Li Weiming, Hospital Union, Faculdade de Medicina de Tongji, Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong Zou Ping, Departamento de Hematologia, Hospital Union de Wuhan
Introdução
O linfoma não-Hodgkin (NHL), que representa mais de 90% dos linfomas malignos, é um grupo heterogéneo de doenças com classificação patológica complexa e diversas manifestações clínicas, causando frequentemente grandes dificuldades no diagnóstico e tratamento. Nos últimos anos, com a aplicação de várias tecnologias avançadas, o progresso no desenvolvimento de novos fármacos e a actualização contínua dos dados de vários ensaios clínicos, foram feitos grandes progressos na compreensão da patogénese, actualização do diagnóstico e classificação da NHL, determinando o prognóstico e a eficácia do seu tratamento.
I. Patologia
O exame histopatológico continua a ser o padrão de ouro para o diagnóstico e estadiamento do linfoma, e a quarta edição da classificação da OMS dos tumores linfopoiéticos (a nova classificação), publicada em 2008, é o sistema de classificação patológica mais actualizado disponível. É um consenso mundial sobre o diagnóstico do linfoma. Desde a sua publicação, tem sido amplamente aceite por patologistas e clínicos, e tornou-se a linguagem de comunicação entre a patologia e a prática clínica. No entanto, a classificação ainda não satisfaz plenamente a necessidade de um diagnóstico clínico preciso e, portanto, de um tratamento individualizado. Por exemplo, existem ainda mais controvérsias em algumas áreas, tais como a fronteira entre a hiperplasia monoclonal de células B e a leucemia linfocítica crónica, o linfoma folicular IIIB e o linfoma da zona cinzenta; enquanto que o linfoma difuso de grandes células B e as formas não específicas do linfoma periférico de células T (NOS), ambos ainda constituem um grupo heterogéneo de doenças, necessitam de um estudo mais aprofundado. Não podem ser classificados com precisão e ambos requerem mais investigação e refinamento.
Novos desenvolvimentos em prognóstico e avaliação de resultados clínicos
No passado, o índice de prognóstico internacional (IPI) ou índice de correcção era utilizado para avaliar o prognóstico da NHL e para formular estratégias de tratamento correspondentes. Nos últimos anos, com os avanços na imagem, citogenética e biologia molecular, foram identificados vários factores que estão estreitamente relacionados com o resultado e prognóstico da NHL. Por exemplo, CA125, p53 e SUVmax em PET-CT estão negativamente correlacionados com o resultado e prognóstico da NHL, quanto mais alto o valor, pior o prognóstico e resultado, enquanto BCRP e MDR1 estão negativamente correlacionados com o resultado da NHL. Em contraste, a proteína de sobrevivência e o Treg foram positivamente correlacionados com o prognóstico da NHL, com valores mais elevados associados a um pior prognóstico. Além disso, a presença ou ausência de necrose de tecidos, Fas, expressão FasL e a ocorrência de infecção por EBV foram também confirmados como marcadores de mau prognóstico na NHL.
18F-FDG PET/CT imagem provou ser de alto valor clínico na fase de encenação da NHL, previsão precoce da eficácia, avaliação da eficácia, identificação da natureza das massas residuais após o tratamento, prognóstico e avaliação da sobrevivência, mas há também um certo número de falsos positivos, que não podem ser generalizados na prática clínica, especialmente na fase intermédia do tratamento onde o valor da PET/CT é actualmente um ponto de debate e permanece inconclusivo.
Como desenvolver o plano de tratamento mais razoável para cada paciente de NHL com base nos vários factores que influenciam a eficácia prognóstica merece uma atenção elevada e um estudo aprofundado por parte dos investigadores.
Avanços no tratamento da célula B da NHL
Terapia “CAR” com células T
O receptor quimérico de antigénios (CAR) A terapia com células T é um método de tratamento em que os linfócitos T do paciente são colhidos, modificados e adicionados com um vector viral que visa os receptores de superfície das células tumorais e promove a expansão destas células T, e utilizado para atingir e matar especificamente as células tumorais. Agora na sua terceira geração, a sua eficácia clínica e os seus efeitos adversos imediatos e a longo prazo justificam uma investigação mais aprofundada.
Resultados recentemente publicados de vários estudos sobre a terapia celular CAR-T em linfoma de células B refractárias recaídas atraíram um interesse clínico significativo pela sua eficácia encorajadora. No entanto, semelhantes à maioria das terapias de transfusão celular, arrepios, febre, leucopenia, síndrome de lise tumoral, tempestade de citocinas e hipoimunoglobulinemia devido à deficiência de células B são efeitos adversos comuns que podem ocorrer durante a aplicação desta terapia. Embora as reacções adversas sejam frequentemente reversíveis e temporárias, tem havido relatos de casos que requerem a admissão na UCI ou mesmo a morte. Como o gene exógeno é integrado aleatoriamente no genoma hospedeiro e é persistente e estavelmente expresso dentro da célula, existe também um risco potencial de que mutações em locais de inserção inadequados possam causar a transformação das células.
