamado leucemia linfocítica crónica.
O que é duvelisib?
Duvelisib inibe tanto o fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)-δ como o PI3K-γ. Estas duas enzimas promovem a proliferação de células B malignas e células T e podem também desempenhar um papel na formação e manutenção do microambiente tumoral.
Duvelisib não só inibe as kinases que contribuem para o crescimento e sobrevivência das células B malignas, como também actua perturbando o microambiente que suporta o crescimento de tumores. É esta dupla inibição que torna o medicamento eficaz em doentes com leucemia linfocítica crónica ou pequeno linfoma linfocítico.
Evidência de eficácia: 78% dos pacientes em remissão, com um PFS de 16,4 meses
A aprovação do Duvelisib para a indicação de leucemia linfocítica crónica ou linfoma linfocítico pequeno foi baseada principalmente num ensaio clínico controlado multicêntrico, aberto e randomizado (NCT02004522). Um total de 196 pacientes com leucemia linfocítica crónica recaída ou refractária ou linfoma linfocítico pequeno foram inscritos no estudo e randomizados para tratamento com duvelisib ou tratamento com Ofatumumab. Os resultados mostraram que o período médio de sobrevivência sem progressão (PFS) após tratamento com duvelisibe foi mais longo (16,4 meses vs 9,1 meses) e a taxa de remissão global (ORR) foi melhor (78% vs 39%) do que com o tratamento com Ofatumumab.
A aprovação do Duvelisib para a indicação do linfoma folicular baseou-se principalmente num ensaio multicêntrico de um único braço (NCT02204982). O estudo incluiu 83 pacientes com linfoma folicular que não tinham respondido previamente ao rituximab, quimioterapia ou radioimunoterapia. A taxa de remissão global após tratamento com edulisibe foi de 42%. Dos 35 pacientes que conseguiram a remissão, 15 (43%) mantiveram a remissão durante pelo menos 6 meses e 6 (17%) durante pelo menos 12 meses.
Alerta de caixa negra: estar alerta para infecções letais, diarreia, colite, reacções cutâneas e pneumonia
Reacções adversas comuns ao Duvelisib incluem principalmente diarreia ou colite, neutropenia, erupção cutânea, fadiga, febre, tosse, náuseas, infecção do tracto respiratório superior, pneumonia, dores musculoesqueléticas e anemia.
De notar que as instruções para o duvelisib contém uma caixa negra que avisa que a droga pode causar infecções letais, diarreia, colite, reacções cutâneas, e pneumonia.
Além disso, o duvelisib pode causar hepatotoxicidade grave, neutropenia, e pode ser prejudicial para o feto se tomado por uma mulher durante a gravidez. Em estudos de duvelisib para o tratamento de leucemia linfocítica crónica ou linfoma linfocítico pequeno, 35% dos pacientes interromperam permanentemente o duvelisib devido aos efeitos adversos relacionados com o tratamento e 24% tiveram a sua dose de tratamento reduzida.
Como uso o duvelisib?
De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada do edelisibe é a seguinte:
- Dose recomendada: 25 mg oralmente duas vezes por dia, de 28 em 28 dias.
- Pneumocystis jirovecii (PJP) profilaxia é necessária durante o tratamento com duvelisibe; a profilaxia também é necessária após a conclusão do tratamento até que a contagem de células T CD4+ seja >200cells/μL.
- Terapia profiláctica antiviral é necessária durante o tratamento com duvelisibe para prevenir a infecção ou reactivação do citomegalovírus (CMV).
duvelisib ainda não está disponível na China, mas mostrou boa eficácia numa variedade de malignidades hematológicas, e espera-se que em breve sejam realizados ensaios clínicos para doentes chineses, a fim de verificar se o medicamento é igualmente eficaz em doentes chineses.