Linfoma difuso de grandes células B
O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o tipo mais comum de linfoma não-Hodgkin, sendo responsável por 35-40% dos casos, e é frequentemente de natureza progressiva. Nos últimos anos, com a melhoria das técnicas de diagnóstico e a utilização de novos medicamentos, o tratamento e o prognóstico da DLBCL melhorou significativamente. Tornou-se gradualmente uma malignidade curável, especialmente para pacientes em fase inicial, com PFS de 5 anos variando entre 80% e 85%, e para pacientes com doença avançada, a PFS de 5 anos é também cerca de 50%. A melhoria significativa da eficácia durante a última década deve ser atribuída à utilização do rituximab monoclonal anti-CD20 chimérico. (19-21) Numerosos estudos demonstraram que o regime R-CHOP é actualmente uma opção insubstituível para o tratamento da DLB CL, e que as combinações com vários outros agentes visados (por exemplo, ibrutinibe, lenalidomida, etc.) deverão melhorar ainda mais a eficácia.
Linfoma folicular
O linfoma folicular (FL) é um dos tipos patológicos comuns de linfoma não-Hodgkin, em segundo lugar apenas na difusão do linfoma de grandes células B. Dependendo das proporções relativas dos centroblastos e centroblastos, FL é classificado em graus 1-3, com o grau 3 subdividido em graus 3A e 3B. Os graus 1 a 3A partilham características histológicas e moleculares comuns e características clínicas inertes, enquanto que o grau 3B tem uma histologia semelhante ao linfoma difuso de grandes células B, com características moleculares diferentes e um perfil clínico mais agressivo.
Embora a FL permaneça incurável, tem havido avanços significativos no tratamento da FL nos últimos anos, particularmente no tratamento (tanto inicial como de manutenção) do rituximab sozinho e em combinação com os regimes quimioterápicos convencionais. As ferramentas de diagnóstico também estão a melhorar com o advento e a utilização generalizada de novas tecnologias, incluindo marcadores moleculares, imunofenotipagem e imagens PET.
A utilização de rituximab na terapia FL melhorou significativamente o prognóstico a longo prazo, e uma série de novos agentes que entram em ensaios clínicos de fase I e II, tais como novos anticorpos monoclonais CD20, outros anticorpos monoclonais da linhagem B que expressam o antigénio, imunomoduladores como a lenalidomida e o ibrutinibe, podem também ter uma boa eficácia, desafiando assim o conceito anterior de vigiar e esperar pelos doentes tratados com radiação ou observação na fase limitada, ou doentes assintomáticos com baixa carga tumoral. O conceito de vigilância e espera para pacientes com radiação ou observação de fase limitada, ou pacientes assintomáticos com baixa carga tumoral, é portanto desafiado e as suas vantagens e desvantagens precisam de ser reavaliadas para uma melhor gestão dos pacientes com FL. Pela mesma razão, os objectivos do tratamento precisam de ser redefinidos: o objectivo é curar completamente a FL, ou torná-la uma doença crónica controlável? Dada a idade mais avançada da maioria dos pacientes, esta última pode ser mais apropriada.
Linfoma policístico
MCL é um grupo de linfomas não-Hodgkin de células B com características biológicas e clínicas altamente heterogéneas caracterizadas pela sobreexpressão de t(11; 14)(q13; q32) e ciclina D1. MCL é propenso a recaídas, é o subtipo de linfoma com a mais baixa taxa de sobrevivência a longo prazo e continua a ser um desafio terapêutico na B-NHL, para o qual não existe um protocolo de tratamento padrão.
Na última década, a MCL registou melhorias significativas no tratamento, com tempos médios de sobrevivência que se estenderam dos 2,7 anos anteriores para os actuais 4,8 anos. Para além da utilização de agentes terapêuticos específicos (por exemplo, melphalan) em regimes de primeira linha, a utilização de doses mais elevadas de quimioterapia combinada com ASCT para consolidação em pacientes mais jovens, e a utilização de regimes de quimioterapia atenuada (por exemplo, melphalan/bendamustine) em pacientes mais velhos, a emergência contínua de novos medicamentos (por exemplo, lenalidomida, ibrutinibe, Temsirolimus, etc.) também trouxe uma cura para a doença esperança.
Mais investigação sobre a heterogeneidade do MCL, um tratamento mais individualizado dos pacientes, e o desenvolvimento de novos fármacos específicos e a sua combinação com regimes quimioterápicos convencionais irá melhorar ainda mais a eficácia do tratamento com MCL e aumentar as taxas de cura.
Leucemia linfocítica crónica
A leucemia linfocítica crónica é uma doença proliferativa linfocítica B-crónica caracterizada pela acumulação de pequenos linfócitos maduros no sangue periférico, medula óssea e tecido linfóide, com os correspondentes sintomas clínicos.
A área mais avançada da CLL nos últimos anos tem sido o desenvolvimento do conceito de terapia estratificada e a emergência de novos agentes terapêuticos. A terapia estratificada é uma abordagem dupla, baseada no estado físico geral do paciente e na doença concomitante, e na citogenética e biologia molecular do paciente. A emergência de novos medicamentos altamente eficazes, pouco tóxicos e fáceis de usar baseados em moléculas e vias-chave na patogénese da CLL, principalmente a via de sinalização BCR e a sua via de sinalização Bcl-2 relacionada com a apoptose, bem como novos anticorpos anti-CD20 (como Ibrutinib, GA101 e Idelalisib), está a mudar gradualmente o paradigma de tratamento da CLL e a tornar os doentes com CLL verdadeiramente tornar-se uma doença crónica com uma boa qualidade de vida.
IV. Avanços no tratamento das células T da NHL
O linfoma de células T (LTC) é um tipo relativamente raro de linfoma maligno altamente heterogéneo, com apresentação clínica, diagnóstico e tratamento que varia de tipo para tipo. A sua incidência é cerca de 15% da do linfoma não-Hodgkin (NHL) na Europa e nos Estados Unidos, 25% ~ 35% na China, e mais comum em Taiwan e no Japão.
Parte de cima da janela
O tratamento do LTC ficou significativamente atrasado em relação ao do linfoma de células B devido à sua baixa incidência e à dificuldade de realizar ensaios clínicos em grande escala. Nos últimos anos, à medida que a investigação sobre as suas manifestações biológicas, citogenética e biologia molecular continua a avançar, uma série de novos avanços têm sido feitos no seu diagnóstico, tratamento e avaliação de factores prognósticos.
Linfoma periférico de células T (PTCL)
O PTCL está dividido em linfoma periférico de células T específicas (PTCL-NOS), linfoma angioimunoblastoma de células T (AITL), e linfoma alogénico de grandes células (ALCL), por ordem de proporção. O linfoma periférico de células T (PTCL) é um subtipo relativamente novo na classificação patológica das neoplasias linfóides, que é heterogéneo, altamente maligno, agressivo e tem um mau prognóstico.
A primeira linha de tratamento para PTCL é principalmente CHOP ou regimes semelhantes aos CHOP, mas os resultados de estudos relacionados demonstraram que as onionciclinas não melhoram o prognóstico. O aumento das doses ou a utilização de regimes de quimioterapia mais tóxicos reduziram a segurança do processo de tratamento e não alteraram o prognóstico. O desenvolvimento de novos medicamentos (anticorpos monoclonais tais como gemcitabina, bevacizumab, alemtuzumab e inibidores do proteasoma) parece oferecer esperança para a exploração do tratamento para PTCL, mas são necessários mais estudos prospectivos para confirmar isto, e a eficácia do transplante de células estaminais hematopoiéticas precisa de ser mais avaliada.
Linfoma Extranodal NK/T-células
O linfoma extranasal de células NK/T ocorre mais frequentemente na Ásia e América Latina, e menos frequentemente na Europa e nos Estados Unidos, com uma incidência mais elevada no sul da China. Estudos recentes mostraram que a infecção por EBV está intimamente relacionada com o mecanismo de tumourigénese desta doença.
O tratamento do linfoma extranodal NK/T-células depende da sua fase clínica. Actualmente, a radioterapia seguida de quimioterapia é o padrão de tratamento do linfoma NK/T-células em fase inicial, e a terapia combinada pode reduzir significativamente a taxa de fracasso do tratamento a longo prazo e o risco de recaída. Os regimes contendo anthraciclina como o CHOP e EPOCH são eficazes, mas a sua eficácia ainda não é satisfatória; estão em curso estudos sobre levomucoidase e outros novos medicamentos e a sua eficácia parece ser melhor do que a da quimioterapia convencional contendo anthraciclina.
V. O uso de transplante de células estaminais hematopoiéticas no tratamento da NHL
O AHSCT é utilizado principalmente para NHL recaída ou de alto risco após tratamento de primeira linha, mas pode ser utilizado como terapia de consolidação de primeira linha para subtipos de linfoma com mau prognóstico, tais como MCL e PTCL, para os quais a quimiossensibilidade é o factor de prognóstico mais importante. O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (allo-HSCT) é cada vez mais utilizado no tratamento da NHL, especialmente o transplante com dose reduzida de pré-condicionamento (RIC), que tem uma aplicação promissora devido à sua menor mortalidade relacionada com transplantes (TRM) juntamente com o efeito enxerto-versus-lymphoma (GVL), mas as suas indicações, tempo de transplante, e escolha de regimes de pré-condicionamento necessitam de mais multicêntricos, São necessários ensaios clínicos aleatórios e prospectivos para validar ainda mais esta situação.
Novos agentes radioimunoterapêuticos, tais como 90Y-tiximab (ibritumomab) e 131 iodo-tosimomab, podem utilizar o alvo de anticorpos para administrar doses terapêuticas de radiação no local do tumor. Alguns estudos recentes tentaram aplicar esta nova classe de medicamentos ao pré-tratamento de ASCT em doentes com NHL, obtendo melhores resultados.